基于數(shù)據(jù)挖掘的國(guó)醫(yī)大師劉祖貽治療 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎用藥規(guī)律研究

馬珂　周勝?gòu)?qiáng)　邱四君　劉芳　劉祖貽

〔摘要〕 目的 應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件，分析國(guó)醫(yī)大師劉祖貽治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的用藥規(guī)律。方法 收集、整理國(guó)醫(yī)大師劉祖貽自2015年7月至2018年8月期間在湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院接診類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的病案，共計(jì)137例，將患者初診處方錄入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5），采用關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析等數(shù)據(jù)挖掘方法，分析國(guó)醫(yī)大師劉祖貽治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎用藥規(guī)律。結(jié)果 對(duì)篩選出的137首處方、141味中藥進(jìn)行分析，高頻使用藥物有青風(fēng)藤、忍冬藤、防己、絡(luò)石藤、生地黃;常用組合主要有青風(fēng)藤-忍冬藤，青風(fēng)藤-防己，青風(fēng)藤-絡(luò)石藤-忍冬藤等;挖掘出由忍冬藤、雞血藤、絡(luò)石藤、淫羊藿、黃芪、青風(fēng)藤等組成的5首新處方。結(jié)論 國(guó)醫(yī)大師劉祖貽治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎用藥特點(diǎn)鮮明，善用通絡(luò)三類，分別是藤類通絡(luò)藥、蟲(chóng)類通絡(luò)藥、枝類通絡(luò)藥，且將寒涼藥和溫?zé)崴幉⒂谩?/p>

〔關(guān)鍵詞〕 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;數(shù)據(jù)挖掘;青風(fēng)藤;忍冬藤;絡(luò)石藤;劉祖貽

〔中圖分類號(hào)〕R259? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ?〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.01.003

Medication Rule in the Treatment of Rheumatoid Arthritis by National Chinese Medicine Master Liu Zuyi： An Analysis Using Data Mining

MA Ke1， ZHOU Shengqiang2， QIU Sijun3， LIU Fang2*， LIU Zuyi2*

（1. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 2. The Affiliated Hospital of Hunan Academy of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410006， China; 3. People's Hospital of Ningxiang County， Changsha， Hunan 410600， China）

〔Abstract〕 Objective To analyze the medication rule in treating rheumatoid arthritis （RA） by National Chinese Medicine Master Liu Zuyi using Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System （TCMISS）. Methods The clinical data of 137 RA patients who were treated by Master Liu in The Affiliated Hospital of Hunan Academy of Chinese Medicine from July 2015 to August 2018 were collected and sorted. The prescriptions following initial diagnosis were entered into TCMISS （V2.5）， and then the data mining methods such as association rules and cluster analysis in the software were used to analyze the medication rule in the treatment of RA by Master Liu. Results The most commonly used medicines among 141 herbs involved in 137 prescriptions included Sinomenium acutum， Caulis Lonicerae， Stephania tetrandra， Caulis Trachelospermi， and Radix Rehmanniae. The commonly used combinations of medicines were? Sinomenium acutum-Caulis Lonicerae， Sinomenium acutum-Stephania tetrandra， and Sinomenium acutum-Caulis Trachelospermi-Caulis Lonicerae. And five new prescriptions for treating RA were identified and consisted of Caulis Lonicerae， Caulis Spatholobi， Caulis Trachelospermi， Herba Epimedii， Astragalus membranaceus， Sinomenium acutum， etc. Conclusion Master Liu has rich experience and distinctive characteristics of medication in treating RA. He is good at using rattan-， insect-， and branch-type collateral-dredging Chinese medicines and combing warm medicines and cold medicines.

〔Keywords〕 rheumatoid arthritis; data mining; medication rule; Sinomenium acutum; Caulis Lonicerae; Stephania tetrandra; Liu Zuyi

