抗腫瘤藥物心臟安全性評(píng)價(jià)的藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)模型

袁漪，何華，柳曉泉

（中國(guó)藥科大學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究中心，江蘇 南京 210009）

隨著抗腫瘤藥物的快速發(fā)展，腫瘤患者的存活率顯著提高，存活期顯著延長(zhǎng)。然而，抗腫瘤藥物導(dǎo)致的心血管并發(fā)癥卻逐漸成為腫瘤患者致死的主要原因之一[1-2]。雖然藥物在臨床前研發(fā)階段就經(jīng)歷了嚴(yán)格的心臟毒性篩選，但是臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，抗腫瘤藥物的聯(lián)合應(yīng)用會(huì)增加患者心血管風(fēng)險(xiǎn)，并且自身患有心血管疾病或者具有潛在的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)患者對(duì)抗腫瘤藥物的心血管毒性更為敏感[3-4]。針對(duì)此問(wèn)題，近年來(lái)興起的“腫瘤心臟病學(xué)”致力于尋求腫瘤治療與心血管毒性間的平衡，研究如何制定合理的用藥方案達(dá)到高效低毒的目的，降低腫瘤患者的心血管毒性發(fā)生率[5-6]。

藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)（PK-PD）模型通過(guò)仿真模擬可以對(duì)給藥策略進(jìn)行優(yōu)化，從而達(dá)到高效低毒的目的[7]。近年來(lái)，隨著對(duì)抗腫瘤藥物心血管毒性機(jī)制的認(rèn)識(shí)的加深，定量預(yù)測(cè)心血管毒性的PK-PD模型被廣泛用于研究藥物的心血管毒性[8-9]。PK-PD模型利用體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)建立描述藥物暴露與其效應(yīng)的數(shù)學(xué)模型，研究藥物與機(jī)體間的相互作用，預(yù)測(cè)和外推不同劑量的藥物對(duì)機(jī)體的影響。將其應(yīng)用于抗腫瘤藥物的心血管毒性評(píng)估可以更好地了解藥物的毒性作用機(jī)制和量效關(guān)系，從而優(yōu)化患者用藥方案，達(dá)到高效低毒的目的。目前，PK-PD模型可分為3類，本文就此作一綜述。

1 基于經(jīng)驗(yàn)的心血管毒性PK-PD模型

基于經(jīng)驗(yàn)的PK-PD模型能夠定量闡明血藥濃度-時(shí)間-毒性效應(yīng)之間的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，廣泛應(yīng)用于藥物效應(yīng)的評(píng)價(jià)與臨床給藥方案的優(yōu)化。

1.1 藥物濃度-QT間期量效模型

抗腫瘤藥物如蒽環(huán)類和酪氨酸激酶抑制劑可延長(zhǎng)QT間期（通常采用心率校正后的QT期間，即QTc間期，簡(jiǎn)稱QTc），導(dǎo)致嚴(yán)重心律失常[10-11]，關(guān)于藥物濃度（C）-QTc的量效模型已被大量報(bào)道[12-13]。近期發(fā)表的一項(xiàng)研究通過(guò)建立PK-PD模型描述莫西沙星的藥物暴露與QT的關(guān)系，模型的主體結(jié)構(gòu)QT間隔時(shí)長(zhǎng)方程由個(gè)體心率校正、晝夜節(jié)律和藥物效應(yīng)3個(gè)部分組成[14]：

基于Ⅰ期臨床試驗(yàn)中的單劑量遞增和多劑量遞增試驗(yàn)，建立藥物濃度與心率校正后的QTc時(shí)長(zhǎng)變化之間的關(guān)系模型，可以作為部分藥物進(jìn)行全面QT研究的替代方法，可靠地排除臨床相關(guān)的QTc效應(yīng)[16-17]。自ICH的《非抗心律失常藥物致QT/QTc延長(zhǎng)及潛在致心律失常作用的臨床評(píng)價(jià)》問(wèn)答文件[15]發(fā)布以來(lái)，2種化合物（lemborexant和selonsertib）已經(jīng)利用這類C-QTc模型從美國(guó)、英國(guó)和日本的監(jiān)管機(jī)構(gòu)獲得了全面QT研究豁免權(quán)[18-19]。然而，利用C-QTc模型評(píng)估心臟毒性抗腫瘤藥物對(duì)QTc的影響仍有許多挑戰(zhàn)[20-21]：1）患者除了使用針對(duì)性治療的藥物外，還可能使用多種輔助藥物，而且不可能測(cè)定每種藥物的血藥濃度；2）與健康志愿者研究相比，腫瘤患者之間的差異更大；3）安慰劑組和陽(yáng)性對(duì)照組樣本選擇可能不符合倫理規(guī)范；4）高劑量組的研究在臨床難以進(jìn)行。

