HPLC法測定不同貯藏條件下川芎中10種化學成分的含量

鄢玉芬 徐雙美 梁乙川 陳鴻平 陳林 劉友平

摘 要 目的：建立同時測定不同貯藏條件下川芎中綠原酸、川芎嗪、阿魏酸、洋川芎內(nèi)酯I、洋川芎內(nèi)酯H、阿魏酸松柏酯、洋川芎內(nèi)酯A、正丁基苯酞、Z-藁本內(nèi)酯、丁烯基苯酞含量的方法。方法：采用高效液相色譜法。色譜柱為Boston C18，流動相為乙腈-0.5%醋酸溶液（梯度洗脫），流速為1.0 mL/min，檢測波長為285 nm，柱溫為30 ℃，進樣量為5 μL。結果：綠原酸、川芎嗪、阿魏酸、洋川芎內(nèi)酯I、洋川芎內(nèi)酯H、阿魏酸松柏酯、洋川芎內(nèi)酯A、正丁基苯酞、Z-藁本內(nèi)酯、丁烯基苯酞檢測進樣量線性范圍分別為0.030 53～0.519 01 μg（r=0.999 5）、0.001 02～0.017 34 μg（r=0.999 9）、0.012 83～0.218 11 μg（r=0.999 5）、0.007 63～0.129 71 μg（r=0.999 7）、0.001 76～0.029 92 μg（r=0.999 5）、0.054 74～0.930 58 μg（r=0.999 9）、0.215 80～3.668 60 μg（r=0.999 9）、0.018 02～0.306 34 μg（r=0.999 7）、0.232 50～3.952 50 μg（r=0.999 9）、0.002 40～0.040 80 μg（r=0.999 5）；定量限分別為2.073 7、0.556 6、0.753 8、0.231 5、0.306 9、0.925 2、2.295 3、4.624 0、3.215 3、0.910 5 ng，檢測限分別為0.622 1、0.167 0、0.226 1、0.069 4、0.092 1、0.277 6、0.688 6、1.387 2、0.964 6、0.273 1 ng；精密度、穩(wěn)定性、重復性試驗的RSD均小于5%（n=6）；加樣回收率分別為95.90%～103.28%（RSD=2.99%，n=6）、88.24%～107.84%（RSD=4.89%，n=6）、95.06%～102.08%（RSD=3.97%，n=6）、93.67%～101.05%（RSD=1.02%，n=6）、94.81%～104.33%（RSD=2.34%，n=6）、94.41%～105.59%（RSD=4.32%，n=6）、92.76%～104.83%（RSD=1.95%，n=6）、87.22%～102.56%（RSD=2.89%，n=6）、94.04%～99.52%（RSD=0.92%，n=6）、88.51%～103.83%（RSD=4.89%，n=6）。5、15 ℃貯藏條件下，藥材藥品未見明顯變質(zhì)；室溫條件下，部分樣品出現(xiàn)蟲蛀、霉變；6批藥材樣品各成分含量分別為0.047 7%～0.160 8%、0.006 1%～0.022 7%、0.048 2%～0.172 2%、0.023 3%～0.145 2%、0.004 6%～0.030 7%、0.085 2%～0.835 4%、0.182 6%～2.112 7%、0.009 9%～0.098 3%、0.614 9%～3.176 2%、0.005 7～0.036 9%，均呈下降趨勢，且下降速率為5 ℃<15 ℃<室溫；在相同貯藏溫度下的下降速率為聚乙烯塑料袋<聚丙烯編織袋。結論：該方法準確、可行，可用于同時測定川芎中10種成分的含量。建議川芎藥材密封包裝后于干燥、陰涼處貯藏，且貯藏時間不宜過長。

關鍵詞 川芎；不同貯藏條件；高效液相色譜法；綠原酸；川芎嗪；阿魏酸；洋川芎內(nèi)酯I；洋川芎內(nèi)酯H；阿魏酸松柏酯；洋川芎內(nèi)酯A；正丁基苯酞；Z-藁本內(nèi)酯；丁烯基苯酞；含量測定

