血液物質(zhì)交流在腫瘤生長控制中發(fā)揮之作用的研究進展

陳鑫朔 林淑芳

摘要：當(dāng)前，我們對癌癥的治療思路，已經(jīng)從簡單地切除暴露的癌細胞，上升到對癌細胞生長控制的層面。血液物質(zhì)交流在癌細胞的營養(yǎng)代謝和表達增殖兩方面發(fā)揮重要作用。人體內(nèi)臟血供豐富，且是癌癥的高發(fā)部位，尤其是肺、肝、腎等細胞代謝發(fā)生的重要器官。血液物質(zhì)交流，從解剖學(xué)和生理生化兩方面，全面的地服務(wù)于癌癥預(yù)防、治愈和康復(fù)。

關(guān)鍵詞：血液物質(zhì)交流 腫瘤生長 治療后康復(fù) 癌癥預(yù)防

中圖分類號：R-1?????? 文獻標(biāo)志碼：A

隨著我國腫瘤發(fā)病率不斷上升，以及腫瘤病例逐步多樣化，我們對腫瘤發(fā)病原理的研究也愈發(fā)深刻。同時，臨床治療也更加注重預(yù)防范腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的發(fā)生，以及治療后的康復(fù)情況。腫瘤為人體內(nèi)異常增生的細胞組織群，它的增殖依賴著血液循環(huán)的營養(yǎng)供應(yīng)及其他生物信號傳遞。如何通過調(diào)節(jié)血液循環(huán)的某些生理因素，從而調(diào)控甚至殺滅腫瘤細胞，已經(jīng)成為腫瘤治療領(lǐng)域的一個新的方向。并且，血液中的信號分子，及遺傳作用因子，在癌癥發(fā)生時特異高效表達。對這些特殊因素的監(jiān)控，有助于我們對癌癥的早期的預(yù)防和控制。

1、腫瘤生長控制與血液物質(zhì)交流的關(guān)系

血液的主要生理作用有：營養(yǎng)供應(yīng)、信息傳遞、穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。血液為腫瘤的增殖提供了生長環(huán)境及物質(zhì)基礎(chǔ)。血液提供的供癌細胞呼吸的營養(yǎng)物質(zhì)，調(diào)控腫瘤細胞生長的信號分子和基因表達調(diào)控因子，以及調(diào)節(jié)血液理化性質(zhì)的物質(zhì)在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中都屬于血液物質(zhì)交流的范疇。因此在腫瘤治療中，我們主要從這三者進行討論。

1、營養(yǎng)供應(yīng)：

癌細胞無氧呼吸生成物也能成為治療靶點。缺氧的癌細胞產(chǎn)生的乳酸可通過單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運到氧供充足的癌細胞內(nèi)被利用，故阻斷乳酸轉(zhuǎn)運可成為腫瘤治療的一種方法。丙酮酸通過促進線粒體氧消耗，從而促進細胞體增殖和增加侵襲性。缺氧可增加細胞對酮體的依賴（主要是β-羥基丁酸酯和乙酰乙酸），催化腫瘤細胞的自噬和自消化。腫瘤細胞通常從周圍的微環(huán)境中攝取脂肪酸，說明脂肪酸可作為腫瘤細胞的供能物質(zhì)?？刂七@些相關(guān)反應(yīng)的條件或酶活性，也可抑制腫瘤呼吸。

谷氨酰胺是細胞增殖過程中重要的營養(yǎng)物質(zhì)之一。在晚期癌癥病人血液中谷氨酰胺水平有所升高，促進了Warburg效益。另外， 谷氨酰胺對于谷胱甘肽的合成是極重要，維系腫瘤細胞的氧化平衡。

2、信息傳遞：

血液循環(huán)內(nèi)信號分子主要調(diào)控癌細胞的增殖及營養(yǎng)代謝。目前，我們在幾類基因組及信號傳導(dǎo)通路中有所發(fā)現(xiàn)。其中，p53是目前研究最廣泛的抑癌基因之一。p53能通過直接抑制GLUTs1、GLUTs4，間接負性影響GLUTs3，和糖酵解酶來抑制細胞糖酵解。對p53的探索成果，意味著Warburg效應(yīng)得到了實驗支持。