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis， RA）是一種以慢性、侵蝕性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病。本病表現(xiàn)以雙手近端指間、掌指、腕、膝、足等關(guān)節(jié)多見(jiàn)對(duì)稱性、侵襲性炎癥反應(yīng)，亦可累及顳頜關(guān)節(jié)、頸椎、胸鎖和肩鎖關(guān)節(jié)，常伴有關(guān)節(jié)腫脹、疼痛和晨僵[1]。本病目前尚無(wú)根治的方法，西醫(yī)治療的主要目的是改善癥狀，防止和減少關(guān)節(jié)骨的破壞，盡量保持關(guān)節(jié)功能[2]。西藥價(jià)格昂貴，長(zhǎng)期使用會(huì)引起諸多不良反應(yīng)，而中醫(yī)對(duì)RA的治療方法多樣、副作用小、價(jià)廉簡(jiǎn)便，在減少?gòu)?fù)發(fā)次數(shù)等方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。RA屬中醫(yī)學(xué)“痹證、尪痹、久痹”范疇。

劉祖貽教授是湖南省首位國(guó)醫(yī)大師，首批全國(guó)中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，從事中醫(yī)臨床工作65年，對(duì)中醫(yī)理論深有造詣，擅長(zhǎng)中醫(yī)內(nèi)科、兒科以及婦科疑難病，對(duì)于痹病、腦病、脾胃病、腎病、肝膽病等雜病的中醫(yī)辨治頗有心得。本研究收集、整理國(guó)醫(yī)大師劉祖貽治療RA的處方，采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析國(guó)醫(yī)大師劉祖貽治療RA的用藥規(guī)律，探討劉祖貽教授治療RA的用藥經(jīng)驗(yàn)和用藥思想。

1 資料與方法

1.1? 資料來(lái)源

以國(guó)醫(yī)大師劉祖貽2015年7月至2018年8月在湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院名醫(yī)堂診治的RA患者病案為來(lái)源。

1.2? 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1? 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)? 參照《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中尪痹的診斷依據(jù)[3]：（1）起初多以小關(guān)節(jié)呈對(duì)稱性疼痛腫脹，多發(fā)于指關(guān)節(jié)或背脊，晨僵，活動(dòng)不利。（2）起病緩慢，反復(fù)遷延不愈，逐漸形體消瘦。（3）病久受累關(guān)節(jié)呈梭形腫脹，壓痛拒按，活動(dòng)時(shí)疼痛。后期關(guān)節(jié)變形僵直，表面光滑，周圍肌肉萎縮。少數(shù)病例有皮下結(jié)節(jié)。（4）類風(fēng)濕因子陽(yáng)性，發(fā)作期血沉可增快。X線攝片可見(jiàn)骨質(zhì)疏松改變或關(guān)節(jié)骨面侵蝕呈半脫位或脫位，以及骨性強(qiáng)直，關(guān)節(jié)面融合等。

1.2.2? 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)? 2009年ACR和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟提出了新的RA分類標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)分系統(tǒng)[1]。（1）至少1個(gè)關(guān)節(jié)腫痛，并有滑膜炎的證據(jù)（臨床或超聲或MRI）;同時(shí)排除了其他疾病引起的關(guān)節(jié)炎，并有典型的常規(guī)放射學(xué)RA骨破壞的改變，可診斷為 RA;（2）對(duì)關(guān)節(jié)受累情況、血清學(xué)指標(biāo)、滑膜炎持續(xù)時(shí)間和急性時(shí)相反應(yīng)物4個(gè)部分進(jìn)行評(píng)分，總得分6分以上也可診斷RA。

1.3? 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合中醫(yī)、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）病例信息較完整，如姓名、性別、年齡、初診主訴、現(xiàn)病史、處方用藥等。

1.4? 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者，如惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病等。（2）未服用中藥湯劑治療。

1.5? 資料篩選與整理

（1）所有病例資料均由2名國(guó)醫(yī)大師劉祖貽的學(xué)術(shù)繼承人、副高以上職稱者對(duì)病例資料進(jìn)行審核，共篩選出137份病例，處方137個(gè);（2）將篩選出的處方中藥進(jìn)行規(guī)范化整理，以《中華人民共和國(guó)藥典》[4]和新世紀(jì)第二版教材《中藥學(xué)》[5]為參照，如川斷改為續(xù)斷，北芪改為黃芪。

1.6? 數(shù)據(jù)錄入和審核

將整理后藥物處方信息錄入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5），由兩名中醫(yī)相關(guān)專業(yè)人員分別對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行錄入、審核，以保證數(shù)據(jù)的完整性及準(zhǔn)確性。