1.2 基于經(jīng)驗(yàn)的群體PK-PD模型

Liang等[22]建立的乳腺癌患者的群體PK-PD模型描述了多柔比星暴露與48 h內(nèi)血漿中氨基末端前腦鈉肽（NT-proBNP）水平變化間的關(guān)系。腦鈉肽（BNP）是目前較為公認(rèn)的心血管毒性生物標(biāo)志物，BNP水平升高通常反映左心室收縮功能障礙[23]。模型采用三房室及一個(gè)代謝室的結(jié)構(gòu)建立多柔比星及其代謝物多柔比星醇的藥動(dòng)學(xué)模型，包含5個(gè)轉(zhuǎn)導(dǎo)室的間接效應(yīng)模型連接藥物的PK與PD（見圖1）。經(jīng)斯皮爾曼相關(guān)性系數(shù)評(píng)估與NONMAM軟件的逐步協(xié)變量模型（SCM）篩選，加入群體模型中的協(xié)變量為年齡、身高、體表面積、總膽紅素和肌酐清除率。該模型不僅能夠預(yù)測(cè)不同劑量多柔比星對(duì)心血管毒性標(biāo)志物BNP水平的影響，還可測(cè)試患者特異性特征對(duì)PD參數(shù)和對(duì)心臟毒性的影響，為確定與多柔比星急性毒性反應(yīng)相關(guān)的臨床因素的研究提供依據(jù)。

另一項(xiàng)關(guān)于曲妥單抗的研究建立了群體PK-PD模型描述曲妥單抗的暴露劑量與患者左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）下降之間的量效關(guān)系[24]。模型中的效應(yīng)室采用Emax模型描述效應(yīng)室藥物濃度與LVEF下超過(guò)臨界閾值（＞ 10或＞ 20 ms）的概率，相似的模型同樣可以用于預(yù)測(cè)抗腫瘤藥物對(duì)于QT的作用。

C-QTc模型作為評(píng)估新藥QT延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)的主要分析方法已被美國(guó)FDA和人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）所推薦和認(rèn)可。ICH的指導(dǎo)文件中建議使用預(yù)先指定的線性混合效應(yīng)模型作為初步分析，以排除10 ms的QT延長(zhǎng)效應(yīng)[15]。

研究認(rèn)為，對(duì)于預(yù)先指定的模型，模型中的首選因變量是基線調(diào)整和Fridericia心率校正后的QT區(qū)間(ΔQTcF)，固定效應(yīng)參數(shù)為：截距、斜率、基線對(duì)截距的影響、治療效應(yīng)和首次給藥后的時(shí)間[15]。該研究推薦模型公式如下：降之間的變化規(guī)律；個(gè)體間變異參數(shù)包括LVEF基線值、半數(shù)效應(yīng)濃度（EC50）與恢復(fù)半衰期；EC50依據(jù)不同患者對(duì)藥物心血管毒性的敏感性高低而定；該研究在模型能夠個(gè)體化模擬不同生理病理狀況患者接受曲妥珠單抗輔助治療誘導(dǎo)的LVEF下降的基礎(chǔ)上，后續(xù)加入了執(zhí)行監(jiān)控模型，模型定義AUC＜45（當(dāng)LVEF小于45%時(shí)的LVEF-時(shí)間曲線下面積）評(píng)估藥物心血管毒性，從LVEF的下降程度和下降持續(xù)時(shí)長(zhǎng)2個(gè)維度評(píng)價(jià)和優(yōu)化心臟監(jiān)測(cè)方案。這種加入了患者生理參數(shù)作為協(xié)變量的模型評(píng)估方法能夠個(gè)體化地評(píng)估和優(yōu)化曲妥珠單抗在不同臨床環(huán)境中的心臟毒性監(jiān)測(cè)方案，模型經(jīng)后續(xù)優(yōu)化后也可應(yīng)用于使用LVEF進(jìn)行心臟毒性安全的抗腫瘤藥物。