另外，c- Myc參與控制細胞的增殖、分化和凋亡。c- Myc可上調(diào)GLUT1和相關(guān)糖酵解酶的表達。PI3K-Akt-m TOR作為癌癥發(fā)生發(fā)展主要信號通路，許多酪氨酸激酶受體，如表皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體，能激活此通路，在腫瘤發(fā)生發(fā)展和能量代謝方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。

3、穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)：

穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，不單單是針對某一物質(zhì)的含量和分布，或者特定的生化反應(yīng)，而是通過各類理化性質(zhì)調(diào)節(jié)，在宏觀上避免癌細胞發(fā)生，為正常細胞生長提供內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。中醫(yī)強調(diào)發(fā)揮人體全身自身“內(nèi)力”，促進新陳代謝。我們可以將中醫(yī)的陰陽調(diào)和的理論將腫瘤生長控制聯(lián)系起來?？山栌谩肮ゲ畀煼ā?，即通過現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段找出器官和癌細胞之間理化性質(zhì)數(shù)值之差，然后輔以藥物，依次體外循環(huán)搭建的新的血液循環(huán)系統(tǒng)和獨立的生理環(huán)境，對癌癥進行治療。中醫(yī)提供的思路，能通過科學(xué)實驗得到驗證，并通過中藥和西藥，以及中西醫(yī)結(jié)合的治療方式實施。據(jù)此，我們能更直觀地了解到內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的作用機制，并有利于進一步的在生化及分子生物學(xué)方面的研究。

2、血液物質(zhì)交流在腫瘤治療中的應(yīng)用實例

人體器官部位血供豐富、血管密集，這為治療器官部位腫瘤增生提供了新思路。以下我們從肺、肝、腎三個器官舉例闡述一些有關(guān)腫瘤治療的研究成果。

1、據(jù)最新的研究顯示，肺為生產(chǎn)血小板的重要器官。某項實驗標(biāo)明，肺癌患者體內(nèi)血小板活化標(biāo)志物CD62P、CD63水平較高， 表明血小板處于活化狀態(tài)。可能與肺癌細胞可分泌多種異常成分， 激活血小板， 從而使血小板表面大量表達黏附分子表達有關(guān)。發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的肺癌患者血小板CD62P、CD63表達水平明顯高于未發(fā)生轉(zhuǎn)移的肺癌組織。實體腫瘤在生長早期就開始持續(xù)、恒定地向血循環(huán)釋放癌細胞， 血液中出現(xiàn)癌細胞與腫瘤轉(zhuǎn)移存在明確的因果關(guān)系。因此，對血液中CD62P、CD63的監(jiān)控，有利于預(yù)防和更有效治療肺癌。

2、肝內(nèi)血管極其復(fù)雜，并時刻進行這人體內(nèi)多種重要的代謝反應(yīng)。先前吳孟超院士深入研究了肝內(nèi)的血管構(gòu)造，為肝癌手術(shù)立下了解剖學(xué)基礎(chǔ)。目前廣大同仁正在進行肝內(nèi)生化反應(yīng)作用的研究。我國乙肝病毒攜帶者眾多，且歷史上曾乙肝泛濫。目前我們正從基因遺傳角度，試圖從源頭根治乙肝，以防止其最終病變?yōu)楦鼑乐氐母伟Ｆ渲幸豁棇嶒灠l(fā)現(xiàn)，lncRNA可以作為肝癌組織和血液檢測的靶標(biāo)，有一些lncRNA， 如AK057037， 在肝癌血液中呈高表達，可以作為肝癌組織和血液檢測的指標(biāo)。對肝癌的防止，我們將基于治療，開拓預(yù)防。