1.7? 數(shù)據(jù)分析

本研究采用由中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所開(kāi)發(fā)的中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）對(duì)已錄入的處方進(jìn)行分析。該軟件系統(tǒng)采用頻數(shù)統(tǒng)計(jì)分析法、藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則方法、改進(jìn)的互信息法[6]、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類法[7]和無(wú)監(jiān)督熵層次聚類[8]等多種分析法，分析處方中的藥物頻次、藥物組合以及新處方。

1.7.1? 頻次統(tǒng)計(jì)分析? 采用頻數(shù)統(tǒng)計(jì)分析法，對(duì)RA處方中的中藥出現(xiàn)頻數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.7.2? 組方規(guī)律分析? 主要基于關(guān)聯(lián)規(guī)則方法對(duì)RA分析藥物組合。根據(jù)處方總數(shù)和反復(fù)調(diào)試，設(shè)定系統(tǒng)中支持度個(gè)數(shù)為27和置信度為0.6，得到中藥藥對(duì)、核心組合、藥物間關(guān)聯(lián)度，并將中藥組合出現(xiàn)頻次由高到低排序，再通過(guò)網(wǎng)絡(luò)視圖展示核心藥物組合。

1.7.3? 新方分析? 首先，通過(guò)聚類分析方法對(duì)藥物間關(guān)聯(lián)情況進(jìn)行分析，通過(guò)多次摸索測(cè)試，最終設(shè)置相關(guān)度為8和懲罰度為4，得到方劑中兩兩藥物間的關(guān)聯(lián)度;其次，采用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類法來(lái)分析藥物核心組合，提取新方藥物的核心組合;最后，對(duì)新方藥物的核心組合進(jìn)行無(wú)監(jiān)督熵層次聚類算法分析得出新的處方，并將新處方直觀網(wǎng)絡(luò)展示。

2 結(jié)果

2.1? 用藥頻次分析

在RA處方中，共統(tǒng)計(jì)出141味中藥，將這些中藥使用頻次由大到小依次排序，使用頻次最多的前14位（頻次>50）藥物依次為青風(fēng)藤、忍冬藤、防己、絡(luò)石藤、生地黃、白芍、醋延胡索、桂枝、透骨草、牡丹皮、威靈仙、薏苡仁、烏梢蛇、甘草，其中青風(fēng)藤的使用頻次最高，高達(dá)108次。提取使用頻次大于30次的藥物，共有24味，見(jiàn)表1。

2.2? 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的RA處方組方規(guī)律分析

按照關(guān)聯(lián)規(guī)則算法，得到395個(gè)治療RA的藥物組合。其中，2種中藥的藥對(duì)有52個(gè)，使用頻次最高的藥對(duì)是青風(fēng)藤-忍冬藤，并將頻次>50的藥對(duì)進(jìn)行列表，見(jiàn)表2;3種、4種、5種中藥核心組合分別有140組、162組、41組，出現(xiàn)頻次最高的藥物組合是青風(fēng)藤-絡(luò)石藤-忍冬藤，并將頻次≥50的藥物組合列表，見(jiàn)表3;常用藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，置信度>0.96的藥物組合列表，如序號(hào)7，當(dāng)處方中出現(xiàn)生地黃，防己，忍冬藤時(shí)，那么該處方出現(xiàn)忍冬藤的概率為98.7%，見(jiàn)表4;核心藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示，網(wǎng)絡(luò)圖中青風(fēng)藤、絡(luò)石藤、忍冬藤、醋延胡索、防己、生地黃、薏苡仁、桂枝、白芍均為劉教授常用中藥，見(jiàn)圖 1。

2.3? 基于熵聚類的藥物關(guān)聯(lián)度分析

2.3.1? 基于改進(jìn)的互信息法的藥物關(guān)聯(lián)度分析? 設(shè)置相關(guān)度和懲罰度，進(jìn)行聚類分析，可得RA處方中兩兩藥物間的關(guān)聯(lián)度，并列出關(guān)聯(lián)系數(shù)大于0.04藥物組合。見(jiàn)表5。

2.3.2? 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的新藥物組合分析? 以改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，按照相關(guān)度和懲罰度約束，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的層次聚類分析，演化出5對(duì)治療RA的新藥物組合，結(jié)果見(jiàn)表6。

2.3.3? 基于無(wú)監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析? 在以上藥物核心組合基礎(chǔ)上，運(yùn)用無(wú)監(jiān)督熵層次聚類算法，提取出5首新處方，見(jiàn)表7，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)圖將其全部展示出來(lái)，見(jiàn)圖2，圖中五邊形或四邊形為一組新方。

