頂空氣相色譜法同時(shí)測(cè)定保泰松原料藥中6種溶劑殘留量

張西如 孫婷 王琛 劉云

摘 要 目的：建立同時(shí)測(cè)定保泰松原料藥中6種溶劑殘留量的方法。方法：采用頂空氣相色譜法。色譜柱為Agilent HP-5毛細(xì)管柱，程序升溫，進(jìn)樣口溫度為200 ℃，檢測(cè)器為氫火焰離子化檢測(cè)器，溫度為250 ℃，載氣為氮?dú)猓兌龋?9.99%），載氣流速為2.0 mL/min，分流比為5 ∶ 1，頂空平衡溫度為60 ℃，頂空平衡時(shí)間為30 min，頂空進(jìn)樣量為1 mL。結(jié)果：甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺檢測(cè)質(zhì)量濃度線性范圍分別為0.15～4.5 μg/mL（r=0. 999 9）、0.25～7.5 μg/mL（ r=0. 999 7）、0.25～7.5 μg/mL（ r=0. 999 7）、0.03～0.9 μg/mL（ r=0. 999 3）、0.25～7.5 μg/mL（r=0. 999 3）、0.044～1.32 μg/mL（ r=0. 999 3）；檢測(cè)限分別為0.05、0.08、0.08、0.01、0.08、0.015 μg/mL，定量限分別為0.15、0.25、0.25、0.03、0.25、0.044 μg/mL；精密度試驗(yàn)的RSD<2.0%，穩(wěn)定性、重復(fù)性試驗(yàn)的RSD<3.0%；加樣回收率分別為98.75%～100.12%（RSD=0.56%，n=9）、98.07%～101.20%（RSD=1.12%，n=9）、98.36%～100.80%（RSD=0.92%，n=9）、98.33%～101.67%（RSD=0.98%，n=9）、98.11%～100.40%（RSD=0.72%，n=9）、98.75%～101.05%（RSD=0.89%，n=9）。結(jié)論：該方法操作簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確，精密度、穩(wěn)定性、重復(fù)性、耐用性好，可用于保泰松原料藥中6種溶劑殘留量的同時(shí)測(cè)定。

關(guān)鍵詞 保泰松；頂空氣相色譜法；溶劑殘留量；甲醇；乙醇；異丙醇；二氯甲烷；乙酸乙酯；N，N-二甲基甲酰胺

Simultaneous Determination of Six Residual Solvents in Phenylbutazone Raw Material by Head-space GC

ZHANG Xiru1，SUN Ting1，WANG Chen1，LIU Yun2（1. Hebei Institute for Drug Control ， Shijiazhuang 050011， China； 2. Shijiazhuang Center for Food and Drug Control， Shijiazhuang 050011， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To establish a method for simultaneous determination of residual solvents in phenylbutazone raw material. METHODS： Head-space GC was adopted. The determination was performed on Agilent HP-5 capillary column by temperature programming. The temperature of injector was 200 ℃， and detector was flame ionization detector with temperature of 250 ℃； carrier gas was nitrogen （purity：99.99%） at the flow rate of 2.0 mL/min. The split ratio was 5 ∶ 1. Headspace equilibrium temperature was 60 ℃， and equilibration time was 30 min. The sample size was 1 mL. RESULTS： The linear range was 0.15-4.5 μg/mL for methanol （r=0.999 9）， 0.25-7.5 μg/mL for ethanol （r=0.999 7）， 0.25-7.5 μg/mL for isopropyl alcohol （r=0.999 7）， 0.03-0.9 μg/mL for dichloromethane （r=0.999 3）， 0.25-7.5 μg/mL for ethyl acetate （r=0.999 3）， 0.044-1.32 μg/mL for N，N-dimethyl formamide （r=0.999 3）， respectively. The limits of detection were 0.05， 0.08， 0.08， 0.01， 0.08， 0.015 μg/mL. The limits of quantitation were 0.15， 0.25， 0.25， 0.03， 0.25， 0.044 μg/mL. RSDs of precision test were lower than 2.0%. RSDs of stability and reproducibility tests were lower than 3.0%. The recoveries were 98.75%-100.12% （RSD=0.56%， n=9）， 98.07%-101.20% （RSD=1.12%， n=9）， 98.36%-100.80% （RSD=0.92%， n=9）， 98.33%-101.67% （RSD=0.98%， n=9）， 98.11%-100.40% （RSD=0.72%， n=9） and 98.75%-101.05% （RSD=0.89%， n=9）. CONCLUSIONS： The method is simple， accurate， precise， stable， reproducible and durable， and can be used for simultaneous determination of 6 residual solvents in phenylbutazone raw material.