圖1 多柔比星誘導(dǎo)NT-proBNP水平升高PK-PD模型結(jié)構(gòu)示意圖Figure 1 Schematic diagram of PK-PD model of increased NT-proBNP level induced by doxorubicin

由于腫瘤患者之間的個(gè)體差異較健康人群更大，可以利用群體模型彌補(bǔ)經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭须y以預(yù)測(cè)的個(gè)體變異的不足。多柔比星[25-26]、舒尼替尼[27]等部分抗腫瘤藥物的群體PK模型研究已被廣泛探討，在此基礎(chǔ)之上，加入藥物的PD模型與患者特異性特征作為協(xié)變量建立完整的PK-PD群體模型，可適用于不同生理、病理基礎(chǔ)的患者，避免了傳統(tǒng)PK-PD模型缺乏外推性的缺點(diǎn)。目前，這類模型建立主要依據(jù)乳腺癌患者的臨床數(shù)據(jù)，缺乏其他類型的癌癥患者的臨床數(shù)據(jù)對(duì)模型進(jìn)行優(yōu)化，這使模型的應(yīng)用具有一定局限性。

綜上所述，基于經(jīng)驗(yàn)的PK-PD模型通過(guò)描述藥物濃度與心血管毒性相關(guān)指標(biāo)之間的量效關(guān)系預(yù)測(cè)藥物心血管毒性，其優(yōu)勢(shì)在于模型結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，所需的數(shù)據(jù)信息少。然而，該類模型建立僅依據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)回歸方法對(duì)實(shí)驗(yàn)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，缺乏對(duì)藥物作用機(jī)制和生理系統(tǒng)的理解，面對(duì)抗腫瘤藥物多樣的心臟毒性機(jī)制和復(fù)雜的心血管系統(tǒng)，基于機(jī)制或者基于定量系統(tǒng)藥理學(xué)（QSP）的PK-PD模型能夠更好地描述藥物的毒性機(jī)制及其與心血管系統(tǒng)間的相互作用。

2 基于機(jī)制的心血管毒性PK-PD模型

基于機(jī)制的PK-PD模型是一類從藥物作用機(jī)制出發(fā)探討藥物效應(yīng)的建模方法，模型內(nèi)包含了描述藥物暴露和藥物反應(yīng)之間因果過(guò)程的具體表達(dá)式，如藥物靶向分布、藥物靶向結(jié)合和激活受體、信號(hào)分子間的反饋調(diào)節(jié)，增加了模型的外推性和預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。

抗腫瘤藥物造成心血管功能障礙的發(fā)生具有多方面的原因，由于不同類型的抗腫瘤藥物毒性機(jī)制不同，其所誘發(fā)的心血管風(fēng)險(xiǎn)因子也不同，主要從以下幾個(gè)方面誘發(fā)心血管風(fēng)險(xiǎn)[28-29]：1）通過(guò)調(diào)節(jié)興奮-收縮偶聯(lián)，鈣離子平衡或者線粒體功能等造成心肌細(xì)胞功能的直接損傷，從而導(dǎo)致心肌收縮能力減弱，造成心臟功能障礙；2）損傷血管，改變血液動(dòng)力學(xué)，影響心臟負(fù)荷或造成心肌缺血；3）引起心律失常。

心電圖（ECG）中的電生理參數(shù)QT、QRS波群（以下簡(jiǎn)稱QRS）和PR間期（以下簡(jiǎn)稱PR）可作為生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)藥物對(duì)心律失常的貢獻(xiàn)。Bergenholm等[30]通過(guò)基于機(jī)制的外推轉(zhuǎn)化模型定量研究抗心律失常藥物AZD1305引起QRS和PR延長(zhǎng)的體外細(xì)胞研究與臨床研究間的轉(zhuǎn)化；模型結(jié)合體外和臨床的AZD1305數(shù)據(jù)，利用如下模型[見公式（3）]估算從離子通道水平的信號(hào)到臨床QRS或PR延長(zhǎng)之間的轉(zhuǎn)化。