3、腎的主要生理作用是排出血液中的毒素，以維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。腎的血流量巨大，而腎部位的腫瘤及其他病變涉及血液循環(huán)中的毒素、營養(yǎng)及免疫的多個方面。獲得性腎囊腫是終末期腎臟相關(guān)疾病的常見并發(fā)癥之一，患者的主要臨床癥狀為腰痛、血尿及囊內(nèi)出血等。長期接受透析治療的患者容易發(fā)生獲得性腎囊腫疾病， 并且該病的發(fā)生機率會隨著透析時間的延長而大幅度增加。出現(xiàn)獲得性腎囊腫后腎腫瘤的發(fā)生率也會大大增加。

3、借助血液物質(zhì)交流進行腫瘤治療的優(yōu)勢

利用血液物質(zhì)交流治療癌癥，可以有效地降低腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，并且有利于術(shù)后的康復(fù)。傳統(tǒng)手術(shù)只能切除表面的腫瘤部分，對深層的、鑲嵌在結(jié)締組織等內(nèi)部的腫瘤細胞，只可采取靶向放療和化療的手段，或者直接切除整個區(qū)域。這種治療方式不能完全清除癌細胞，增加了癌細胞復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，同時對相鄰部位正常細胞、正常組織、甚至器官系統(tǒng)造成不可逆的傷害，大大降低了治療后的康復(fù)質(zhì)量，嚴重影響病人日后的恢復(fù)質(zhì)量。利用血液物質(zhì)交流原理治療癌癥，主要是從解剖學(xué)和生理生化兩方面來降低癌癥治療的風(fēng)險。

1、解剖學(xué)角度，是根據(jù)阻斷血液循環(huán)對于癌細胞供能及信號傳遞的原理，從物理角度切除流經(jīng)癌組織的血管，同時避開體內(nèi)正常的重要大血管，以及神經(jīng)系統(tǒng)等其他重要的管腔結(jié)構(gòu)，達到既從源頭根治，又能最大程度地保留了正常組織器官的增殖分化及恢復(fù)功能。吳孟超院士對肝內(nèi)復(fù)雜血管脈系的探究，以及在國內(nèi)外結(jié)直腸領(lǐng)域的專家，福建協(xié)和醫(yī)院的池畔教授對“膜解剖”概念的升入剖析，為后人的繼續(xù)研究指明了方向。在依托“達芬奇”機器人等先進的手術(shù)儀器，血液循環(huán)系統(tǒng)領(lǐng)域的微創(chuàng)手術(shù)必將登上新臺階。

2、生理生化方向，微觀上是通過細胞呼吸及信號傳遞對特異位點進行靶點治療，而宏觀上達到內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，有助于正常細胞生長。這也是腫瘤生長控制的最終目的。目前某些生化領(lǐng)域特異性靶點治療已被實驗證實。其中，抑制PI3K/Akt/GSK-3β通路可激活p53信號通路，可通過抑制Warburg效應(yīng)，促進結(jié)腸癌細胞的凋亡。另外，基于BP算法的血液指標(biāo)聯(lián)合檢測，有利于肝炎及肝癌的預(yù)防和診斷。可以說，血液物質(zhì)交流生理生化方向的治療，有助于我們從源頭上發(fā)現(xiàn)癌癥、控制癌癥，減少了癌癥轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的概率，并且也減少了對人體正常組織器官傷害，有助于癌細胞治療部位功能的恢復(fù)，提高患者治療后生活質(zhì)量。這在癌癥預(yù)防、治療和康復(fù)中，更具有全局性和長久性。

對預(yù)防的重視、對根治的探究、以及對康復(fù)的領(lǐng)悟，是對血液物質(zhì)交流在癌癥治療中求索的動力。循環(huán)系統(tǒng)貫穿全身，希望在不久的將來，我們能突破各個組織器官的差異，找到循環(huán)系統(tǒng)在腫瘤生長調(diào)控中的通理，并發(fā)掘其在遺傳學(xué)的線索，充分發(fā)揮其優(yōu)勢，將依托血液物質(zhì)交流控制腫瘤生長這一理念推廣開來，最終造福于更廣大的癌癥病患群體。

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