KEYWORDS Phenylbutazone raw material； Head-space GC； Residual solvent； Methanol； Ethanol； Isopropyl alcohol； Dichloromethane； Ethyl acetate； N， N-dimethyl formamide

國(guó)外早在第二次世界大戰(zhàn)之后便開始使用非甾體抗炎藥保泰松[1]。在其原料藥的合成過程中，可能會(huì)出現(xiàn)甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺等溶劑殘留[1-4]。其中，甲醇?xì)埩艨蓪?dǎo)致失明、肝病、甚至死亡；乙醇?xì)埩艨蓪?dǎo)致急性肝中毒；異丙醇?xì)埩艨蓪?dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)衰弱；二氯甲烷屬于二類殘留溶劑且具有一定的肝毒性；乙酸乙酯殘留可導(dǎo)致惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、嗜睡、昏迷甚至死亡等；N，N-二甲基甲酰胺殘留可導(dǎo)致急性肝中毒[4]。目前尚未見測(cè)定保泰松原料藥中甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺殘留量的相關(guān)報(bào)道。2015年版《中國(guó)藥典》（二部）并未收載此藥，且保泰松原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)多年來未見提高，現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)仍收載于衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)二部第五冊(cè)[5]，且該標(biāo)準(zhǔn)并未對(duì)甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺的殘留量作具體要求。而原料藥的質(zhì)量對(duì)制劑有直接影響，故對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量把控至關(guān)重要。為此，筆者在現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，采用頂空氣相色譜法同時(shí)測(cè)定保泰松原料藥中上述6種溶劑的殘留量，旨在為該類原料藥的質(zhì)量監(jiān)管提供技術(shù)支持。

1 材料

1.1 儀器

GC-2010 plus型氣相色譜儀，包括氫火焰離子化檢測(cè)器（FID）、HS-40型頂空自動(dòng)進(jìn)樣器等（日本Shimadzu公司）；MCM36型百萬分之一電子分析天平（德國(guó)Sartorius公司）；XS205型十萬分之一電子分析天平（瑞士Mettler- Toledo公司）；SB-5200DT型超聲波清洗機(jī)（寧波新芝生物科技股份有限公司）。

1.2 藥品與試劑

保泰松原料藥（A公司，批號(hào)：20170101A，純度：99.3%；B公司，批號(hào)：20170102B，純度：99.6%；C公司，批號(hào)：20170103C，純度：99.9%）；甲醇對(duì)照品（批號(hào)：10914207741，純度：≥99.9%）、乙醇對(duì)照品（批號(hào)：130106-200901，純度：≥99.0%）、異丙醇對(duì)照品（批號(hào)：GZDD-2477，純度：≥96.64%）、二氯甲烷對(duì)照品（批號(hào)：130107-200901，純度：≥99.6%）、乙酸乙酯對(duì)照品（批號(hào)：141-78-6，純度：≥99.0%）、N，N-二甲基甲酰胺對(duì)照品（批號(hào)：68-12-2，純度：≥99.0%）均購自美國(guó)Merck公司；二甲基亞砜（DMSO）為色譜純，水為純化水。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件

色譜柱為Agilent HP-5毛細(xì)管柱（30 m×0.32 mm，0.25 μm）；升溫程序：初始溫度為40 ℃，保持5 min，以5 ℃/min的速度升溫至150 ℃，保持5 min，再以30 ℃/min的速度升溫至250 ℃，保持5 min；進(jìn)樣口溫度：200 ℃；檢測(cè)器：火焰離子化檢測(cè)器（FID）；檢測(cè)器溫度：250 ℃；載氣：氮?dú)猓∟2，純度：99.99%）；流速：2.0 mL/min；分流比：5 ∶ 1；頂空進(jìn)樣量：1 mL；頂空瓶裝樣量：5 mL；頂空平衡溫度：60 ℃；頂空平衡時(shí)間：30 min。

2.2 溶液的制備

2.2.1 混合對(duì)照品溶液 分別精密量取甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺對(duì)照品適量，分別置于10 mL量瓶中，加DMSO-水（50 ∶ 50，V/V，下同）使溶解并定容，搖勻，制成質(zhì)量濃度分別為1.5、2.5、2.5、0.3、2.5、0.44 mg/mL的單一對(duì)照品溶液。再分別量取上述單一對(duì)照品溶液各1 mL，置于同一100 mL量瓶中，加DMSO-水使溶解并定容，搖勻，即得混合對(duì)照品溶液。