氧化還原[31-32]、線粒體DNA損傷[33]和電子傳遞鏈抑制[34]被認(rèn)為是多柔比星心肌細(xì)胞毒性的潛在毒性機(jī)制。De Oliveira等[35]將三者與線粒體功能障礙相聯(lián)系，建立了基于機(jī)制的多柔比星心肌細(xì)胞線粒體功能損傷的PK-PD模型，模型中包括線粒體DNA（mtDNA）、電子傳遞鏈（ETC）和活性氧（ROS）生成和清除系統(tǒng)并且描述了三者間的惡性循環(huán)（見圖2）：1）ROS水平的增加使ETC復(fù)合物失去活性并導(dǎo)致進(jìn)一步的ROS生成增加；2）ROS水平升高導(dǎo)致mtDNA損傷，mtDNA編碼的ETC蛋白下調(diào)，加重線粒體功能障礙和ROS的產(chǎn)生。模型中，Hill系數(shù)用于構(gòu)造劑量依賴函數(shù)衡量每個(gè)ETC復(fù)合物的活性。mtDNA的損傷由細(xì)胞內(nèi)mtDNA含量來(lái)衡量，模型假設(shè)在mtDNA損傷和修復(fù)處于平衡狀態(tài)時(shí)，mtDNA的相對(duì)含量（與核基因?qū)φ掌返谋戎担?.75，計(jì)算其含量的微分方程如方程（4）所示。

式中α是mtDNA修復(fù)的最大速率；κ為mtDNA修復(fù)半飽和系數(shù)；β和γ分別為ROS和多柔比星對(duì)mtDNA的損傷系數(shù)，為歸一化后的羥基自由基濃度；為多柔比星濃度。

圖 2 多柔比星導(dǎo)致心肌細(xì)胞線粒體功能障礙機(jī)制Figure 2 Mechanism of myocardial mitochondrial dysfunction induced by doxorubicin

該研究首次將這種模型用于藥物心臟毒性的研究，量化了每種毒性機(jī)制在急性和慢性毒性階段對(duì)線粒體功能障礙的影響，通過(guò)模擬可以確定這些機(jī)制單獨(dú)或聯(lián)合作用導(dǎo)致多柔比星心血管毒性的大小，為藥物毒性機(jī)制和心臟保護(hù)替代方案提供了新的見解；另外，模型中對(duì)于心肌細(xì)胞線粒體DNA的損傷和修復(fù)的預(yù)測(cè)可以進(jìn)一步應(yīng)用于對(duì)心衰、心肌缺血等疾病發(fā)展的預(yù)測(cè)，為藥物的毒性機(jī)制和心臟保護(hù)替代方案提供了新的見解[35]。目前，基于分子機(jī)制的模型已經(jīng)被成功用于研究線粒體功能障礙[36]、ROS生成[37-38]和ROS清除[39-40]。

綜上所述，由于抗腫瘤藥物與復(fù)雜的心血管系統(tǒng)間的相互作用，腫瘤合并心血管疾病患者對(duì)于抗腫瘤藥物的心血管毒性更為敏感，藥物對(duì)其心血管系統(tǒng)的毒性作用有別于普通人群，因此抗腫瘤藥物的心血管毒性需要給予更為精準(zhǔn)的個(gè)體化預(yù)測(cè)?；跈C(jī)制的PK-PD模型雖然充分描述了抗腫瘤藥物的心血管毒性機(jī)制，但是這類模型將藥物效應(yīng)與生理作用混合在一起，缺乏毒性機(jī)制與機(jī)體整體調(diào)控網(wǎng)絡(luò)或整個(gè)生理系統(tǒng)間相互作用的理解，仍然無(wú)法準(zhǔn)確描述藥物對(duì)自身心血管系統(tǒng)已經(jīng)失衡的患者的影響。