Content Determination of 10 Kinds of Chemical Components in Ligusticum chuanxiong under Different Storage Conditions by HPLC

YAN Yufeng1，XU Shuangmei1，LIANG Yichuan1，CHEN Hongping1，CHEN Lin1，2，LIU Youping1，3（1. College of Pharmacy， Chengdu University of TCM， Chengdu 611137， China； 2. Key Lab of Systematic Research Development and Utilization of Chinese Medicine Resources in Sichuan Province-Key Laboratory Breeding Base Co-founded by Sichuan Province and Ministry of Education， Chengdu 611137， China； 3. Key Lab of Standardization of Chinese Herbal Medicine， Ministry of Education， Chengdu 611137， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To establish the method for the content determination of chlorogenic acid， ligustrazine， ferulic acid， senkyunolide I， senkyunolide H， coniferly ferulate， senkyunolide A， n-butylphtalide， Z-ligustilide and n-butylidenephthalide in Ligusticum chuanxiong under different storage conditions. METHODS： HPLC method was adopted. The determination was performed on Boston C18 column with mobile phase consisted of acetonitrile-0.5% acetic acid solution （gradient elution） at the flow rate of 1.0 mL/min. The detection wavelength was set at 285 nm， and the column temperature was 30 ℃. The sample size was 5 μL. RESULTS： The linear range of chlorogenic acid， ligustrazine， ferulic acid， senkyunolide I， senkyunolide H， coniferly ferulate， senkyunolide A， n-butylphtalide， Z-ligustilide n-butylidenephthalide were 0.030 53-0.519 01 μg （r=0.999 5）， 0.001 02-0.017 34 μg （r=0.999 9）， 0.012 83-0.218 11 μg （r=0.999 5）， 0.007 63- 0.129 71 μg （r=0.999 7）， 0.001 76-0.029 92 μg （r=0.999 5）， 0.054 74-0.930 58 μg （r=0.999 9）， 0.215 80-3.668 60 μg （r=0.999 9）， 0.018 02-0.306 34 μg （r=0.999 7）， 0.232 50- 3.952 50 μg （r=0.999 9）， 0.002 40-0.040 80 μg （r=0.999 5）.The limits of quantitation were 2.073 7， 0.556 6， 0.753 8， 0.231 5， 0.306 9， 0.925 2， 2.295 3， 4.624 0， 3.215 3， 0.910 5 ng， respectively. The detection limits were 0.622 1， 0.167 0， 0.226 1， 0.069 4， 0.092 1， 0.277 6， 0.688 6， 1.387 2， 0.964 6， 0.273 1 ng， respectively. RSD of precision， stability and repeatability tests were all less than 5% （n=6）. The recovery rates were 95.90%-103.28% （RSD=2.99%， n=6）， 88.24%-107.84% （RSD=4.89%， n=6）， 95.06%-102.08% （RSD=3.97%， n=6）， 93.67%-101.05% （RSD=1.02%， n=6）， 94.81%-104.33% （RSD=2.34%，n=6）， 94.41%-105.59% （RSD=4.32%， n=6）， 92.76%-104.83% （RSD=1.95%， n=6）， 87.22%-102.56% （RSD=2.89%， n=6）， 94.04%-99.52% （RSD=0.92%， n=6）， 88.51%-103.83% （RSD=4.89%， n=6）， respectively. At 5 ℃ and 15 ℃， no obvious deterioration was observed in medicinal materials. At room temperature， some samples were moth-eaten and mildewed. The content ranges of 6 batches of samples were 0.047 7%-0.160 8%， 0.006 1%- 0.022 7%， 0.048 2%-0.172 2%， 0.023 3%-0.145 2%， 0.004 6%-0.030 7%， 0.085 2%-0.835 4%， 0.182 6%-2.112 7%， 0.009 9%- 0.098 3%， 0.614 9%-3.176 2% and 0.005 7%-0.036 9%， showing decreasing trend； the decrease rate was in descending order 5 ℃<15 ℃

KEYWORDS Ligusticum chuanxiong； Different storage conditions； HPLC； Chlorogenic acid； Ligustrazine； Ferulic acid； Senkyunolide I； Senkyunolide H； Coniferly ferulate； Senkyunolide A； n-butylphtalide； Z-ligustilide； n-butylidenephthalide； Content determination