2.2.2 供試品溶液 取保泰松原料藥適量，精密稱定，置于20 mL頂空瓶中，加DMSO-水使溶解并定容，制成質(zhì)量濃度為10 mg/mL的溶液，即得供試品溶液。

2.2.3 空白對(duì)照溶液 取DMSO-水適量作為空白對(duì)照溶液。

2.3 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

精密量取“2.2”項(xiàng)下混合對(duì)照品溶液、供試品溶液和空白對(duì)照溶液各適量，按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄色譜圖。結(jié)果，在該色譜條件下，各待測(cè)成分間、待測(cè)成分與雜質(zhì)峰間均能達(dá)到基線分離，分離度大于1.5，其他成分對(duì)待測(cè)成分的測(cè)定無干擾，理論板數(shù)以甲醇峰計(jì)為8 976，詳見圖1。

2.4 線性關(guān)系考察

分別精密量取“2.2.1”項(xiàng)下混合對(duì)照品溶液0.1、0.2、0.5、1.0、2.0、3.0 mL，置于10 mL量瓶中，加DMSO-水使溶解并定容，搖勻，制成系列混合對(duì)照品溶液。精密量取上述系列混合對(duì)照品溶液各1 mL，按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積。以各待測(cè)成分質(zhì)量濃度（x，μg/mL）為橫坐標(biāo)、峰面積（y）為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，回歸方程與線性范圍見表1。

2.5 檢測(cè)限與定量限考察

精密量取“2.2.1”項(xiàng)下混合對(duì)照品溶液適量，等倍逐步稀釋，按“2.1”項(xiàng)下色譜條件連續(xù)進(jìn)樣測(cè)定6次，記錄峰面積。當(dāng)信噪比為3 ∶ 1時(shí)，得檢測(cè)限；當(dāng)信噪比為10 ∶ 1時(shí)，得定量限，結(jié)果見表1。

2.6 精密度試驗(yàn)

精密量取“2.2.1”項(xiàng)下混合對(duì)照品溶液1 mL，置于10 mL量瓶中，加DMSO-水使溶解并定容，搖勻，按“2.1”項(xiàng)下色譜條件連續(xù)進(jìn)樣測(cè)定6次，記錄峰面積。結(jié)果，甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺峰面積的RSD分別為1.49%、0.15%、0.14%、1.55%、0.20%、1.87%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.7 穩(wěn)定性試驗(yàn)

精密量取“2.2.2”項(xiàng)下供試品溶液（批號(hào)：20170101A）適量，分別于室溫下放置0、1、2、4、6、8 h時(shí)按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積。結(jié)果，甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺峰面積的RSD分別為1.5%、1.6%、1.4%、1.7%、1.8%、1.3%（n=6），表明供試品溶液在室溫下放置8 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.8 重復(fù)性試驗(yàn)

取同一批原料藥樣品（批號(hào)：20170101A）適量，共6份，按“2.2.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，再按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積并計(jì)算樣品含量。結(jié)果，甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺峰面積的RSD分別為0.48%、0.09%、0.11%、1.78%、0.11%、1.00%（n=6），含量的平均值分別為0.003、0.004、0.004、0.004、0.001、0.002 μg/g，表明本方法重復(fù)性良好。

2.9 加樣回收率試驗(yàn)

精密稱取原料藥樣品（批號(hào)：20170101A）適量，共9份，每份約50 mg，分別置于10 mL量瓶中，各加入低、中、高質(zhì)量的待測(cè)成分對(duì)照品，加DMSO-水使溶解并定容，按“2.2.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，再按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積并計(jì)算加樣回收率，結(jié)果見表2。

2.10 耐用性試驗(yàn)

2.10.1 色譜柱考察 精密稱取原料藥樣品（批號(hào)：20170102B）適量，按“2.2.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，分別設(shè)置毛細(xì)管柱為DB-5（30 m×0.32 mm，0.25 μm）、AT-5（30 m×0.32 mm，0.25 μm）、HP-5（30 m×0.32 mm，0.25 μm），再按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積并計(jì)算樣品殘留量，結(jié)果見表 3。結(jié)果表明，色譜柱發(fā)生一定程度變化時(shí)，本方法能滿足試驗(yàn)要求，提示耐用性良好。

