中醫(yī)藥治療急性心肌梗死后心室重構(gòu)療效的Meta分析

杜泓森 侯季秋 陳雅麗 王帥 王超

摘要目的：評(píng)價(jià)中醫(yī)藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療急性心肌梗死（AMI）后心室重構(gòu)的療效及安全性。方法：選取并檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng)、PubMed、Cochrane圖書館各建庫(kù)日期至2018年8月，比較中醫(yī)藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療與單純西藥常規(guī)治療AMI后心室重構(gòu)的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，按照Cochrane評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量，采用Revman5.3軟件進(jìn)行Meta分析，再用Grade Pro軟件對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)等級(jí)評(píng)價(jià)。結(jié)果：共納入17項(xiàng)研究，共計(jì)1 501例患者。Meta分析顯示聯(lián)合治療可減少左室舒張末容積（SMD=-0.37[-0.63，-0.12]），減小左室質(zhì)量指數(shù)（SMD=-0.41[-0.76，-0.07]），升高左室射血分?jǐn)?shù)（SMD=0.79[0.58，1.00]），且治療有效率高于單純常規(guī)治療（OR=4.56[2.27，9.17]）。結(jié)論：中藥能安全有效地減輕AMI后患者心室重構(gòu)的程度。

關(guān)鍵詞急性心肌梗死;心室重構(gòu);中醫(yī)藥;Meta分析

中圖分類號(hào)：R242;R541.4文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.01.019

近年來(lái)，隨著心臟介入技術(shù)的發(fā)展，急性心肌梗死（AMI）患者的生存率顯著提高，然而從遠(yuǎn)期預(yù)后來(lái)看，AMI后患者發(fā)生心律失常、心力衰竭及死亡的風(fēng)險(xiǎn)仍然很高[1]。研究證實(shí)，其與AMI后心室重構(gòu)密切相關(guān)[2]。心室重構(gòu)是AMI后心臟大小、形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生的一系列改變，梗死區(qū)心肌變薄、心室擴(kuò)張，非梗死區(qū)心肌反應(yīng)性增厚，心肌間質(zhì)組織纖維化，致使心臟舒縮功能障礙，成為各種心臟不良事件發(fā)生的病理基礎(chǔ)[3]。因此減輕和延緩心室重構(gòu)對(duì)于改善AMI預(yù)后十分重要。研究表明，中藥可抑制或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展，改善心臟功能。但目前尚無(wú)相關(guān)循證依據(jù)。因此本研究擬對(duì)當(dāng)前中醫(yī)藥治療AMI后心室重構(gòu)的療效和安全性進(jìn)行Meta分析，為其臨床運(yùn)用提供客觀依據(jù)。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索

選取并檢索PubMed、the Cochrane Central、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普6大數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2018年8月。當(dāng)所需資料缺乏或不詳時(shí)，積極與作者進(jìn)行聯(lián)系獲取。中文檢索詞包括：心肌纖維化、心室重構(gòu)、心肌重構(gòu)、心室重塑、心肌重塑、隨機(jī)、心肌梗死、中醫(yī)、中藥、草藥、湯、劑、方、丸、散、液、膠囊、顆粒。英文檢索詞包括：Myocardial fibrosis、Ventricular remodeling、Myocardial reconstruction、Myocardial remodeling;MI、心肌梗死;TCM、Traditional Chinese medicine、Chinese herbal medicine、Decoction、Soup、Granule、capsule。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1研究類型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否實(shí)施盲法，樣本量≥60例，療程≥4周。

1.2.2研究對(duì)象心肌梗死后心室重構(gòu)患者，其診斷可參考任意心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3干預(yù)措施對(duì)照組：予臨床常規(guī)心肌梗死后治療;觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上，加用中藥治療，中藥劑型不限，給藥方式為口服。排除針灸、拔罐等其他中醫(yī)治療手段，除非其在2組中均等使用。4）主要結(jié)局指標(biāo)：包括左室舒張末容積（LVEDV）、左室收縮末容積（LVESV）、左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）;次要結(jié)局指標(biāo)：中醫(yī)治療有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率。中醫(yī)療效判斷參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則2002年版》[4]。2組患者治療前結(jié)局指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2.4質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

由兩位研究者先獨(dú)立按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選;根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具Risk of bias對(duì)篩選后文獻(xiàn)做以下幾個(gè)方面評(píng)估：隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、對(duì)研究對(duì)象和實(shí)施者施盲、對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者施盲，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整、選擇性報(bào)告結(jié)果、其他偏倚，最終對(duì)每個(gè)條目做出高偏倚風(fēng)險(xiǎn)、低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定3種評(píng)價(jià);運(yùn)用GRADEpro在線軟件對(duì)納入研究進(jìn)行證據(jù)評(píng)價(jià)：偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不一致性、間接性、不精確性、發(fā)表偏倚，并對(duì)每一項(xiàng)證據(jù)等級(jí)做出“極低”“低”“中”或“高”的判斷。隨后將2人結(jié)果進(jìn)行交叉核對(duì)，存在分歧時(shí)，由第3位研究者協(xié)商解決。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)

