多細(xì)胞生物自噬的分子機(jī)制和生理功能研究

陳帥

摘要：自噬，指的是一個(gè)吞噬自身細(xì)胞質(zhì)蛋白或者細(xì)胞器，并使其包被進(jìn)入囊泡，然后和溶酶體在融合的作用下形成自噬溶酶體，進(jìn)一步降解其包裹的內(nèi)容物的過程。此過程的目標(biāo)是使細(xì)胞自身的代謝需要得到有效實(shí)現(xiàn)，并使某些細(xì)胞器的更新得到有效實(shí)現(xiàn)。本課題重點(diǎn)分析研究多細(xì)胞生物自噬的分子機(jī)制和生理功能，以期對多細(xì)胞生物自噬有更為深入的了解。

關(guān)鍵詞：多細(xì)胞生物 自噬 分子機(jī)制 生理功能

自噬，由十九世紀(jì)五十年代由比利時(shí)科學(xué)家汀 德 迪夫在電子顯微鏡的條件下，通過觀察發(fā)現(xiàn)肝臟細(xì)胞中有單層膜或雙層膜的結(jié)構(gòu)物質(zhì)存在，這些結(jié)構(gòu)中通常包括了一些細(xì)胞質(zhì)成分和各類細(xì)胞器。之后托馬斯阿什福德與基斯波特發(fā)現(xiàn)基于胰高血糖素的刺激作用下，小鼠肝細(xì)胞當(dāng)中存在溶酶體包裹著處于不同降解階段的線粒體。隨著研究的進(jìn)展，到1963年，由迪夫提出“自噬”的概念，這是一個(gè)“自己吃自己”的過程，其功能為分解合成過程所需的中間代謝物。為了深入了解多細(xì)胞生物自噬，本課題圍繞“多細(xì)胞生物自噬的分子機(jī)制和生理功能”進(jìn)行分析研究具備一定的價(jià)值意義。

1多細(xì)胞生物自噬的分子機(jī)制分析

在發(fā)現(xiàn)“自噬”的三十年中，由于研究體系不夠完善，使得大眾對自噬分子機(jī)制的了解不夠深入。而到1992年，日本科學(xué)家大隅良典通過實(shí)驗(yàn)，基于單細(xì)胞釀酒酵母當(dāng)中發(fā)現(xiàn)了“自噬”現(xiàn)象;酵母內(nèi)部存在一個(gè)巨大的液泡，和動(dòng)物細(xì)胞當(dāng)中的溶酶體相似。大隅良典利用光學(xué)顯微鏡，對蛋白酶缺陷酵母進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)基于氮源缺失的條件下，液泡中有許多的自噬小泡結(jié)構(gòu)存在;對于所存在的小泡來說，主要是基于胞質(zhì)當(dāng)中，使雙層膜自噬小體有效形成，然后和液泡之間產(chǎn)生融合的關(guān)系;并且，基于正常酵母當(dāng)中，液泡當(dāng)中的蛋白酶可以快速地對該結(jié)構(gòu)進(jìn)行降解，因此自噬小泡的中間結(jié)構(gòu)很難觀察到。大隅良典通過模型的構(gòu)建，結(jié)合實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論：自噬是酵母存活的必要條件，通過對存活率下降的突變體進(jìn)行篩選，進(jìn)一步對液泡中是否存在自噬小泡聚集的突變體進(jìn)行鑒定，發(fā)現(xiàn)ATGI中存在ATG相關(guān)基因一共15 個(gè)

與此同時(shí)，和日本科學(xué)家大隅良典處于同一時(shí)期的美國科學(xué)家丹尼爾教授，經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究表明，酵母液泡蛋白酶Apel的前體蛋白，由胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至液泡的通路，稱之為Cvt，進(jìn)而通過遺傳篩選鑒定獲取的Aple前體運(yùn)輸缺陷的突變體，稱之為“Cvt突變體”。此外，對于參與自噬通路的基因，即為ATG基因，這一命名在200年被廣大學(xué)者所熟知，并且大部分學(xué)者認(rèn)為自噬屬于隨機(jī)包裹一些胞內(nèi)物質(zhì)降解。但是，基因Cvt通路當(dāng)中，對于水解酶前體運(yùn)輸過程，也表明自噬能夠?qū)Φ孜镞M(jìn)行選擇性運(yùn)送。之后，相關(guān)學(xué)者通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，自噬能夠選擇性包裹一些受損傷的細(xì)胞器及蛋白聚集體，然后進(jìn)行降解。