2.10.2 頂空平衡溫度考察 精密稱取原料藥樣品（批號(hào)：20170102B）適量，按“2.2.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，分別設(shè)置頂空平衡溫度為 59、60、61 ℃，再按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積并計(jì)算樣品殘留量，結(jié)果見表 3。結(jié)果表明，頂空平衡溫度發(fā)生一定程度變化時(shí)，本方法能滿足試驗(yàn)要求，提示耐用性良好。

2.10.3 流 速 考 察 精 密 稱 取 原 料 藥 樣 品（批 號(hào) ：20170102B）適量，按“2.2.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，分別設(shè)置流速為 1.9、2.0、2.1 mL/min，再按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積并計(jì)算樣品殘留量，結(jié)果見表 3。結(jié)果表明，流速發(fā)生一定程度變化時(shí)，本方法能滿足試驗(yàn)要求，提示耐用性良好。

2.10.4 柱溫（初始溫度）考察 精密稱取原料藥樣品（批號(hào)：20170102B）適量，按“2.2.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，分別設(shè)置柱溫（初始溫度）為 39、40、41 ℃，再按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積并計(jì)算樣品殘留量，結(jié)果見表 3。結(jié)果表明，柱溫（初始溫度）發(fā)生一定程度變化時(shí)，本方法能滿足試驗(yàn)要求，提示耐用性良好。

2.11 樣品中殘留溶劑量測(cè)定

取3批原料藥樣品各適量，分別按“2.2.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，再按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積并按外標(biāo)法計(jì)算甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺的殘留量，測(cè)定結(jié)果見表4（表中，“-”為未檢出）。

表4 樣品中殘留溶劑量測(cè)定結(jié)果（n=3，μg/g）

Tab 4 Results of residual determination（n=3，μg/g）

[樣品批號(hào)＼&甲醇＼&乙醇＼&異丙醇＼&二氯甲烷＼&乙酸乙酯＼&N，N -二甲基甲酰胺＼&20170101A＼&30＼&40＼&40＼&40＼&10＼&20＼&20170102B＼&20＼&30＼&20＼&30＼&-＼&-＼&20170103C＼&10＼&30＼&20＼&20＼&-＼&-＼&]

3 討論

3.1 需要考察原料殘留溶劑的原因

在原料藥合成工藝中，選擇適當(dāng)?shù)娜軇┛商岣弋a(chǎn)量或決定藥物的性質(zhì)（如晶型、純度、溶解速率等）[6]。因此，有機(jī)溶劑在藥物合成反應(yīng)中是必不可少且非常關(guān)鍵的物質(zhì)。當(dāng)藥物所含的殘留溶劑水平高于安全值時(shí)，就會(huì)對(duì)人體或環(huán)境產(chǎn)生危害，因此對(duì)殘留溶劑的控制已越來越受到人們的關(guān)注。像保泰松這種可由多種合成路線合成的藥物，更有可能會(huì)因不同原料生產(chǎn)廠家合成而產(chǎn)生不同的殘留溶劑[3]，故本研究根據(jù)其合成路線，采用一種檢測(cè)手段盡可能多地考察多種殘留溶劑的殘留量，能更加準(zhǔn)確、有效地檢驗(yàn)不同生產(chǎn)廠家保泰松原料藥的溶劑殘留量，為其質(zhì)量控制提供了有效技術(shù)支持。

3.2 進(jìn)樣方式的選擇

本試驗(yàn)待測(cè)成分均為低沸點(diǎn)溶劑，雖然直接進(jìn)樣相比頂空進(jìn)樣操作簡(jiǎn)單，但是待測(cè)樣品在高溫條件下可能分解出揮發(fā)性產(chǎn)物而干擾測(cè)定結(jié)果，故本試驗(yàn)采用頂空進(jìn)樣方式[7-8]。

3.3 色譜柱的選擇

本研究前期分別選用HP-5、AT-5、DB-624、 HP-1301、DB- 1701、HP-210和DB-Wax不同極性毛細(xì)管柱進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)采用弱極性毛細(xì)管柱HP-5進(jìn)行分離時(shí)，分離效果最好，峰形最尖銳且對(duì)稱，靈敏度較高，故本試驗(yàn)選用弱極性毛細(xì)管柱中常用的HP-5毛細(xì)管柱為色譜柱。