3 討論

本次研究應(yīng)用“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）”，通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類算法分析等數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對(duì)劉祖貽教授治療RA的137首處方進(jìn)行算法分析，統(tǒng)計(jì)出141種中藥，得出劉教授常用的中藥有青風(fēng)藤、忍冬藤、防己、絡(luò)石藤、生地黃、白芍、醋延胡索、桂枝、透骨草、牡丹皮、威靈仙、薏苡仁、烏梢蛇等。這些藥物多具有祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)、清熱解毒、補(bǔ)益等作用，這也顯現(xiàn)出劉教授在臨床上治療RA用藥的方向性。從這141味中藥中，能夠體現(xiàn)出劉教授喜用通絡(luò)藥，常用“通絡(luò)三類”：一類是藤類藥，如青風(fēng)藤、忍冬藤、絡(luò)石藤、雞血藤、海風(fēng)藤等;二類是蟲(chóng)類藥，如全蝎、烏梢蛇、蜈蚣、蘄蛇、土鱉蟲(chóng)等;三類是枝類，如桂枝、桑枝等。其中中藥頻次使用第五位是生地黃，《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載，生地黃味甘，性寒，有除痹作用?！睹t(yī)別錄》曰：“生地為散血之專藥?！薄侗窘?jīng)逢原》有云：“生地統(tǒng)領(lǐng)他藥，共襄破宿生新之功。”綜合來(lái)看，生地黃能滋陰養(yǎng)血而補(bǔ)肝腎，散血通脈而祛其邪。血不足者則痹著不行，用其生地黃補(bǔ)血養(yǎng)血，補(bǔ)養(yǎng)充足，滑利流通而痹行，正符合“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”的原則，也驗(yàn)證了劉教授在臨床上治療RA善用生地黃，將其配伍于祛風(fēng)除濕藥、通絡(luò)止痛藥之中，起到?jīng)鲅鍫I(yíng)，滋陰潤(rùn)絡(luò)，養(yǎng)血補(bǔ)腎的作用，用于熱痹之熱灼營(yíng)陰之證?；陉P(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出處方中常用藥對(duì)配伍的藥物組合有：青風(fēng)藤、忍冬藤;絡(luò)石藤、忍冬藤;青風(fēng)藤、防己;防己、忍冬藤;青風(fēng)藤、絡(luò)石藤;防己、絡(luò)石藤;生地黃、忍冬藤;生地黃、青風(fēng)藤;生地黃、防己;白芍、桂枝?；陉P(guān)聯(lián)規(guī)則分析藥物核心組合中頻次≥50次有19組，前5組分別是青風(fēng)藤、絡(luò)石藤、忍冬藤;青風(fēng)藤、防己、忍冬藤;防己、絡(luò)石藤、忍冬藤;青風(fēng)藤、防己、絡(luò)石藤;生地黃、青風(fēng)藤、忍冬藤。處方中藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則“置信度”>0.96共有20組，前5組分別為：青風(fēng)藤，絡(luò)石藤→忍冬藤;青風(fēng)藤，防己→忍冬藤;防己，忍冬藤→青風(fēng)藤;防己，青風(fēng)藤，絡(luò)石藤→忍冬藤;生地黃，烏梢蛇，防己→青風(fēng)藤。從上述藥對(duì)和核心藥物組合中，不難發(fā)現(xiàn)，劉教授常將通絡(luò)三類交叉為用、相使為用、相須為用，以加強(qiáng)祛風(fēng)除濕、通絡(luò)止痛之功效。