1）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn);2）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、病例個(gè)案報(bào)道、綜述類文獻(xiàn);3）無(wú)明確診斷標(biāo)準(zhǔn);4）非相應(yīng)研究對(duì)象、結(jié)局指標(biāo);5）具有明顯錯(cuò)誤;6）數(shù)據(jù)不完整、聯(lián)系作者無(wú)法獲取的。

1.4診斷標(biāo)準(zhǔn)參考任意心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.5資料提取

所納入的17篇文獻(xiàn)中，其中醫(yī)治則多以益氣（17篇）、活血（16篇）為主，輔以理氣/寬胸（3篇）、回陽(yáng)（1篇）、溫陽(yáng)（1篇）、通脈/通絡(luò)（3篇）、清熱養(yǎng)陰（1篇）。

1.6統(tǒng)計(jì)分析

運(yùn)用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量選用比值比（Odds Ratio，OR）表示，連續(xù)變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均值差（Standardized Mean Difference，SMD）表示，二者均用95%置信區(qū)間（Confidence Interval，CI）為效應(yīng)指標(biāo)。采用χ2分析研究間的異質(zhì)性，I2定量判斷異質(zhì)性大小，如P≥0.1且I2≤50%，提示各研究結(jié)果間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;反之則各研究結(jié)果間異質(zhì)性明顯，則應(yīng)積極尋找異質(zhì)性的來(lái)源，并運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)去除權(quán)重大、療程≥6個(gè)月文獻(xiàn)以及改變效應(yīng)模型3種方式對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，以檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)結(jié)果穩(wěn)健性。當(dāng)研究文獻(xiàn)數(shù)≥10時(shí)，繪制漏斗圖檢驗(yàn)發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果

本研究共檢索到830篇文獻(xiàn)，其中9篇為英文，其余均為中文。按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)剔除重復(fù)文獻(xiàn)、閱讀題目和摘要后剩余65篇;閱讀全文后篩除48篇，最終納入17篇文獻(xiàn)[521]，均為中文文獻(xiàn)。

2.2納入研究表

共納入1 501例患者，其中干預(yù)組和對(duì)照組分別為756例、745例。見(jiàn)表1。各研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)見(jiàn)表2。

2.3總有效率Meta分析

2.3.12組左室收縮末容積（LVESV，mL）比較共納入7項(xiàng)研究，各研究結(jié)果間異質(zhì)性明顯（P<0.05，I2=85%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果示在改善LVESV（SMD=-0.26[-0.67，0.15]）方面，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.24，P>0.05）。見(jiàn)圖1。

2.3.22組左室舒張末容積（LVEDV，mL）比較共納入9項(xiàng)研究，各研究結(jié)果間異質(zhì)性明顯（P<0.1，I2=68%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。與對(duì)照組比較，中醫(yī)藥治療可減少左室舒張末容積（SMD=-0.37[0.63，-0.12]），改善心功能，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.89，P<0.05）。見(jiàn)圖2。

2.4.32組左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI，g/m2）比較共納入2項(xiàng)研究，各研究結(jié)果間異質(zhì)性較?。≒>0.1，I2=15%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。與對(duì)照組比較，中醫(yī)藥治療可減小左室質(zhì)量指數(shù)（SMD=-0.41[-0.76，-0.07]），改善心功能，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.34，P<0.05）。見(jiàn)圖3。

2.3.42組左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF，%）比較共納入14項(xiàng)研究，各研究結(jié)果間有明顯異質(zhì)性（P<0.1，I2=69%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果示與對(duì)照組比較，中醫(yī)藥治療可升高左室射血分?jǐn)?shù)（SMD=0.79[0.58，1.00]，改善心功能，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=7.35，P<0.05）。見(jiàn)圖4。對(duì)該指標(biāo)的漏斗圖分析結(jié)果顯示左右基本對(duì)稱，提示發(fā)表偏倚的可能性較小。見(jiàn)圖5。

2.3.52組中醫(yī)治療有效率比較共納入5項(xiàng)研究，各研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性（P>0.1，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果示中醫(yī)藥聯(lián)合常規(guī)治療有效率高于單純常規(guī)治療（OR=4.56[2.27，9.17]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=4.26，P<0.05）。見(jiàn)圖6。

2.3.62組不良反應(yīng)發(fā)生率比較共納入3項(xiàng)研究，各研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性（P>0.1，I2=8%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果示中醫(yī)藥聯(lián)合常規(guī)治療的不良反應(yīng)發(fā)生率與單純常規(guī)治療差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.08[0.47，9.29]，Z=0.96，P>0.05）。見(jiàn)圖7。

2.4證據(jù)評(píng)級(jí)GRADEPro

評(píng)價(jià)顯示，由于較高的異質(zhì)性和選擇偏倚風(fēng)險(xiǎn)，本研究證據(jù)等級(jí)整體相對(duì)較低。見(jiàn)表3。

