基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究肝經(jīng)中藥與治療疾病的關(guān)系

王俊堯　陳建新　趙慧輝

摘要?目的：研究嘗試以網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法對(duì)肝經(jīng)中藥及治療疾病的關(guān)系進(jìn)行研究，探索網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究中藥歸經(jīng)的可能性。方法：選取從分子對(duì)接篩選出2015版《中華人民共和國(guó)藥典》中肝經(jīng)中藥的活性靶點(diǎn)，并尋找中藥歸經(jīng)與疾病的共同活性靶點(diǎn)，通頻次頻率的統(tǒng)計(jì)分析，探索中藥歸經(jīng)與治療疾病的關(guān)系。結(jié)果：肝經(jīng)中藥蛋白靶點(diǎn)在精神和行為障礙疾病、血液及造血器官疾病和涉及免疫機(jī)制的某些疾患，妊娠、分娩和產(chǎn)褥期相關(guān)疾病上有較高頻率的分布。結(jié)論：在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)基礎(chǔ)上得到的肝經(jīng)中藥與治療疾病的關(guān)系與中醫(yī)基礎(chǔ)理論中肝的生理功能有一定關(guān)聯(lián)。

關(guān)鍵詞?肝經(jīng);網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);歸經(jīng);中藥;數(shù)據(jù);關(guān)系;蛋白靶點(diǎn)

Relationship between Chinese Medicine of Liver Meridian and Treatment Based on Network Pharmacology

Wang Junyao，Chen Jianxin，Zhao Huihui

（Beijing university of Chinese medicine，Beijing 100029，China）

Abstract?Objective：The study of meridian tropism has great significance to the development of Chinese herbal medicine theory. In recent years network pharmacology had been widely used in the study of traditional Chinese medicine（TCM）. This study aims to explore the relationship between liver meridian and treatment based on network pharmacology for the possibility of meridian tropism theory adopting network pharmacology. Methods：Molecular docking was used to screen the active targets of Chinese medicine of liver meridian in Pharmacopoeia of the People′s Republic of China（2015）. Common active targets were searched between Chinese medicine of liver meridian and diseases. The frequency of Chinese medicine and protein with liver meridian in different disease would be analyzed to explore the relationship between tropism and indication. Results：The albumen targets of Chinese medicine of liver meridian has a high frequency in the diseases of mental and behavioural disorders，diseases of the blood and blood-forming organs and certain disorders involving the immune mechanism，pregnancy，childbirth and the puerperium. Conclusion：The relationship between treatment and Chinese medicine of liver tropism based on network pharmacology is related to physiological function of liver.

Key Words?Liver meridian; Network pharmacology; Meridian tropism; Chinese medicine; Data; Relationship; Albumen target

中圖分類號(hào)：R285文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.03.013

中藥歸經(jīng)，是中藥藥性理論的重要組成部分，在指導(dǎo)中醫(yī)藥的臨床用藥中占有重要的地位。代表藥物作用與臟腑經(jīng)絡(luò)的密切聯(lián)系。歸，指歸屬，代表了藥物作用的部位和走向。經(jīng)，指人體的臟腑經(jīng)絡(luò)。歸經(jīng)理論，在藏象學(xué)說(shuō)和經(jīng)絡(luò)學(xué)說(shuō)的基礎(chǔ)上，明確了藥物作用的定位和走向。研究藥物的歸經(jīng)有利于進(jìn)一步完善中藥藥性理論，指導(dǎo)臨床用藥，充分發(fā)揮藥物治療疾病的作用。既往學(xué)者已經(jīng)通過(guò)大量的文獻(xiàn)和實(shí)驗(yàn)研究對(duì)中藥歸經(jīng)的化學(xué)成分類型分布[1-4]、部分疾病常用中藥的歸經(jīng)[5-6]、部分醫(yī)家常用中藥的歸經(jīng)[7-8]等方面進(jìn)行了研究，取得了有意義的研究成果。但由于中藥成分的復(fù)雜性，現(xiàn)有的研究方法只能從某一角度來(lái)闡述和推測(cè)歸經(jīng)的科學(xué)內(nèi)涵，如根據(jù)極少數(shù)的幾味中藥，或某一中藥的幾個(gè)活性成分來(lái)探討中藥歸經(jīng)的作用機(jī)制，并不能完全明確歸經(jīng)的作用機(jī)制。研究通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法對(duì)2015版《中華人民共和國(guó)藥典》中中藥的化學(xué)成分進(jìn)行分子對(duì)接，篩選出肝經(jīng)中藥的活性靶點(diǎn)，通過(guò)尋找活性靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的疾病，探索中藥歸經(jīng)與治療疾病的關(guān)系。

