持續(xù)性吸入布地奈德對(duì)支氣管哮喘患兒骨密度和骨代謝的影響

王洪貴 王茂平 李向元

（都江堰市人民醫(yī)院藥劑科，四川 都江堰 611830)

由于家族過(guò)敏史、剖宮產(chǎn)史、飲食和環(huán)境問(wèn)題等多種因素的并存，我國(guó)兒童支氣管哮喘的發(fā)病率逐年上升[1]。該病呈反復(fù)發(fā)作，且隨著病情進(jìn)展，患兒可出現(xiàn)不可逆的氣道狹窄和氣道重塑，生活質(zhì)量和身心健康均受到嚴(yán)重影響，因此早期診治十分重要。目前，吸入糖皮質(zhì)激素是兒童哮喘的首選治療方法，與以往全身用藥比較，可避免肝臟首過(guò)消除而直接通過(guò)肺部吸收，起效快，不良反應(yīng)小。但是，由于病情的特殊性，哮喘患兒通常需要持續(xù)性給藥，鑒于長(zhǎng)期全身用藥的不良反應(yīng)骨質(zhì)疏松，長(zhǎng)期吸入用藥是否也會(huì)給患兒帶來(lái)相關(guān)的潛在不良影響是臨床亟待探討的問(wèn)題[2]。本研究選擇了臨床最為常用的布地奈德作為研究用藥，比較了長(zhǎng)期持續(xù)性吸入該藥的哮喘患兒與健康兒童骨密度和骨代謝指標(biāo)的差異，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2015年3月至2016年3月本院收治的哮喘患兒122例作為觀察組，均符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016版）》[3]中哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：入組前6個(gè)月內(nèi)全身使用或規(guī)律使用糖皮質(zhì)激素治療者；合并有嚴(yán)重心、腦、肝、腎等臟器功能不全，其他肺部疾病，免疫缺陷病，內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，骨骼系統(tǒng)疾病者；入組前4周內(nèi)發(fā)生過(guò)急性呼吸道感染者。122例患兒中男64例，女58例，年齡2～7歲，平均（4.43±1.46）歲，病程1～20個(gè)月，平均（9.21±1.52）個(gè)月，輕度47例，中度63例，重度12例。另隨機(jī)選取同期至本院進(jìn)行體檢的健康兒童93例作為對(duì)照組，均營(yíng)養(yǎng)狀況良好，既往無(wú)吸入或全身使用糖皮質(zhì)激素史，入組半年內(nèi)未服用維生素D制劑、鈣劑等影響骨代謝的藥物，其中男55例，女38例，年齡2～7歲，平均（4.26±1.69）歲。兩組兒童性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法：觀察組患兒給予吸入布地奈德氣霧劑治療，劑量為200～400 μg/d，均早、晚各使用1次，依據(jù)病情嚴(yán)重程度規(guī)定劑量。待哮喘癥狀和肺功能穩(wěn)定3個(gè)月以上時(shí)，可考慮每3個(gè)月降低劑量25%～50%，維持劑量為達(dá)到能控制癥狀和肺功能的最低劑量。治療期間如果哮喘持續(xù)發(fā)作，可給予短效β2受體激動(dòng)劑輔助治療。所有患兒均持續(xù)治療12個(gè)月，每3個(gè)月隨訪1次。

1.3 觀察指標(biāo)：兩組兒童于入組時(shí)、入組6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，分別使用超聲骨密度儀測(cè)定脛骨中段、橈骨末端1/3處骨骼內(nèi)傳導(dǎo)的聲波速度（SOS），并抽取清晨空腹靜脈血，檢測(cè)血清鈣、磷、堿性磷酸酶（ALP）和全段甲狀旁腺素（iPTH）水平。

表1 兩組兒童骨密度水平的變化（m/s，）

表1 兩組兒童骨密度水平的變化（m/s，）

組別 時(shí)間 脛骨中段SOS 橈骨末端1/3處SOS觀察組 (n=122)入組時(shí) 3880.25±53.14 3901.24±78.19入組6個(gè)月 3841.56±62.42 3890.15±79.21入組12個(gè)月 3869.15±80.11 3898.16±73.24對(duì)照組 (n=93)入組時(shí) 3867.23±50.73 3904.12±80.14入組6個(gè)月 3870.15±55.12 3901.25±75.16入組12個(gè)月 3872.20±56.23 3902.53±80.25

表2 兩組兒童骨代謝指標(biāo)的變化

表2 兩組兒童骨代謝指標(biāo)的變化

組別 時(shí)間 鈣(mmol/L) 磷(mmol/L) ALP(U/L) iPTH(pg/mL)觀察組 (n=122)入組時(shí) 2.36±0.12 1.65±0.18 116.43±48.13 40.50±13.29入組6個(gè)月 2.34±0.14 1.60±0.15 119.52±45.35 41.25±15.24入組12個(gè)月 2.34±0.15 1.63±0.14 117.24±50.15 41.32±12.51對(duì)照組 (n=93)入組時(shí) 2.37±0.15 1.66±0.13 115.62±50.26 40.78±15.03入組6個(gè)月 2.36±0.16 1.64±0.18 118.34±51.41 40.98±14.67入組12個(gè)月 2.36±0.17 1.66±0.19 118.51±50.51 41.04±15.63