2.5敏感性分析

左室收縮末容積在改為固定效應(yīng)模型分析后，合并結(jié)果變?yōu)椴町愑薪y(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說(shuō)明該項(xiàng)結(jié)果穩(wěn)定性較低;其他結(jié)果進(jìn)行敏感性分析后，合并結(jié)果均無(wú)明顯變化，說(shuō)明其穩(wěn)定性較好。見(jiàn)表4。

3討論

心室重構(gòu)是AMI后心力衰竭和死亡的關(guān)鍵原因之一，研究表明AMI心力衰竭患者中有30%～50%與心室重構(gòu)相關(guān)[22]，因此，有效防治心室重構(gòu)對(duì)提高患者生命質(zhì)量和降低死亡率十分重要。當(dāng)前西醫(yī)治療主要以血管緊張素受體阻滯劑（ARB），醛固酮受體抑制劑，他汀類藥，以及β受體阻滯劑等為主，以抑制神經(jīng)內(nèi)分泌過(guò)度激活，減少炎性反應(yīng)遞質(zhì)，抑制膠原纖維合成，減少心肌耗氧，改善心功能，最終達(dá)到預(yù)防和減輕心室重構(gòu)的目的，但部分患者療效仍不明顯[2324]，臨床仍需尋找新的治療途徑。中醫(yī)藥以其標(biāo)本兼顧，辨證施治的特點(diǎn)被廣泛運(yùn)用于多種疾病，為進(jìn)一步提高臨床療效提供了可能性。

目前已有很多臨床研究將中醫(yī)藥運(yùn)用于AMI后心室重構(gòu)患者。本研究是第一個(gè)對(duì)中醫(yī)藥治療AMI后心室重構(gòu)的臨床隨機(jī)對(duì)照研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)果表明大多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為AMI后心室重構(gòu)的主要證候特點(diǎn)是“氣虛血瘀”，氣虛不能推動(dòng)血液運(yùn)行，血液殘留于室腔內(nèi)不能排出，心臟舒縮功能受損;久而久之，氣血阻滯，心肌失養(yǎng)，又氣停則水飲痰濕具停，致心肌間質(zhì)纖維化，進(jìn)一步加重心功能損害，形成惡性循環(huán)[2526]。因此，應(yīng)以益氣活血作為AMI后心室重構(gòu)的治療大法，在此基礎(chǔ)上，根據(jù)不同患者的體質(zhì)，輔以理氣寬胸、溫陽(yáng)回陽(yáng)、疏通絡(luò)脈、清熱養(yǎng)陰等辨證法則。結(jié)局指標(biāo)的研究結(jié)果顯示，中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可能對(duì)左室收縮末容積無(wú)明顯改善（SMD=-0.26[-0.67，0.15]），但能減小左室舒張末容積（SMD=-0.37[-0.63，-0.12]），減輕心臟前負(fù)荷;同時(shí)能減小左室質(zhì)量指數(shù)（SMD=-0.41[-0.76，-0.07]），減輕心肌肥厚和纖維化，提高心肌收縮力;進(jìn)而提高左室射血分?jǐn)?shù)，改善心功能（SMD=0.79[0.58，1.00]）。但除左室質(zhì)量指數(shù)證據(jù)等級(jí)強(qiáng)度較高外，其余指標(biāo)證據(jù)等級(jí)強(qiáng)度均很低。在中醫(yī)治療有效率方面，低等證據(jù)等級(jí)強(qiáng)度地表明中醫(yī)藥可明顯改善患者臨床癥狀和體征，提高治療有效率（OR=4.56[2.27，9.17]）。在不良反應(yīng)方面，共8項(xiàng)研究提及不良反應(yīng)，其中5項(xiàng)研究未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，2項(xiàng)研究報(bào)道干預(yù)組出現(xiàn)輕度惡心、便秘，1項(xiàng)研究報(bào)道對(duì)照組出現(xiàn)1例丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.08[0.47，9.29]。

本研究的局限和不足是所納入的研究質(zhì)量大多偏低，研究結(jié)果證據(jù)等級(jí)較低，主要有以下幾方面原因：1）多數(shù)研究未能詳細(xì)說(shuō)明“隨機(jī)”方法，也未能明確指出是否實(shí)施盲法，使得選擇性偏倚較大;2）多數(shù)研究結(jié)果的異質(zhì)性較高，在排除療程、權(quán)重以及分析效應(yīng)模型方式后，考慮可能與各研究納入研究質(zhì)量較低，研究結(jié)果不確定、患者的基本病情程度和診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致、以及測(cè)量指標(biāo)的設(shè)備和操作人員不同等有關(guān)。

綜上所述，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用中藥能安全有效地減輕AMI后患者心室重構(gòu)的程度，提高心功能，改善患者生命質(zhì)量。但本研究的結(jié)論還需通過(guò)擴(kuò)大樣本量、多中心、以及提高研究質(zhì)量等方式加以驗(yàn)證。

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（2018-09-06收稿責(zé)任編輯：楊覺(jué)雄）