沙利度胺聯(lián)合常規(guī)化療用于晚期胃癌有效性與安全性的Meta分析

張曉棟 白少雄 單貴剛 郭建昇

摘 要 目的：系統(tǒng)評價沙利度胺聯(lián)合常規(guī)化療用于晚期胃癌的有效性與安全性，為臨床用藥提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane 圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，收集沙利度胺聯(lián)合常規(guī)化療（觀察組）對比常規(guī)化療（對照組）用于晚期胃癌的隨機對照試驗（RCT），篩選文獻、提取資料并按Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.0風險評估工具評價文獻質量后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。采用GRADE證據(jù)質量分級系統(tǒng)對結局指標的證據(jù)質量進行評價。結果：共納入13項研究，共計761例患者。Meta分析結果顯示，觀察組患者總有效率[OR=1.72，95%CI（1.29，2.31），P=0.000 2]、完全緩解率[OR=1.90，95%CI（1.05，3.44），P=0.03]、疾病控制率[OR=2.66，95%CI（1.92，3.68），P<0.001]、生存質量改善率[OR=3.09，95%CI（1.82，5.24），P<0.001]、便秘發(fā)生率[OR=2.64，95%CI（1.74，4.01），P<0.001]均顯著高于對照組，疾病進展率[OR=0.39，95%CI（0.28，0.54），P<0.001]、惡心嘔吐發(fā)生率[OR=0.32，95%CI（0.18，0.56），P<0.001]均顯著低于對照組。GRADE證據(jù)質量評價結果顯示，總有效率、完全緩解率及白細胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少、肝功能異常發(fā)生率為高級證據(jù)推薦，疾病控制率為中級證據(jù)推薦，疾病進展率及周圍神經(jīng)炎、惡心嘔吐、腹瀉、便秘、手足綜合征發(fā)生率為低級證據(jù)推薦，生存改善率為極低級證據(jù)推薦。結論：沙利度胺聯(lián)合常規(guī)化療用于晚期胃癌的療效顯著，可改善患者的生存質量，但可增加便秘的發(fā)生風險。

關鍵詞 胃癌；晚期；常規(guī)化療；沙利度胺；有效性；安全性；Meta分析

Efficacy and Safety of Thalidomide Combined with Conventional Chemotherapy in the Treatment of Advanced Gastric Cancer： a Meta-analysis

ZHANG Xiaodong1，BAI Shaoxiong1，SHAN Guigang1，GUO Jiansheng2（1. Dept. of General Surgery， the First Clinical College of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China；2. Dept. of General Surgery， the First Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of thalidomide combined with conventional chemotherapy in the treatment of advanced gastric cancer， and to provide evidence-based reference for clinical drug use. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Cochrane library， CNKI， Wanfang database and VIP， RCTs about thalidomide combined with conventional chemotherapy （observation group） vs. conventional chemotherapy （control group） in the treatment of advanced gastric cancer were collected. After data extraction and quality evaluation of included literatures with Cochrane system evaluator manual 5.0 risk evaluation tool， Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.3 statistical software. The evidence qualities of outcome indexes were evaluated by using Grade evidence quality classification system. RESULTS： A total of 13 studies were included， involving 761 patients. Results of Meta-analysis showed that the total response rate [OR=1.72， 95%CI（1.29，2.31），P=0.000 2]， complete remission rate [OR=1.90，95%CI（1.05，3.44），P=0.03]， disease control rate [OR=2.66， 95%CI（1.92，3.68），P<0.001]， improvement rate of survival quality [OR=3.09， 95%CI（1.82，5.24），P<0.001] and the incidence of constipation [OR=2.64， 95%CI（1.74，4.01），P<0.001] of observation group were significantly higher than those of control group， while disease progression rate [OR=0.39， 95%CI （0.28，0.54）， P<0.001] and the incidence of nausea and vomiting [OR=0.32， 95%CI（0.18，0.56）， P<0.001] of observation group were significantly lower than those of control group. Results of quality evaluation of Grade evidence showed that total response rate， complete remission rate， the incidence of leucopenia， thrombocytopenia， hemoglobin reduction and liver dysfunction were recommended for advanced evidence. Disease control was recommended for moderate-level evidence. The incidence of disease progression， peripheral neuritis， nausea and vomiting， diarrhea， constipation and hand-foot syndrome were recommended for low-level evidence. Improvement rate of survival was recommended for very low-level evidence. CONCLUSIONS： Thalidomide combined with conventional chemotherapy show significant therapeutic efficacy for advanced gastric cancer， can improve the quality of life but increase the risk of constipation.