川芎為傘形科植物川芎（Ligusticum chuanxiong Hort.）的干燥根莖[1]，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為上品，具有活血祛瘀、祛風止痛的功效，臨床常用于治療閉經(jīng)、痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)、風濕痹痛、脅肋刺痛等癥，是中醫(yī)處方的常用藥?，F(xiàn)代藥理研究表明，川芎中主要含有生物堿類、酚酸類及苯酞類有效成分[2-4]。川芎作為四川道地藥材，據(jù)不完全統(tǒng)計目前川芎全省總種植面積約10萬畝，年產(chǎn)量約2萬噸，因此難免會造成庫存量較大[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，川芎在貯藏中極易出現(xiàn)霉變、蟲蛀現(xiàn)象[5]。本課題組前期調(diào)查發(fā)現(xiàn)，川芎的貯藏均以編織袋包裝后堆放于室內(nèi)干燥通風處，并定期采用熏蒸劑磷化鋁進行殺蟲處理，并未通過控制貯藏條件進行科學養(yǎng)護。中藥的貯藏與養(yǎng)護需要良好的環(huán)境溫度與濕度條件，環(huán)境溫度與濕度過高或過低均會影響中藥的品質(zhì)，如環(huán)境溫度較高易使中藥化學成分發(fā)生反應而降低藥效；環(huán)境濕度過高則可能導致中藥霉變，甚至產(chǎn)生有毒物質(zhì)；濕度過低則易造成藥物水分流失，使得藥物被逐漸風化而降低療效。為此，本研究建立了采用高效液相色譜法（HPLC）測定不同貯藏條件下川芎中綠原酸、川芎嗪、阿魏酸、洋川芎內(nèi)酯I、洋川芎內(nèi)酯H、阿魏酸松柏酯、洋川芎內(nèi)酯A、正丁基苯酞、Z-藁本內(nèi)酯、丁烯基苯酞含量的方法，旨在為其質(zhì)量控制及確定貯藏條件提供依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

1260型HPLC儀，包括G1311C型四元泵、G1329B型進樣器、G1316A型柱溫箱、G1362A型檢測器（美國 Agilent 公司）；FA2000型萬分之一電子天平（上海民橋精密科學儀器有限公司）；BP211D型十萬分子一電子天平（德國 Sartorius 公司）；SB-5200DT型超聲波清洗機（寧波新藝超聲設備有限公司）；UPT-I-10T型優(yōu)普系列超純水機（成都超純科技有限公司）。

1.2 試劑

綠原酸對照品（批號：CHB160418）、川芎嗪對照品（批號：CHB160427）、阿魏酸對照品（批號：CHB160913）、洋川芎內(nèi)酯I對照品（批號：CHB160325）、洋川芎內(nèi)酯H對照品（批號：CHB161228）、阿魏酸松柏酯對照品（批號：CHB151011）、洋川芎內(nèi)酯A對照品（批號：CHB160917）、

正丁基苯酞對照品（批號：CHB160404）、Z-藁本內(nèi)酯對照品（批號：CHB160428）、丁烯基苯酞對照品（批號：CHB170428）均購自成都克洛瑪生物科技有限公司，純度均大于98%；乙腈為色譜純，冰醋酸、無水乙醇均為分析純，水為超純水。

1.3 藥材

川芎藥材（購自眉山彭山縣，批號：20170401、20170402、20170403；購自彭州敖平，批號：20170404、20170405、20170406），經(jīng)成都中醫(yī)藥大學藥學院盧先明教授鑒定為傘形科植物川芎（Ligusticum chuanxiong Hort.）的干燥根莖。將6批樣品分別采用聚丙烯編織袋（編號：A、B、C）、聚乙烯塑料袋（編號：D、E、F）包裝，分別貯藏于室溫（編號：A1～A6、D1～D6）、15 ℃（編號：B1～B6、E1～E6）、5 ℃（編號：C1～ C6、F1～F6）條件下，共貯藏6個月，逐月取樣。