1?資料與方法

1.1?資料來(lái)源

從DrugBank數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//www.drugbank.ca）獲得人類蛋白靶點(diǎn)名字，并從Protein data bank數(shù)據(jù)庫(kù)（PDB）（http：//www.rcsb.org/）下載相應(yīng)蛋白結(jié)構(gòu)。

從TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php）、TCMID數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//www.megabionet.org/tcmid/）、TCM Database@Taiwan數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//tcm.cmu.edu.tw/）、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)、中國(guó)知網(wǎng)、Pubmed文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中收集中整理藥與中藥成分的關(guān)系，并下載化學(xué)結(jié)構(gòu)。

從Therapeutic Target Database（TTD，https：//db.idrblab.9org/ttd/）數(shù)據(jù)庫(kù)中查詢整理靶點(diǎn)與疾病的關(guān)系，根據(jù)《GB/T14396-2016疾病分類與代碼》（ICD-10疾病編碼）將其統(tǒng)一為章節(jié)編碼并對(duì)應(yīng)相應(yīng)中文疾病名。

1.2?方法

1.2.1?肝經(jīng)的活性靶點(diǎn)預(yù)測(cè)

將收集到的化學(xué)成分和靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)，利用Sybyl-X 2.0軟件Surflex-Dock分子對(duì)接模塊進(jìn)行虛擬篩選;以打分函數(shù)C-Score為標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)中藥成分與靶標(biāo)間相互作用，以C-Score為閾值篩選出中藥成分結(jié)合較好的靶標(biāo)。根據(jù)靶標(biāo)在肝經(jīng)中藥中出現(xiàn)的頻率，篩選出頻率前10%的靶點(diǎn)，將靶點(diǎn)導(dǎo)入Cytoscape 3.6從Reatome中找到蛋白及相互作用蛋白作為歸經(jīng)的活性靶點(diǎn)。

1.2.2?肝經(jīng)中藥治療疾病及基因富集分析

尋找肝經(jīng)中藥活性蛋白及其相互作用蛋白與疾病蛋白及相互作用蛋白的共同靶點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)共同靶點(diǎn)在不同疾病中的分布頻率，分析歸經(jīng)與治療疾病的關(guān)系。將各歸經(jīng)蛋白上傳至Gene ontology進(jìn)行基因富集分析。

2?結(jié)果

2.1?分子對(duì)接結(jié)果

通過(guò)文獻(xiàn)、TCMSP和TCMID等數(shù)據(jù)庫(kù)，共收集303味肝經(jīng)中藥的6 970種化學(xué)成分。從Drug Bank上收集到人類蛋白靶點(diǎn)名稱936個(gè)，下載到蛋白結(jié)構(gòu)198個(gè)，通過(guò)分子對(duì)接篩選出173味肝經(jīng)中藥的157個(gè)活性分子，86個(gè)活性蛋白靶點(diǎn)。根據(jù)靶點(diǎn)出現(xiàn)頻率篩選出20個(gè)重要蛋白靶點(diǎn)。使用Cytoscape3.6查找Reactomes數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選得到的20個(gè)肝經(jīng)蛋白的419個(gè)相互作用蛋白。見(jiàn)表1。

2.3?歸經(jīng)的治療疾病分析

通過(guò)對(duì)肝經(jīng)中藥的蛋白靶點(diǎn)不同疾病中靶點(diǎn)出現(xiàn)的頻次和頻率進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，肝經(jīng)中藥的蛋白靶點(diǎn)在精神和行為障礙疾病，血液及造血器官疾病和涉及免疫機(jī)制的某些疾患，妊娠、分娩和產(chǎn)褥期相關(guān)疾病上有較高頻率的分布。見(jiàn)表2。