3.4 溶劑的選擇

保泰松原料藥的水溶性較差，若用水作溶劑某些殘留有機(jī)溶劑可能會(huì)包埋在未溶解的固態(tài)保泰松樣品中，導(dǎo)致其檢測(cè)結(jié)果不夠精確，故不宜選擇水作為溶劑。 保泰松原料藥在DMSO中溶解性好，如果單使用DMSO作為溶劑，對(duì)線性和回收率等定量結(jié)果并無影響，但檢測(cè)限依賴于使用的溶劑，通常非極性待測(cè)物溶解于極性最大的基質(zhì)（水）中，可獲得最低的檢測(cè)限[6]。由此可見，如果以DMSO-水作為溶劑進(jìn)行頂空進(jìn)樣，檢測(cè)限比用純DMSO低10倍，且靈敏度更高[6]，故本試驗(yàn)選擇DMSO-水（50 ∶ 50，V/V）作為溶解樣品的溶劑及稀釋劑。

3.5 色譜條件的篩選

甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺均為中、低沸點(diǎn)的有機(jī)揮發(fā)性溶劑。頂空氣相色譜法的原理是通過加熱裝置將樣品中可揮發(fā)組分氣化，使用該方法測(cè)定時(shí)可避免揮發(fā)性成分的損失[4]。因此，本研究參考相關(guān)文獻(xiàn)[9-12]，選擇靈敏度高的頂空氣相色譜法進(jìn)行保泰松原料藥中6種殘留溶劑的測(cè)定。通過本研究，初步擬訂甲醇不得超過0.3%、乙醇不得超過0.5%、異丙醇不得超過0.5%、二氯甲烷不得超過0.06%、乙酸乙酯不得超過0.5%和N，N-二甲基甲酰胺不得超過0.088%。經(jīng)以上方法學(xué)驗(yàn)證，可證明該氣相色譜條件具有良好的系統(tǒng)適用性。

3.6 含量測(cè)定結(jié)果分析

甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺的含量測(cè)定結(jié)果均低于參考文獻(xiàn)[6]中規(guī)定的限度；3批樣品6個(gè)成分含量存在一定的差異，其中有2批樣品乙酸乙酯、N，N -二甲基甲酰胺均未檢出。

綜上，本法適合測(cè)定保泰松原料藥中甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺的含量。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] 郎繼芳，豐劍吾，嚴(yán)國(guó)涌，等.保泰松合成方法的研究[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，1966，13（1）：10.

[ 2 ] 閆麗，岳崇兵，李厚明.保泰松的合成工藝研究[J].市場(chǎng)調(diào)研，2015，1（1）：11-12.

[ 3 ] 曹琳琳.保泰松的合成新工藝及其衍生物的合成研究[D].鄭州：鄭州大學(xué)，2007.

[ 4 ] 姜建國(guó)，孫婷，郭永輝，等.頂空氣相色譜法同時(shí)測(cè)定比沙可啶原料藥中2種溶劑殘留量[J].中國(guó)藥房，2016，27（30）：4297-4299.

[ 5 ] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)：二部：五冊(cè)[S].1996：64-65.

[ 6 ] 國(guó)家藥典委員會(huì).中國(guó)藥典分析檢測(cè)技術(shù)指南[S].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2017：410.

[ 7 ] 李眉，馬玉楠.簡(jiǎn)介 ICH關(guān)于藥品中溶劑殘留的指導(dǎo)原則[J].中國(guó)藥師，1998，1（3）：119-120.

[ 8 ] 劉葵葵，鄧玉曉，邢學(xué)敏，等.頂空氣相色譜法同時(shí)測(cè)定法匹拉韋原料藥中 5 種有機(jī)溶劑的殘留量[J].中國(guó)藥房，2017，28（24）：3415-3418.

[ 9 ] 孫悅，王衛(wèi)，唐素芳.頂空氣相色譜法測(cè)定鹽酸帕羅西汀中殘留的有機(jī)溶劑及基質(zhì)效應(yīng)考察[J].藥物分析雜志，2010，30（5）：963-967.

[10] 汪斌，鄭璐，姚仲青，等.頂空氣相色譜法測(cè)定胡黃連苷Ⅱ原料藥中7種有機(jī)溶劑殘留量[J].中國(guó)藥房，2015，26（27）：3859-3861.

[11] 吳朝華，王秀梅，顧保明.頂空毛細(xì)管氣相色譜法測(cè)定鹽酸丁卡因原料藥中的殘留溶劑[J].藥物分析雜志，2011，31（6）：1188-1192.

[12] 張晶蓉.頂空氣相色譜法測(cè)定富馬酸喹硫平的殘留溶劑[J].天津藥學(xué)，2015，27（5）：17-19.

（收稿日期：2018-04-19 修回日期：2019-02-02）

（編輯：余慶華）