2 方法與結果

2.1 性狀觀察

在5、15 ℃貯藏條件下，樣品均未發(fā)生明顯變質(zhì)現(xiàn)象，其外觀性狀基本無變化。在室溫貯藏條件下，聚丙烯編織袋包裝樣品（A1～A6）于貯藏3個月后均發(fā)生蟲蛀，產(chǎn)生蟲孔和蛀蟲排泄物，樣品質(zhì)地變脆，香氣濃郁程度顯著降低；聚乙烯塑料袋包裝的部分樣品（D1～D6）于貯藏 3個月后發(fā)生霉變，霉變樣品（D1、D2）質(zhì)地變軟，表面顏色變深，特異香氣消失，有異味產(chǎn)生，樣品斷面顏色顯著加深。

2.2 含量測定

2.2.1 色譜條件 色譜柱：Boston C18（250 mm ×4.6 mm，5 μm）；流動相：乙腈（A）-0.5%醋酸溶液（B），梯度洗脫（洗脫程序見表1）；流速：1.0 mL/min；檢測波長：285 nm；柱溫：30 ℃；進樣量：5 μL。

2.2.2 混合對照品溶液的制備 取綠原酸、川芎嗪、阿魏酸、洋川芎內(nèi)酯I、洋川芎內(nèi)酯H、阿魏酸松柏酯、洋川芎內(nèi)酯A、正丁基苯酞、Z-藁本內(nèi)酯、丁烯基苯酞對照品各適量，分別置于10 mL量瓶中，加甲醇溶解并定容，制成綠原酸、川芎嗪、阿魏酸、洋川芎內(nèi)酯I、洋川芎內(nèi)酯H、阿魏酸松柏酯、洋川芎內(nèi)酯A、正丁基苯酞、Z-藁本內(nèi)酯、丁烯基苯酞質(zhì)量濃度分別為0.277 5、0.638 0、0.583 0、1.09 0、1.100 0、0.912 0、2.158 0、0.910 0、2.528 0、0.300 0 mg/mL 的單一對照品貯備液。分別精密吸取上述單一對照品貯備液 550、8、110、35、8、300、500、100、460、40 μL，置于同一5 mL量瓶中，加甲醇定容，搖勻，即得混合對照品溶液。

2.2.3 供試品溶液的制備 取藥材樣品（過4號篩）粉末約1.0 g，精密稱定，置于具塞錐形瓶中，加75%乙醇50 mL，稱定質(zhì)量，超聲（功率：500 W，頻率：50 kHz）處理30 min，放冷，再次稱定質(zhì)量，用75%乙醇補足減失的質(zhì)量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。

2.2.4 陰性對照溶液 以甲醇為陰性對照溶液。

2.2.5 專屬性試驗 取上述混合對照品溶液、供試品溶液、陰性對照溶液各適量，按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄色譜圖，詳見圖1。由圖1可知，在該色譜條件下，綠原酸、川芎嗪、阿魏酸、洋川芎內(nèi)酯I、洋川芎內(nèi)酯H、阿魏酸松柏酯、洋川芎內(nèi)酯A、正丁基苯酞、Z-藁本內(nèi)酯、丁烯基苯酞分離良好，理論板數(shù)均超過5 500。

2.2.6 線性關系考察 精密吸取“2.2.2”項下混合對照品溶液 1、3、7、10、15、17 μL，按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。以進樣量（x，μg）為橫坐標、峰面積（y）為縱坐標進行線性回歸，回歸方程與線性范圍見表2。

2.2.7 定量限與檢測限考察 取“2.2.2”項下混合對照品溶液適量，倍比稀釋，按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，以信噪比 10 ∶ 1、3 ∶ 1分別計算定量限、檢測限。結果，綠原酸、川芎嗪、阿魏酸、洋川芎內(nèi)酯I、洋川芎內(nèi)酯H、阿魏酸松柏酯、洋川芎內(nèi)酯A、正丁基苯酞、Z-藁本內(nèi)酯、丁烯基苯酞的定量限分別為2.073 7、0.556 6、0.753 8、0.231 5、0.306 9、0.925 2、2.295 3、4.624 0、3.215 3、0.910 5 ng，檢測限分別為0.622 1、0.167 0、0.226 1、0.069 4、0.092 1、0.277 6、0.688 6、1.387 2、0.964 6、0.273 1 ng。