2.4?基因功能富集分析

使用Cytoscape3.6軟件的BiNGO插件，對(duì)肝經(jīng)中藥的作用蛋白分子功能和生物過(guò)程進(jìn)行了富集分析。見(jiàn)圖2，3?；蚋患治鼋Y(jié)果顯示，肝經(jīng)中藥可以通過(guò)調(diào)節(jié)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、ATP水解酶、磷脂酰肌醇激酶、蛋白質(zhì)蛋白絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸激酶、腺苷酸環(huán)化酶、腺苷脫氨酶、花生四烯酸脂氧合酶、鈣依賴性蛋白激酶C等酶的活性，從而影響機(jī)體的分子功能;肝經(jīng)中藥還可通過(guò)影響配體門控離子通道的活動(dòng)、絲裂原活化蛋白激酶激酶的結(jié)合、三磷酸腺苷的結(jié)合、G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)合、CD8受體的結(jié)合、白細(xì)胞介素-6的結(jié)合，從而調(diào)節(jié)機(jī)體的生命活動(dòng)。

基因功能富集分析結(jié)果顯示，肝經(jīng)中藥可以影響白三烯、脂聯(lián)素A4介導(dǎo)的炎性反應(yīng)的調(diào)節(jié);通過(guò)對(duì)B細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、T細(xì)胞分化、巨噬細(xì)胞應(yīng)答和肥大細(xì)胞的組胺分泌等方面影響生物體的免疫反應(yīng);同時(shí)肝經(jīng)中藥和可以對(duì)生物體的干細(xì)胞因子、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮生長(zhǎng)因子進(jìn)行調(diào)節(jié)，影響細(xì)胞的有絲分裂周期，神經(jīng)元發(fā)展，大腦發(fā)育和骨骼肌細(xì)胞的增殖。

3?討論

本研究運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究系統(tǒng)，對(duì)中藥歸經(jīng)的治療疾病、分子功能和生物過(guò)程進(jìn)行了研究。通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，肝經(jīng)中藥蛋白靶點(diǎn)在精神和行為障礙疾病，血液及造血器官疾病和涉及免疫機(jī)制的某些疾患和妊娠、分娩和產(chǎn)褥期相關(guān)疾病上有較高頻率的分布;并通過(guò)基因富集分析探索了肝經(jīng)中藥對(duì)機(jī)體分子功能和生物過(guò)程的影響。

在中醫(yī)基礎(chǔ)理論中，肝最主要的生理功能為主疏泄和主藏血。肝的疏泄功能主要體現(xiàn)在3個(gè)方面：一是調(diào)暢情志，二是促進(jìn)消化吸收，三是促進(jìn)血液運(yùn)行。肝的藏血功能主要體現(xiàn)在3個(gè)方面，其一，肝為血海，能儲(chǔ)存一定血量;其二，肝調(diào)節(jié)血液在人體各部分血量的分布;其三，肝有防止出血的功能。肝的疏泄功能和藏血功能是相輔相成的。肝血能涵養(yǎng)肝氣，維持肝氣的舒和調(diào)達(dá)，保證疏泄功能的正常發(fā)揮。血液無(wú)論是儲(chǔ)存于肝中還是輸布于全身各個(gè)部位，或是下注于月經(jīng)，都是依賴于肝的疏泄功能。故而當(dāng)肝功能出現(xiàn)問(wèn)題，人的情志、消化系統(tǒng)和血液系統(tǒng)都很容易出現(xiàn)問(wèn)題。如肝氣抑郁時(shí)，便會(huì)出現(xiàn)情緒低落、納呆食少、胸脅脹痛等癥狀，相當(dāng)于抑郁之類的精神類疾病。通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，肝經(jīng)中藥的活性蛋白在精神和行為障礙疾病中分布頻率最高，吻合了中醫(yī)基礎(chǔ)理論中對(duì)肝功能的描述。有研究對(duì)肝疏泄功能的生理機(jī)制進(jìn)行了研究和探討，其認(rèn)為肝的生理功能與下丘腦的功能密切相關(guān)[9-10]，下丘腦不僅是生理調(diào)節(jié)的神經(jīng)中樞[11]，也是神經(jīng)調(diào)節(jié)的關(guān)節(jié)腦區(qū)[12]。已有研究表明，下丘腦結(jié)構(gòu)無(wú)論是在宏觀還是微觀上發(fā)生改變，都可能關(guān)系到精神疾病的發(fā)生[13-15]。下丘腦相關(guān)激素，受體、神經(jīng)肽的改變也會(huì)導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺素皮質(zhì)（HPA）軸功能亢進(jìn)，進(jìn)而損傷海馬神經(jīng)元，導(dǎo)致以海馬為重要組成部分的情感調(diào)節(jié)中樞功能異常，導(dǎo)致情志病的發(fā)生[16]。基因富集顯示，肝經(jīng)中藥可以調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白酶活性，從而實(shí)現(xiàn)肝疏泄調(diào)節(jié)情志的功能。如基因富集結(jié)果顯示肝經(jīng)中藥可以調(diào)節(jié)蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，而現(xiàn)有研究表明蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶可以影響神經(jīng)元形態(tài)發(fā)生[17];蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶還可以影響β-淀粉樣蛋白前體蛋白酶活性[18]，β-淀粉樣蛋白前體蛋白水解后可產(chǎn)生β-樣淀粉蛋白，使得神經(jīng)元細(xì)胞外產(chǎn)生β-淀粉樣蛋白沉積，造成神經(jīng)元損傷，導(dǎo)致相關(guān)精神和行為障礙疾病的發(fā)生。故而肝經(jīng)中藥可以通過(guò)對(duì)絲氨酸/蘇氨酸激酶活性的調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)情志，治療精神和行為障礙疾病。除此之外，基因富集分析也顯示顯示，肝經(jīng)中藥可作用于多個(gè)腺苷酸環(huán)化酶、磷脂酶和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等蛋白。腺苷酸環(huán)化酶是經(jīng)典的抗抑郁癥靶點(diǎn)，故而肝經(jīng)中藥可以治療由于肝功能異常所導(dǎo)致的情志病。

