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    金屬蛋白酶組織抑制因子在稽留流產(chǎn)患者絨毛組織中的表達及其意義

    2019-09-10 07:22:44王開秀程大梅黃曉梅邵帥丁濤
    荊楚理工學院學報 2019年5期
    關鍵詞:稽留流產(chǎn)基質(zhì)金屬蛋白酶

    王開秀 程大梅 黃曉梅 邵帥 丁濤

    摘要:目的:研究基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)在稽留流產(chǎn)患者絨毛組織的表達,探討孕期高凝狀態(tài)在稽留流產(chǎn)中的作用。方法:以2018年3月~2019年10月在荊門市第二人民醫(yī)院診斷為稽留流產(chǎn)的45名患者為實驗組,以同期45例正常妊娠要求行人工流終止妊娠的早孕健康婦女作為對照組,檢測兩者外周血纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)、D二聚體含量,絨毛組織中基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、金屬蛋白酶抑制因子-1(TIMP-1)、VEGF蛋白表達水平。結果:實驗組FDP及D二聚體均較對照組顯著升高(P < 0.001)。實驗組絨毛組織MMP-9蛋白表達量高于對照組,TIMP-1、VEGF蛋白表達量低于對照組(P < 0.05)。結論:稽留流產(chǎn)患者處于高凝狀態(tài),可導致胚胎停育,其機制與患者絨毛膜組織MMP-9升高,TIMP-1下降,VEGF下降有關。

    關鍵詞:稽留流產(chǎn);絨毛組織;基質(zhì)金屬蛋白酶;血管內(nèi)皮細胞生長因子

    中圖分類號:R714.21?文獻標志碼:A?文章編號:1008-4657(2019)05-0070-04

    0?引言

    稽留流產(chǎn)(Missed Abortion,MA)是指胚胎死亡或胎兒死亡而仍稽留于宮腔而未排出者,發(fā)生率約1%~5%,嚴重危害婦女生育健康,可導遠期的不孕癥、宮腔粘連等,最嚴重可導致永久性無法生育等,給患者身體和精神帶來極大的痛苦[1-2],對于社會穩(wěn)定也是不利的。早期妊娠流產(chǎn)涉及的原因多,但主要與染色體異常、生殖道解剖異常、內(nèi)分泌失調(diào)、感染性疾病、免疫等因素有關[3]。通過臨床病例分析,目前認為高凝狀態(tài)可導致子宮-胎盤循環(huán)的局部異常,其最終可引起胚胎流產(chǎn)或胚胎發(fā)育不良,但其具體的機制不明[3-4]。因此,本研究通過臨床病例標本研究,觀察孕期高凝狀態(tài)下早期妊娠稽留流產(chǎn)患者絨毛組織中MMP-9、TIMP-1、VEGF蛋白表達情況,探討其在稽留流產(chǎn)中的作用。

    1?對象與方法

    1.1?研究對象

    選取2018年3月~2019年10月在荊門市第二人民醫(yī)院就診并確診的稽留流產(chǎn)患者45例作為實驗組,同期45例正常妊娠要求行人工流產(chǎn)終止妊娠的早孕健康婦女作為對照組。實驗組患者經(jīng)陰道彩超動態(tài)監(jiān)測確診為稽留流產(chǎn),所有納入對象均滿足入選標準:(1)無高血壓病史或家族史,無惡性腫瘤病史及家族史,無免疫性疾病史;(2)已排除急性炎癥期,如急性陰道炎、急性盆腔炎。實驗組與對照組患者的一般情況,經(jīng)差異比較,無統(tǒng)計學意義。

    1.2?方法

    1.2.1?絨毛組織的獲取

    常規(guī)行流產(chǎn)手術時獲取患者絨毛組織,利用醫(yī)用生理鹽水洗掉粘液及血液,剔除蛻膜組織,醫(yī)用濾紙吸去水份,- 80℃冰箱保存絨毛組織。