2.2.8 精密度試驗 取“2.2.2”項下混合對照品溶液適量，按“2.2.1”項下色譜條件連續(xù)進樣測定 6 次，記錄峰面積。結果，綠原酸、川芎嗪、阿魏酸、洋川芎內(nèi)酯I、洋川芎內(nèi)酯H、阿魏酸松柏酯、洋川芎內(nèi)酯A、正丁基苯酞、Z-藁本內(nèi)酯、丁烯基苯酞峰面積的RSD分別為1.850%、1.785%、1.231%、1.807%、2.570%、0.366%、1.328%、1.263%、1.485%、2.421%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.2.9 穩(wěn)定性試驗 取“2.2.3”項下供試品溶液（批號：20170401）適量，分別于室溫下放置0、2、4、8、12、24、36 h 時按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。結果，綠原酸、川芎嗪、阿魏酸、洋川芎內(nèi)酯I、洋川芎內(nèi)酯H、阿魏酸松柏酯、洋川芎內(nèi)酯A、正丁基苯酞、Z-藁本內(nèi)酯、丁烯基苯酞峰面積的RSD分別為0.968%、2.275%、4.240%、1.503%、2.979%、4.386%、0.299%、1.757%、0.267%、4.085%（n=7），表明供試品溶液于室溫下放置 36 h 內(nèi)基本穩(wěn)定。

2.2.10 重復性試驗 取藥材樣品（批號：20170401）粉末適量，共6份，按“2.2.3”項下方法制備供試品溶液，再按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積并計算樣品含量。結果，綠原酸、川芎嗪、阿魏酸、洋川芎內(nèi)酯I、洋川芎內(nèi)酯H、阿魏酸松柏酯、洋川芎內(nèi)酯A、正丁基苯酞、Z-藁本內(nèi)酯、丁烯基苯酞的平均含量分別為0.104%、0.017%、0.124%、0.091%、0.017%、0.466%、1.301%、0.067%、2.135%、0.021%，RSD 分別為2.918%、4.364%、4.194%、0.268%、0.551%、4.937%、2.238%、3.962%、1.926%、4.664%（n=6），表明本方法重復性良好。

2.2.11 加樣回收率試驗 精密稱取已知含量的藥材樣品（批號：20170401）粉末約 0.5 g，共6 份，分別加入一定量的各單一對照品貯備液適量，按“2.2.3”項下方法制備供試品溶液，再按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積并計算加樣回收率。結果，綠原酸、川芎嗪、阿魏酸、洋川芎內(nèi)酯I、洋川芎內(nèi)酯H、阿魏酸松柏酯、洋川芎內(nèi)酯A、正丁基苯酞、Z-藁本內(nèi)酯、丁烯基苯酞的加樣回收率分別為95.90%～103.28%（RSD=2.99%，n=6）、88.24%～107.84%（RSD=4.89%，n=6）、95.06%～102.08%（RSD=3.97%，n=6）、93.67%～101.05%（RSD=1.02%，n=6）、94.81%～104.33%（RSD=2.34%，n=6）、94.41%～105.59%（RSD=4.32%，n=6）、92.76%～104.83%（RSD=1.95%，n=6）、87.22%～102.56%（RSD=2.89%，n=6）、94.04%～99.52%（RSD=0.92%，n=6）、88.51%～103.83%（RSD=4.89%，n=6）。

2.2.12 樣品含量測定 逐月取各批藥材樣品適量，按“2.2.3”項下方法制備供試品溶液，再按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，每月定時取樣后平行測定3次，記錄峰面積并計算樣品含量，結果綠原酸、川芎嗪、阿魏酸、洋川芎內(nèi)酯I、洋川芎內(nèi)酯H、阿魏酸松柏酯、洋川芎內(nèi)酯A、正丁基苯酞、Z-藁本內(nèi)酯、丁烯基苯酞的樣品含量分別為0.047 7%～0.160 8%、0.006 1%～0.022 7%、0.048 2%～0.172 2%、0.023 3%～0.145 2%、0.004 6%～0.030 7%、0.085 2%～0.835 4%、0.182 6%～2.112 7%、0.009 9%～0.098 3%、0.614 9%～3.176 2%、0.005 7～0.036 9%，各待測成分含量均呈下降趨勢，且下降速率為5 ℃<15 ℃<室溫，詳見表3～表12。