3 基于定量系統(tǒng)藥理學(xué)的心血管毒性PK-PD模型

雖然藥物在臨床前研發(fā)階段就經(jīng)歷了嚴(yán)格的心臟毒性篩選，但在臨床應(yīng)用中仍存在意想不到的心臟不良反應(yīng)。一種解釋是，藥物的心臟毒性可能在健康的心臟中“隱藏”，但在缺血再灌注損傷和存在心血管并發(fā)癥的心臟中會(huì)顯現(xiàn)出來(lái)，即潛在的心臟毒性[41]。潛在的心臟毒性作用可能是由于藥物誘導(dǎo)的有害信號(hào)增強(qiáng)、心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的存在以及心臟保護(hù)信號(hào)通路的抑制等造成，這些因素均可能導(dǎo)致缺血相關(guān)細(xì)胞死亡或心律失常等效應(yīng)。QSP的提出為心血管毒性的個(gè)體化預(yù)測(cè)提供了一種新的思路和方法。QSP基于信號(hào)分子通路、調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、細(xì)胞、組織、器官及整個(gè)生理系統(tǒng)水平的變化，充分考慮疾病相關(guān)生理病理通路之間的相互作用，定量描述藥物與通路間的相互作用（見圖3）。利用QSP模型描述藥物與機(jī)體的相互作用機(jī)制和預(yù)測(cè)藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的方法已被證明對(duì)理解和預(yù)測(cè)藥物效應(yīng)非常有價(jià)值[42-43]。

圖 3 基于定量系統(tǒng)藥理學(xué)的PK-PD模型結(jié)構(gòu)示意圖Figure 3 Schematic diagram of PK-PD model based on quantitative systems pharmacology

由于酪氨酸激酶信號(hào)的復(fù)雜性和酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物靶點(diǎn)范圍的廣泛性，TKI誘導(dǎo)的心血管毒性是一個(gè)非常適合應(yīng)用QSP方法進(jìn)行研究的問(wèn)題。酪氨酸激酶信號(hào)通路是一個(gè)包含有大量反饋反應(yīng)的大型網(wǎng)絡(luò)并且藥物改變酪氨酸激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)的過(guò)程極其復(fù)雜。Vaidya等[44]利用達(dá)沙替尼和索拉非尼引起人源心肌細(xì)胞AC16內(nèi)凋亡與自噬相關(guān)信號(hào)蛋白水平改變的動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)建立了QSP模型，描述TKI藥物的心肌細(xì)胞毒性反應(yīng)，QSP模型中涉及的蛋白信號(hào)包括：磷酸化蛋白激酶B (pAkt)、磷酸化BAD蛋白（pBAD）、磷酸化Bcl-2（pBcl-2）、活化Caspase-9 和Caspase-3以及自噬途徑中LC3II/LC3I的比例。達(dá)沙替尼可抑制Akt的激活，進(jìn)而激活下游促凋亡Bcl-2家族的BAD蛋白，導(dǎo)致一系列促凋亡事件，包括抗凋亡蛋白Bcl-2的下調(diào)與Caspase-9和Caspase-3的活化；另一方面，細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)的應(yīng)激可通過(guò)Akt/mTOR通路導(dǎo)致自噬上調(diào)，抑制細(xì)胞凋亡。模型中促死亡的凋亡途徑與促生存的自噬途徑的相互作用通過(guò)三房室轉(zhuǎn)導(dǎo)模型轉(zhuǎn)化為抑制細(xì)胞增殖的結(jié)果，并作為模型輸出。索拉非尼的QSP模型在原有的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)中加入索拉非尼對(duì)磷酸化c-Jun氨基末端激酶（c-JNK）水平的調(diào)節(jié)，這可導(dǎo)致pBAD上調(diào)。研究中使用QSP建模方法從分子生物學(xué)水平上解釋了TKI藥物的毒性機(jī)制，定量分析凋亡和自噬通路的相互作用對(duì)心肌細(xì)胞毒性的貢獻(xiàn)，可據(jù)此針對(duì)抗腫瘤藥物心血管毒性的特定蛋白通路制定治療策略。