總之，日本科學(xué)家大隅良典和相關(guān)學(xué)者對多細(xì)胞生物自噬的分子機(jī)制進(jìn)行了深入的研究，也取得了一些可見的成果。比如通過酵母遺傳篩選，可發(fā)現(xiàn)自噬相關(guān)基因有20個(gè)左右，對于介導(dǎo)自噬小體所形成的各個(gè)步驟，均具備自身的功能，可使自噬小體的起始、延伸以及閉合得到有效實(shí)現(xiàn)，當(dāng)然這也屬于自噬通路的核心成分。以Atg16聚合作用為例，可使雙倍的Atg12—_Atg5Atg16復(fù)合體得到有效形成，對于此復(fù)合體來說，通過和Atg8以及磷脂酰乙醇胺（PE）的共軛連接，能夠?qū)⒎核剡B接酶E3的活性體現(xiàn)出來。

2多細(xì)胞生物自噬的生理功能分析

在上述分析中，對多細(xì)胞生物自噬的分子機(jī)制有了一定程度的了解。而對于多細(xì)胞生物自噬的生理功能來說，主要體現(xiàn)在選擇性自噬功能、自噬和神經(jīng)退行性疾病等方面，具體表現(xiàn)為：

（1）選擇性自噬功能。國內(nèi)學(xué)者通過自噬降解PGL顆粒現(xiàn)象的利用，在實(shí)驗(yàn)過程中，構(gòu)建了遺傳篩選的多細(xì)胞生物自噬研究模型。經(jīng)大規(guī)模篩選發(fā)現(xiàn)，可獲取多個(gè)多細(xì)胞生物特有的自噬基因，將其稱之為epg-l-ll。對于自噬降解P顆粒成分來說，表明了自噬能夠?qū)Φ孜镞M(jìn)行選擇性降解，但是對于自噬怎樣選擇性對底物進(jìn)行包裹的機(jī)制尚不完全明確。

（2）自噬細(xì)胞的存活及內(nèi)穩(wěn)態(tài)維持功能對于細(xì)胞自噬功能來說，一方面基于脅迫環(huán)境條件下，通過自噬作用，能夠使一些胞質(zhì)在降解的作用下形成氨基酸，使細(xì)胞存活具備充足的能量及物質(zhì)，總結(jié)起來，這屬于細(xì)胞自我存活的一種特性另一方面通過自噬作用能夠使變性，或者錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)得到有效清除，同時(shí)使損傷或者衰老的細(xì)胞器得到有效清除，進(jìn)一步使細(xì)胞的內(nèi)穩(wěn)態(tài)得到有效維持。

3結(jié)語

綜上所述，多細(xì)胞生物自噬能夠使存在功能缺陷的自噬溶酶體得到有效降解。從多細(xì)胞生物自噬的生理功能來看，存在選擇性自噬功能、自噬細(xì)胞的存活促進(jìn)功能以及內(nèi)穩(wěn)態(tài)維持功能。近年來，還有學(xué)者表示，自噬和神經(jīng)退行性疾病之間存在尤為密切的關(guān)系，在WDR45/EPG6突變的條件下，會(huì)導(dǎo)致患者大腦認(rèn)知功能存在缺陷，進(jìn)一步引發(fā)神經(jīng)退行性疾病。因此，加強(qiáng)對多細(xì)胞生物自噬的研究，不僅能夠?yàn)樯飳W(xué)做貢獻(xiàn)，還能夠?yàn)榕R床工作做貢獻(xiàn)，需重視多細(xì)胞生物自噬的分子機(jī)制和生理功能的研究。

參考文獻(xiàn)

[1]張宏，張慧，多細(xì)胞生物自噬的分子機(jī)制和生理功能[J].安徽大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2018，42（05）：105-114.

[2]林永青，梁穎，張海峰，田國平.白細(xì)胞介素lo通過促進(jìn)線粒體自噬調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞生物氧化[J].中國動(dòng)脈硬化雜志，2019，27（05）：381— 385.

[3]陳揚(yáng)，劉玉樂，張宏，劉偉，孫啟明，楊崇林，劉志華，王一國，俞立.細(xì)胞自噬中的新蛋白質(zhì)機(jī)器的鑒定和研究[J].中國基礎(chǔ)科學(xué)，2018，20（01）：7