《素問(wèn)·痹論篇》曰：“風(fēng)寒濕三氣雜至合而為痹也。所謂痹者，各以其時(shí)重感于風(fēng)寒濕之氣也?！庇衷疲骸氨浴錈嵴撸?yáng)氣多，陰氣少，病氣勝，陽(yáng)遭陰，故為痹熱?！庇纱说弥宰C是因風(fēng)、寒、濕、熱之邪乘虛侵襲人體的骨、筋、脈、肌、皮等部位，正氣難以抗邪，致使侵襲部位經(jīng)絡(luò)不通，氣血瘀阻，故而發(fā)病。劉教授認(rèn)為RA當(dāng)屬熱痹之類多見(jiàn)，以實(shí)證、熱證居多，濕熱毒邪痹阻貫穿本病始終，主張以通為用，以清熱解毒、利濕通絡(luò)為主要治法[9]。熱痹在湖南地區(qū)多為常見(jiàn)，湖南屬于亞熱帶濕潤(rùn)季風(fēng)氣候，其特點(diǎn)為夏季高溫多雨，冬季溫和濕潤(rùn)，湖南境內(nèi)東南西三面環(huán)山，易而留濕、生風(fēng)、聚熱，侵襲經(jīng)絡(luò)，濕聚熱蒸，久而成毒，痹阻于筋骨，故而成病，可見(jiàn)其關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、紅腫發(fā)熱、屈伸不利，甚則其腫如脫。由此可見(jiàn)，劉教授認(rèn)為痹證與地域環(huán)境因素密切相關(guān)，故而采取與之相適宜的治法及其方藥，體現(xiàn)了劉教授知常達(dá)變的觀念。

在5對(duì)新藥物組合的基礎(chǔ)上，通過(guò)熵層次聚類分析，得到5首新處方，分別是：（1）白芍、老鸛草、桑枝、桂枝、透骨草;（2）生地黃、山藥、三七、桑枝;（3）砂仁、烏梢蛇、丹參、牡丹皮;（4）雞血藤、絡(luò)石藤、防己、牡丹皮;（5）忍冬藤、雞血藤、絡(luò)石藤、淫羊藿、黃芪、青風(fēng)藤。其中一些新方能夠挖掘出劉教授用藥規(guī)律，對(duì)臨床具有參考意義。如新處方（1）由白芍、老鸛草、桑枝、桂枝、透骨草組成，白芍與桂枝取義“桂枝湯”，有調(diào)和營(yíng)衛(wèi)、陰陽(yáng)之功，與祛風(fēng)除濕藥配伍，意在溫經(jīng)散寒，治療風(fēng)寒濕痹;在臨床上，劉老常常在桂枝、芍藥的基礎(chǔ)上，加上黃芪，取自于《金匱要略》中的黃芪桂枝五物湯，具有溫補(bǔ)氣血，調(diào)和營(yíng)衛(wèi)之功，主治血痹引起的肢體麻木、麻痹之證，正如《金匱要略》曰“血痹，陰陽(yáng)俱微，……外證身體不仁，如風(fēng)痹狀”，其中不仁是因營(yíng)氣虛而失于濡養(yǎng)引起，剛好符合《素問(wèn)·逆調(diào)論》所云：“榮氣虛則不仁，衛(wèi)氣虛則不用，榮衛(wèi)俱虛，則不仁且不用?！睆男路骄W(wǎng)絡(luò)展示圖來(lái)看，可以將新處方（3）（4）（5）構(gòu)成新方，它是由砂仁、烏梢蛇、丹參、牡丹皮、忍冬藤、雞血藤、絡(luò)石藤、淫羊藿、黃芪、青風(fēng)藤、防己組成，此新方與劉教授自創(chuàng)的五藤蠲痹飲[9]治療風(fēng)濕熱痹不謀而合，在治療上都以通為主，在治法上都采用寒溫并用之法，在用藥上都選擇藤類藥為主組方配伍蟲(chóng)類通絡(luò)藥和祛風(fēng)濕熱藥。由此，可以見(jiàn)該軟件在新方的分析上，也能夠大致的反映出劉老師在治療RA上的思維理念和用藥規(guī)律，為中藥新藥處方提供來(lái)源。

綜上所述，本次研究采用數(shù)據(jù)挖掘方法對(duì)國(guó)醫(yī)大師劉祖貽治療RA用藥規(guī)律進(jìn)行探討，初步總結(jié)和印證了劉祖貽教授治療RA的用藥經(jīng)驗(yàn)和用藥規(guī)律，同時(shí)也挖掘出新的藥物組合及新處方。劉教授認(rèn)為挖掘出來(lái)的新藥物組合和新處方，需要結(jié)合中醫(yī)藥理論，需要符合名老中醫(yī)學(xué)術(shù)思想，更加需要在臨床實(shí)踐中檢驗(yàn)。數(shù)據(jù)挖掘方法在名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)和傳承上不失為一種好的方法，應(yīng)該加以應(yīng)用。

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