KEYWORDS Gastric cancer； Advanced； Conventional chemotherapy； Thalidomide； Efficacy； Safety； Meta-analysis

胃癌是全球第五大常見腫瘤，也是導致患者死亡的第三大腫瘤，每年因胃癌死亡的患者約有70多萬，國家癌癥中心發(fā)布的2018年全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，胃癌的發(fā)病率僅次此肺癌，位于第二位，約占10.79%，死亡率為2.94‰，位于肺癌與肝癌之后[1]。目前，胃癌的治療方法主要為手術治療聯(lián)合化療，但大多數(shù)胃癌患者在確診時已處于晚期，喪失了手術機會，因此化療已成為晚期胃癌患者的主要治療方法。有文獻報道，沙利度胺有抑制血管內皮細胞生長的作用，其聯(lián)合化療具有顯著療效[2]。有研究認為，沙利度胺治療炎癥性腸病、多發(fā)性骨髓瘤、強直性脊柱炎、非小細胞肺癌等疾病具有顯著效果[3-7]。近年來，有關沙利度胺用于晚期胃癌的研究較多，但結果存在爭議。為此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了沙利度胺聯(lián)合常規(guī)化療用于晚期胃癌的有效性和安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT）。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 ①經(jīng)組織病理學或細胞學確診的晚期胃癌患者及胃癌根治術術后復發(fā)者；②至少具有一個臨床可測量的腫瘤客觀指標；③年齡≥18歲，預計生存期≥3個月；④體力狀況（ECOG）評分為0～2分或者功能狀態(tài)評分（KPS）≥60分；⑤患者一般情況尚可，心電圖無明顯異常，血常規(guī)及肝腎功能基本正常，無化療禁忌證；⑥未合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤；⑦未化療或距上次化療超過1個月；⑧排除肝腎功能嚴重受損、合并嚴重呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等疾病及嚴重精神障礙者；⑨排除哺乳期及妊娠期婦女。

1.1.3 干預措施 觀察組患者給予沙利度胺聯(lián)合常規(guī)化療；對照組患者給予常規(guī)化療。

1.1.4 結局指標 ①總有效率；②完全緩解率；③疾病控制率；④疾病進展率；⑤生存質量改善率；⑥不良反應發(fā)生率。 按實體瘤療效評價標準（RECIST）1.0版，將療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進展（PD）。其中，總有效率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%；完全緩解率=CR例數(shù)/總例數(shù)×100%；疾病控制率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%；疾病進展率= PD例數(shù)/總例數(shù)×100%。以患者治療前后KPS評分作為生存質量改善效果的評價標準，治療后KPS評分增加≥10分為“改善”，增加或減少<10分為“穩(wěn)定”，減少≥10分為“降低”[8]。生存質量改善率=改善例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.1.5 排除標準 ①單組樣本量<10或結局指標報道不完整的文獻；②重復發(fā)表的文獻；③病例報道、綜述及評論；④非中、英文文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane 圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為“胃癌”“胃腫瘤”“沙利度胺” “反應?！保挥⑽臋z索詞為“Stomach neoplasm”“Stomach cancer”“Stomach carcinoma”“Gastriccarcinoma”“Gastric neoplasm” “Gastric cancer”“Thalidomide”“ Sedoval”“Thalomide”。檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2018年4月。同時輔以手工檢索相關核心期刊，追溯納入研究的參考文獻，采用主題詞與自由詞相結合的方式，檢索策略經(jīng)過多次預檢索后確定，輔以灰色文獻檢索，即與本領域專家以及通信作者聯(lián)系獲得上述檢索未能獲取的重要信息。以PubMed為例，具體檢索策略見圖1。