3 討論

苯酞類、生物堿類和酚酸類化合物是川芎的主要活性成分，其中苯酞類化合物主要包括Z-藁本內(nèi)酯，E-藁本內(nèi)酯，洋川芎內(nèi)酯A～N、Q～S，正丁基苯酞，6-羥基洋川芎內(nèi)酯 B，芎苷A、B，藁本內(nèi)酯苷，藁本內(nèi)酯苷B等；酚酸類化合物主要包括阿魏酸、沒食子酸、3-甲氧基-4-羥基苯乙烯、綠原酸、阿魏酸松柏酯、葉酸等；生物堿類化合物主要包括川芎嗪、L-異丁基-L纈氨酸酐、L-纈氨酸-L纈氨酸酐等[3，6-7]。苯酞類化合物具有平喘[8]、抗血小板聚集[9]、鎮(zhèn)痛[10]、抗血栓形成和抗細胞腫瘤增殖作用[11]。阿魏酸可顯著改善血液流動性、抑制血小板聚集和預防血栓形成[12]；綠原酸能降低心血管疾病的發(fā)生風險[13]。川芎嗪具有抗血小板聚集、擴張血管、抗門靜脈高血壓等作用，但因其在藥材中含量甚微，故有研究認為川芎嗪不能作為川芎質(zhì)量控制的指標性成分[14-15]，但本研究將其作為指標性成分進行檢測，以為該成分是否能作為川芎質(zhì)量控制的指標提供依據(jù)。

本研究結果發(fā)現(xiàn)，貯藏溫度對川芎化學成分有重要影響，是影響川芎質(zhì)量變化的主要因素之一。當藥材樣品于5 ℃和15 ℃條件下貯藏時，無明顯變質(zhì)現(xiàn)象，但在室溫條件下貯藏時，藥材樣品發(fā)生蟲蛀或霉變。室溫條件下聚丙烯編織袋包裝樣品于貯藏3個月后開始發(fā)生蟲蛀，聚乙烯塑料袋包裝的部分樣品于貯藏3個月后開始發(fā)生霉變（D2、D3）。在貯藏過程中，綠原酸、川芎嗪、阿魏酸、洋川芎內(nèi)酯I、洋川芎內(nèi)酯H、阿魏酸松柏酯、洋川芎內(nèi)酯A、正丁基苯酞、Z-藁本內(nèi)酯、丁烯基苯酞的含量均呈下降趨勢，且貯藏溫度越高，下降越快；不同貯藏溫度下降速率為5 ℃<15 ℃<室溫，樣品蟲蛀及霉變后，各成分含量下降速率明顯加快。不同包裝材料下降速率為聚乙烯塑料袋<聚丙烯編織袋。因此，建議藥材樣品密封包裝后于干燥、陰涼處貯藏，且貯藏時間不宜過長。

本研究結果還顯示，霉變使樣品中各成分含量顯著下降，嚴重影響川芎的質(zhì)量。貯藏0～1個月后，部分樣品中阿魏酸和綠原酸總量略微上升，其原因可能為阿魏酸含量增加所致。有研究報道，阿魏酸松柏酯在一定條件下能水解產(chǎn)生阿魏酸[16-17]。推測這可能是阿魏酸含量上升的重要原因，但具體機制有待進一步研究。本研究僅對不同溫度及包裝材料進行了考察，后續(xù)還需結合不同的環(huán)境因素來確定貯藏條件與品質(zhì)動態(tài)變化的規(guī)律，以建立川芎貯藏預警模型，為減少川芎資源浪費以及保障安全用藥提供依據(jù)。

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（收稿日期：2018-08-03 修回日期：2018-12-24）

（編輯：陳 宏）