    1.2.2?凝血功能檢測

    兩組婦女均于手術當天,空腹抽取外周靜脈血5 ml,送至荊門市第二人民醫(yī)院醫(yī)學檢驗科常規(guī)檢測FDP以及D二聚體含量。

    1.2.3?絨毛組織MMP-9、TIMP-1、VEGF蛋白表達檢測

    提取組織蛋白并測其濃度。經(jīng)Bradford法測總蛋白濃度。取提取的組織蛋白50 μg進行SDS-PAGE電泳,轉(zhuǎn)膜,封閉,加入對應一抗,4 ℃孵育過夜。洗滌后加入辣根過氧化物酶標記的二抗,孵育一個半小時,充分洗滌后,加入ECL超敏發(fā)光顯色液顯色。反應約3~5 min后,在暗室內(nèi)用X光片曝光。將最后通過顯液與定液出來的X光片利用凝膠成像系統(tǒng)軟件分析條帶積分光密度值(OD)及面積(Area)。計算相對光密度比值:相對光密度比值 =(目的蛋白光密度×面積)/(β-actin的光密度×面積)。

    1.3?統(tǒng)計學分析

    數(shù)據(jù)以均數(shù) ± 標準差( ± s)的形式進行描述,采用SPSS16.0分析。數(shù)據(jù)采用t檢驗或Mann-Whitney U。P < 0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

    2?結果

    2.1?患者基本資料比較

    實驗組與對照組患者的一般資料比較如表1所示。

    由表1可知,稽留流產(chǎn)患者年齡(27.13 ± 4.33)歲,孕齡(56.51 ± 8.08)天,正常早孕年齡(27.00 ± 4.32)歲,孕齡(53.64 ± 8.86)天,實驗組和對照組之間在懷孕年齡以及停經(jīng)天數(shù)上比較,兩組數(shù)據(jù)無顯著統(tǒng)計學差異(P > 0.05)。

    2.2?外周血FDP及D二聚體含量比較

    實驗組與對照組患者外周血FDP及D二聚體含量如表2所示。

    由表2可知,實驗組FDP及D二聚體含量較對照組高,差異均具有統(tǒng)計學意義(P < 0.05)。

    2.3?MMP-9、TIMP-1及VEGF蛋白表達水平比較

    Western Blot檢測MMP-9、TIMP-1及VEGF蛋白表達量,結果如表3所示。

    由表3可知,與對照組相比,稽留流產(chǎn)患者的絨毛組織中的MMP-9、VEGF蛋白表達量升高,TIMP-1蛋白表達量下降,差異均具有統(tǒng)計學意義(P < 0.05)。

    3?結論

    稽留流產(chǎn)患者外周血FDP(4.96 ± 0.77l)μg/ml、D二聚體(0.72 ± 0.24)μg/ml分別較對照FDP(3.40 ± 1.07)μg/ml、D二聚體(0.37 ± 0.12)μg/ml含量高,說明稽留流產(chǎn)患者血液相對于正常妊娠,血液是呈高凝狀態(tài)。

    稽留流產(chǎn)患者絨毛組織MMP-9蛋白表達量(0.55 ± 0.12)高于對照組(0.38 ± 0.11)高;TIMP-1蛋白表達量(0.24 ± 0.12)、VEGF蛋白表達量(0.30 ± 0.08)分別較對照組TIMP-1蛋白表達量(0.30 ± 0.10)、VEGF蛋白表達量(0.43 ± 0.15)低,表明稽留流產(chǎn)患者與正常妊娠患者相比,其絨毛組織血管形成能力較低。

    4?討論

    妊娠期體內(nèi)雌孕激素水平升高,對肝臟的代謝、合成、分泌功能均造成影響,使孕婦機體纖溶活性逐漸減低呈高凝狀態(tài),其本身有一定的積極作用,但嚴重的高凝狀態(tài),易導致流產(chǎn)。相對于自然流產(chǎn)而言,稽留流產(chǎn)患者機體凝血和纖維蛋白溶解系統(tǒng)呈失衡狀態(tài),患者更加具有血栓形成傾向。本研究的結果表明,稽留流產(chǎn)患者FDP及D二聚體水平較對照組升高,患者處于明顯高凝狀態(tài),不僅影響胚胎著床和發(fā)育,同時患者凝血功能障礙,可影響胚胎與子宮壁間的組織機化,使妊娠組織與子宮壁間的粘連更加緊密,這樣將加大流產(chǎn)手術的難度,嚴重的可導致子宮穿孔、大出血等嚴重并發(fā)癥。