肝主藏血的生理功能體現(xiàn)在儲(chǔ)藏血液、調(diào)節(jié)血液分布和防止出血功能上。當(dāng)肝功能異常時(shí)也會(huì)導(dǎo)致血液及造血器官疾病，如原發(fā)性血小板異常[19]、高血壓[20]等疾病?；蚋患治鲲@示，肝經(jīng)中藥可以對(duì)中性粒細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)，干細(xì)胞因子c-kit信號(hào)通路和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路等方面進(jìn)行調(diào)節(jié)。干細(xì)胞因子是一種重要的造血生長(zhǎng)因子，與受體c-kit特異性結(jié)合后，將細(xì)胞外信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)，使基因特異性表達(dá)并對(duì)基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)，影響生物體的造血干細(xì)胞的增殖、分化和遷移。近年來(lái)部分研究表明c-kit干細(xì)胞因子系統(tǒng)對(duì)血管再生、造血細(xì)胞和生殖細(xì)胞等的發(fā)生發(fā)育起著至關(guān)重要的作用[21]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子對(duì)生理性血管的生長(zhǎng)有著密切的關(guān)系，而生理性血管的生長(zhǎng)又與胚胎發(fā)育、傷口修復(fù)、子宮內(nèi)膜增生等過(guò)程密切相關(guān)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子可以通過(guò)改變細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)血管生長(zhǎng)[22]，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖[23]，增加血管通透性[24]。實(shí)驗(yàn)研究表明貧血患者往往伴有血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)異常的現(xiàn)象[24-25]，同時(shí)肝經(jīng)中藥可以通過(guò)對(duì)干細(xì)胞因子Kit信號(hào)通路、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等方面影響血管生長(zhǎng)及血管通透性，從而影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的傳輸與分布，符合中醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)理論中肝主藏血和肝主疏泄的生理表現(xiàn)。肝經(jīng)中藥因子對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的調(diào)節(jié)還可間接影響MAPK的表達(dá)[26]，從而影響血小板及高血壓疾病等相關(guān)疾病的治療[26-27]。

本研究通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，嘗試對(duì)中藥的治療疾病及生物學(xué)基礎(chǔ)進(jìn)行研究，對(duì)中藥的歸經(jīng)理論進(jìn)行探索性研究，研究結(jié)果表明通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)得到的肝經(jīng)中藥適應(yīng)證與中醫(yī)基礎(chǔ)理論中肝的生理功能較為吻合，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在歸經(jīng)理論的研究中有一定的應(yīng)用價(jià)值。但由于現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫(kù)局限，以及研究方法的不完善，結(jié)果還有待進(jìn)一步完善。

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