1.3 文獻篩選、資料提取及質量評價

由兩位研究者按照納入與排除標準獨立篩選文獻，提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三位研究者協(xié)助判斷。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份以及納入研究患者例數(shù)、年齡、干預措施、結局指標等。根據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊5.0風險評估工具對文獻質量進行評價，具體包括：1）隨機序列的產(chǎn)生；2）分配隱藏；3）對研究者和受試者實施盲法；4）研究結局的盲法評價；5）結局數(shù)據(jù)的完整性，包括是否報告退出與失訪患者例數(shù)等；6）選擇性報告研究結果；7）有無其他偏倚來源。每項評價結果分為低風險、高風險和不清楚[9]。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。二分類變量資料采用比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示。若各研究間無統(tǒng)計學異質性（P≥0.05，I 2≤50%），采用固定效應模型進行分析；反之，則采用隨機效應模型進行分析。由于其他原因造成數(shù)據(jù)無法進行合并分析時，采用描述性分析。采用倒漏斗圖分析納入研究是否存在潛在發(fā)表偏倚。采用GRADE證據(jù)質量分級系統(tǒng)對結局指標的證據(jù)質量進行評價，降級條件包括研究的局限性、發(fā)表偏倚、研究的不一致性、研究結果的間接性、研究的不準確性；升級條件包括大效應量、量-效關系及所有混雜因素影響；分為高級、中級、低級和極低級4個等級[10]。

2 結果

2.1 文獻篩選結果和納入研究基本信息

初檢得到文獻181篇，剔除重復發(fā)表文獻12篇，閱讀題目和摘要后排除文獻139 篇，閱讀全文排除文獻17篇，最終納入13篇文獻[11-23]，共計761例患者，其中觀察組385例，對照組376例。文獻篩選流程見圖2，納入研究基本信息見表1。

2.2 納入研究質量評價結果

13項研究[11-23]均為RCT，均提及隨機分配，其中4項研究[13，16，20-21]描寫了具體的隨機方法；所有研究[11-23]均未報道是否存在退出和失訪情況；2項研究[19，21]結局數(shù)據(jù)不完整；1項研究[23]存在選擇性報道偏倚；所有研究[11-23]均未實施盲法，均不清楚是否有其他偏倚來源，詳見圖3、圖4。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率 13項研究[11-23]均報道了總有效率，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P=1.00，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，觀察組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=1.72，95%CI（1.29，2.31），P=0.000 2]。

2.3.2 完全緩解率 13項研究 [11-23]均報道了完全緩解率，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P=1.00，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，觀察組患者完全緩解率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=1.90，95%CI（1.05，3.44），P=0.03]。

Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of complete remission rate in 2 groups

2.3.3 疾病控制率 13項研究[11-23]均報道了疾病控制率，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.42，I 2=3%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖7。Meta分析結果顯示，觀察組患者疾病控制率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=2.66，95%CI（1.92，3.68），P<0.001]。

Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of disease control rate in 2 groups

2.3.4 疾病進展率 13項研究 [11-23]均報道了疾病進展率，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.73，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖8。Meta分析結果顯示，觀察組患者疾病進展率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=0.39，95%CI（0.28，0.54），P<0.001]。

2.3.5 生存質量改善率 5項研究[11-12，14，16，19]報道了生存質量改善率，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P=3.59，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖9。Meta分析結果顯示，觀察組患者生存質量改善率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=3.09，95%CI（1.82，5.24），P<0.001]。