    基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)是重要水解蛋白酶,參與細胞外基質(zhì)(ECM)的代謝[5-6],在血管形成起著重要的作用,在人類胎盤形成過程發(fā)揮重要作用。滋養(yǎng)層入侵需要精確調(diào)節(jié)分泌特定的蛋白水解酶,其能降低子宮內(nèi)膜基底膜和細胞外基質(zhì)。胚胎侵入子宮能力和子宮內(nèi)膜蛻膜化能力是胚胎著床的關鍵,而這一過程伴隨著多種細胞外基質(zhì)降解和重構。胚胎植入母體子宮的過程中,MMP能夠參與血管生成,其為著床后的胚胎提供必需的營養(yǎng)物質(zhì)。MMP通過對蛻膜ECM的降解,從而防止胚胎與蛻膜間的分離而導致流產(chǎn)[5-7]。

    金屬蛋白酶類抑制劑(TIMP)是主要的內(nèi)源性MMP抑制因子,在絨毛外滋養(yǎng)細胞入侵內(nèi)膜基質(zhì)中起關鍵作用。MMP和TIMP兩者互相呈動態(tài)平衡狀態(tài),在胚胎與胎盤間有至關重要,尤其是MMP-9和TIMP-1[8]。滋養(yǎng)細胞過度侵襲,過度的蛻膜ECM降解,可導致胚胎植入的失敗,進一步導致胎盤形成或發(fā)育不良,最終可以導致早期妊娠流產(chǎn)的發(fā)生[9]。

    檢測數(shù)據(jù)表明,實驗組和對照組的流產(chǎn)絨毛組織中均有MMP-9和TIMP-1表達,且實驗組絨毛組織中MMP-9蛋白表達水平高于對照組,而對照組絨毛組織中TIMP-1蛋白表達量明顯高于實驗組。因此,間接提示稽留流產(chǎn)的發(fā)生可能與絨毛組織MMP-9及TIMP-1蛋白異常有關。

    VEGF在血管生成方面具有強大的功能,不僅可以調(diào)節(jié)血管通透性,促進新生血管的形成,為新生微血管網(wǎng)的生長提供必要的基質(zhì)[10-11],還可作用于血管內(nèi)皮細胞,促進血管內(nèi)皮細胞及滋養(yǎng)細胞的分裂和遷移,刺激微血管的生成,引起細胞外基質(zhì)改變。VEGF在胚胎的著床、植入、內(nèi)膜發(fā)育過程中起著關鍵性的作用。VEGF表達下降使得血管內(nèi)皮細胞的增殖、遷移的調(diào)控及促進血管形成功能異常,導致胚胎的供血出現(xiàn)異常,從而影響胚胎的正常發(fā)育;而且入侵能力的下降,導致滋養(yǎng)細胞的浸潤減少,胚胎著床不穩(wěn)定,導致流產(chǎn)的發(fā)生[12-13]。本研究實驗組VEGF蛋白表達水平低于對照組。表明高凝狀態(tài)下VEGF表達,其可能是流產(chǎn)的機制之一。

    通過臨床標本的研究,妊娠早期處于高凝狀態(tài)的患者,絨毛膜組織中MMP-9蛋白高表達,以及TIMP-1蛋白和VEGF蛋白低表達,可能會導致胚胎與母體間的血管網(wǎng)形成不良、滋養(yǎng)細胞分化及浸潤異常,最終導致發(fā)生流產(chǎn)和胚胎停止發(fā)育,其具體機制目前不明確,需進一步研究。

    參考文獻:

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    [責任編輯:許立群]

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