Ryall等[45]依據(jù)心肌細(xì)胞生長(zhǎng)所依賴的密集信號(hào)通路建立了更為復(fù)雜的心肌細(xì)胞肥大信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的QSP模型，由106個(gè)描述網(wǎng)絡(luò)內(nèi)相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)動(dòng)力學(xué)激活和失活的常微分方程組成，以確定其組成和網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)如何調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子、基因表達(dá)所導(dǎo)致的心肌細(xì)胞大小的差異。通過(guò)敏感性分析確定了心肌肥厚信號(hào)網(wǎng)絡(luò)中最具影響力的因素，并展示了不同水平的信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)如何影響心肌細(xì)胞的大小、轉(zhuǎn)錄因子和基因表達(dá)?；谏鲜鲅芯?，Shim等[46]將經(jīng)TKI藥物處理后的細(xì)胞內(nèi)mRNA水平變化轉(zhuǎn)化為QSP模型中相關(guān)信號(hào)參數(shù)的變化，從而模擬藥物誘導(dǎo)的基因表達(dá)變化對(duì)基礎(chǔ)信號(hào)活動(dòng)和細(xì)胞反應(yīng)的影響；此外，該模型可以改變其他信號(hào)活動(dòng)的基礎(chǔ)值，模擬在各種生理或藥理刺激的條件下，TKI藥物誘導(dǎo)的信號(hào)通路的改變?nèi)绾斡绊?個(gè)心肌肥大生物標(biāo)志物，即模型“輸出”，匯總統(tǒng)計(jì)7個(gè)模型輸出的變化，生成一個(gè)稱之為“心肌肥大指數(shù)”的參數(shù)，以評(píng)估藥物心臟毒性。

綜上所述，QSP模型在闡明和預(yù)測(cè)其他藥物毒性方面已取得了許多成果[47]。在藥物臨床前研究階段，QSP模型已成功應(yīng)用于藥物性肝損傷[48-49]和藥物性心律失常[50-51]等不良反應(yīng)事件的研究。最近，美國(guó)FDA在臨床藥理評(píng)估中使用QSP模型來(lái)評(píng)估一種新的生物制劑的擬議劑量方案的適宜性，進(jìn)一步增加了該模型的可信性與適用范圍[52]。目前，抗腫瘤藥物心血管毒性的QSP模型仍處于臨床前研究階段，但其在預(yù)測(cè)抗腫瘤藥物心血管毒性方面有著巨大潛力。建立QSP模型的前提是掌握藥物在心血管疾病發(fā)展過(guò)程所產(chǎn)生的一系列影響，包括藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、消除過(guò)程，與其毒性相關(guān)的分子反應(yīng)機(jī)制，對(duì)體內(nèi)心血管相關(guān)信號(hào)通路的影響以及心血管疾病自身疾病發(fā)展機(jī)制等[53]。在此基礎(chǔ)上建立的QSP模型才能夠清晰地描述藥物與機(jī)體間的相互作用，模擬不同給藥策略和不同治療藥物以及干預(yù)時(shí)間所引起的心血管毒性大小，從而指導(dǎo)臨床合理用藥。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，基于經(jīng)驗(yàn)的PK-PD模型能快速建立抗腫瘤藥物心血管毒性的量效關(guān)系模型，通過(guò)加入臨床相關(guān)變異因子作為協(xié)變量可擴(kuò)大模型適用范圍，能夠解決較為簡(jiǎn)單的毒性評(píng)估問(wèn)題，但缺乏對(duì)藥物與機(jī)體相互作用的理解?；跈C(jī)制的PK-PD模型與基于QSP的PK-PD模型能夠依據(jù)藥物作用機(jī)制和不同患者的生理病理情況，描述抗腫瘤藥物與機(jī)體的相互作用，進(jìn)行個(gè)體化的心血管毒性預(yù)測(cè)。當(dāng)有關(guān)生物系統(tǒng)（即轉(zhuǎn)運(yùn)體、藥物受體、穩(wěn)態(tài)反饋機(jī)制、疾病進(jìn)程）與藥物作用機(jī)制的信息更為詳細(xì)時(shí)，模型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性將進(jìn)一步提高。通過(guò)PK-PD建模仿真的方法可以依據(jù)不同患者的基礎(chǔ)生理病理水平、藥物治療史及遺傳基因等方面對(duì)其心血管風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)級(jí)，結(jié)合抗腫瘤藥物的毒性評(píng)估，篩選出更為合理、高效、低毒的抗腫瘤藥物給藥方案或相應(yīng)的聯(lián)合治療方案，為降低腫瘤治療過(guò)程中心血管并發(fā)癥的發(fā)病率提供參考依據(jù)。