2.3.6 不良反應 不良反應癥狀主要表現(xiàn)為白細胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少、周圍神經(jīng)炎、惡心嘔吐、腹瀉、便秘、肝功能異常、手足綜合征等。Meta分析結果顯示，觀察組患者惡心嘔吐發(fā)生率[OR=0.32，95%CI（0.18，0.56），P<0.001]顯著低于對照組，便秘發(fā)生率顯著高于對照組[OR=2.64，95%CI（1.74，4.01），P<0.001]，差異均有統(tǒng)計學意義，詳見表2。

2.4 發(fā)表偏倚

以疾病控制率為指標繪制倒漏斗圖，詳見圖10。由圖10可知，各研究散點基本對稱，均分布于倒漏斗圖內，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

2.5 GRADE證據(jù)質量評價

GRADE證據(jù)質量評價結果顯示，總有效率、完全緩解率及白細胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少、肝功能異常發(fā)生率為高級證據(jù)推薦，疾病控制率為中級證據(jù)推薦，疾病進展率及周圍神經(jīng)炎、惡心嘔吐、腹瀉、便秘、手足綜合征發(fā)生率為低級證據(jù)推薦，生存質量改善率為極低級證據(jù)推薦，詳見表3（表中，“*”表示評價指標可能不一致，“#”表示生存質量改善評分主觀性較強）。

3 討論

晚期胃癌主要以綜合治療為主，化療已成為公認的可以延緩患者疾病進展的治療方法，雖然目前的化療方案尚未統(tǒng)一，但已形成了以氟尿嘧啶持續(xù)靜脈滴注為主的化療方案[24]。近年來研究表明，沙利度胺在抗腫瘤方面可能會有一定的效果，該藥可通過抑制轉錄因子蛋白信號通路、血管內皮生長因子、促炎因子分泌和環(huán)氧合酶2活性來阻止血管再生，降低腫瘤內微血管的密度，從而抑制腫瘤生長[25-30]；此外，該藥還可抑制成纖維細胞因子的分泌，減少細胞遷移和黏附[31-34]。有研究表明，沙利度胺可誘導腫瘤細胞凋亡[35]，在增強T細胞增殖和細胞因子產(chǎn)生的同時促進干擾素的分泌，發(fā)揮免疫調節(jié)作用[29]。有研究認為，沙利度胺的致畸作用非常明顯，因此不能用于妊娠期及哺乳期婦女[36]。

本研究結果顯示，觀察組患者總有效率、完全緩解率、疾病控制率、生存質量改善率、便秘發(fā)生率均顯著高于對照組，疾病進展率及惡心嘔吐發(fā)生率均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義，這說明沙利度胺聯(lián)合常規(guī)化療用于晚期胃癌的療效顯著，可改善患者的生存質量，但可增加便秘的發(fā)生風險。GRADE證據(jù)質量評價結果顯示，總有效率、完全緩解率及白細胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少、肝功能異常發(fā)生率為高級證據(jù)推薦，疾病控制率為中級證據(jù)推薦，疾病進展率及周圍神經(jīng)炎、惡心嘔吐、腹瀉、便秘、手足綜合征發(fā)生率為低級證據(jù)推薦，生存質量改善率為極低級證據(jù)推薦，這說明沙利度胺用于晚期胃癌的療效證據(jù)確切。

本研究的局限性為：（1）納入研究的樣本量較小，且均未實施盲法，這可能導致選擇性偏倚而影響結果的真實性；（2）納入的文獻僅為中文，人種為亞洲人，且治療周期、用藥劑量、隨訪時間、晚期胃癌的診斷、患者是否服用其他藥物都不盡相同，這可能影響結果的準確性；（3）本研究未對患者無進展生存期、總生存期等進行評價，這可能導致報道偏倚。故此結論還需更多高質量、大樣本、多中心RCT進一步驗證。

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（收稿日期：2018-07-31 修回日期：2018-12-18）

（編輯：陳 宏）