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：使用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 骨密度：兩組兒童入組6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)各部位SOS與入組時(shí)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組間比較，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 骨代謝指標(biāo)：兩組兒童入組6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)血清鈣、磷、ALP和iPTH水平與入組時(shí)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組間比較，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

3 討 論

部分家長(zhǎng)對(duì)哮喘患兒長(zhǎng)期持續(xù)用藥的依從性較差，導(dǎo)致近1/3的患兒未得到及時(shí)的診治，其主要原因可能是家長(zhǎng)對(duì)哮喘疾病本身和相關(guān)治療方法認(rèn)知的不足，尤其是家長(zhǎng)對(duì)吸入糖皮質(zhì)激素引發(fā)不良反應(yīng)的擔(dān)心較為明顯[4]。但是，糖皮質(zhì)激素具有顯著的降低氣道高反應(yīng)性和氣道炎癥的作用，可有效改善肺功能，修復(fù)已受損的氣道上皮，是目前全球范圍內(nèi)兒童哮喘長(zhǎng)期控制方案中最為有效的藥物之一[5]，臨床上應(yīng)用十分廣泛。糖皮質(zhì)激素引起骨質(zhì)疏松的機(jī)制為，該藥可降低機(jī)體腸道對(duì)鈣的吸收，并增加腎臟對(duì)鈣的排泄，繼而引發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)，破壞鈣磷平衡，導(dǎo)致骨代謝異常，另外還可加速成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞凋亡，促進(jìn)破骨細(xì)胞生成，導(dǎo)致骨質(zhì)減少，骨密度下降[6]。兒童正處于生長(zhǎng)發(fā)育的重要階段，機(jī)體各方面功能尚未成熟，對(duì)藥物敏感性較高，這增加了臨床用藥的危險(xiǎn)性。而吸入布地奈德后，藥物的大部分有效成分沉積于呼吸道或吞入消化道，經(jīng)過(guò)肝循環(huán)后僅有很少量進(jìn)入體循環(huán)，因此與靜脈用藥比較，其引起的全身性不良反應(yīng)較少。

本研究將持續(xù)性12個(gè)月吸入布地奈德的哮喘患兒與健康兒童的骨密度、骨代謝指標(biāo)進(jìn)行比較。相對(duì)于單純骨密度測(cè)量，骨超聲速率可反映機(jī)體骨強(qiáng)度、骨密度、骨彈性和脆性，對(duì)機(jī)體骨生物力學(xué)狀況的顯示更為全面，且無(wú)輻射、無(wú)創(chuàng)，安全性較好，脛骨加橈骨雙部位測(cè)量的精確度則更高。在骨代謝指標(biāo)方面，本研究納入的是2～7歲的兒童，大部分處于學(xué)齡前期，其骨骼發(fā)育均處于穩(wěn)步增長(zhǎng)的階段，鈣磷代謝平衡對(duì)其骨骼發(fā)育尤為重要，而由甲狀旁腺分泌的甲狀旁腺激素受血鈣濃度調(diào)節(jié)，亦具有升高血鈣、降低血磷的作用[7]，因此選擇血清鈣、磷和iPTH水平進(jìn)行比較。ALP主要來(lái)源于肝臟和骨骼，兒童時(shí)期以骨源性為主，因此其水平的高低可反映兒童骨轉(zhuǎn)化情況[8]。本研究結(jié)果顯示，兩組兒童入組時(shí)、入組6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)各部位SOS以及血清鈣、磷、ALP和iPTH水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明持續(xù)性用藥12個(gè)月對(duì)哮喘患兒骨密度和骨代謝并無(wú)明顯的影響，這與國(guó)內(nèi)一些研究的結(jié)果相符合[9-10]。

對(duì)于處于生長(zhǎng)發(fā)育階段的兒童而言，科學(xué)的膳食結(jié)構(gòu)、適當(dāng)?shù)膽敉饣顒?dòng)等均有助于骨骼發(fā)育，長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素的哮喘患兒更應(yīng)引起重視。另外，本研究尚未對(duì)用藥劑量進(jìn)行分組研究，劑量大小對(duì)哮喘患兒的臨床療效以及對(duì)骨密度和骨代謝的影響尚未可知，延長(zhǎng)治療時(shí)間至12個(gè)月以上對(duì)其帶來(lái)的影響也有待進(jìn)一步 探索。

綜上所述，2～7歲的哮喘患兒持續(xù)性吸入布地奈德12個(gè)月并不會(huì)給其骨密度和骨代謝帶來(lái)明顯的影響，應(yīng)按照指南正規(guī)用藥，并定期監(jiān)測(cè)小兒生長(zhǎng)發(fā)育相關(guān)指標(biāo)，以降低不良事件發(fā)生的 風(fēng)險(xiǎn)。