糖尿病腎病的血糖管理

羅群，王來亮

糖尿病腎病的血糖管理

羅群，王來亮

糖尿病是全球最常見的慢性疾病之一。據(jù)報道，我國成人糖尿病患者已超過9 240萬，患病率高達(dá)9.7%。研究表明，糖尿病患者慢性腎臟?。–KD）發(fā)生風(fēng)險較非糖尿病者高2.6倍。糖尿病腎臟疾?。―KD）是糖尿病微血管并發(fā)癥之一，是歐美國家終末期腎?。‥SRD）的首要原因，也是中國ESRD的第二主因。隨著蛋白尿出現(xiàn)與腎小球濾過率（GFR）降低，糖尿病患者心血管事件與死亡風(fēng)險顯著增加。高血糖是導(dǎo)致腎臟損害的根本原因，強(qiáng)化治療血糖可預(yù)防DKD的發(fā)生或延緩其進(jìn)展。

1 血糖控制目標(biāo)

血糖強(qiáng)化治療可明顯減少糖尿病患者微量白蛋白和臨床DKD的風(fēng)險。根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南》（2013年版），2型糖尿病患者血糖控制目標(biāo)：空腹血糖4.4～7.0mmol/L，餐后血糖＜10.0mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）＜7.0%。美國《糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》（2014年版）認(rèn)為糖尿病患者合理的HbA1c控制目標(biāo)為＜7.0%。DKD患者的血糖控制目標(biāo)應(yīng)遵循個體化原則，盡量避免低血糖發(fā)生，同時避免血糖過高而出現(xiàn)代謝紊亂及感染。有學(xué)者提出，糖尿病血透患者當(dāng)空腹血糖＜7.8 mmol/L、餐后血糖＜11.1 mmol/L，1、2型糖尿病HbA1c分別介于6.0%～7.0%與7.0%～8.0%時，即可認(rèn)為血糖控制充分。但Shurraw等在一項回顧性隊列研究（=1484）中發(fā)現(xiàn)，較高的血糖和HbA1c水平也并不與血液透析患者的病死率相關(guān)。因此，透析患者血糖控制目標(biāo)尚未達(dá)成共識。根據(jù)2012年版腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議（KDOQI）指南，為預(yù)防和延緩伴有CKD的糖尿病微血管并發(fā)癥，推薦此類患者HbA1c目標(biāo)＜7.0%；但對有低血糖風(fēng)險，尤其正使用胰島素或磺脲類藥物的CKD 4～5期患者，并不推薦這一目標(biāo)值；同時指南建議有合并癥或生存期受限的患者目標(biāo)HbA1c＞7.0%。中國《2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥應(yīng)用原則中國專家共識》（2013年版）則建議2型糖尿病合并CKD患者HbA1c水平可適當(dāng)放寬至7.0%～9.0%。

2 血糖監(jiān)測

《中國血糖監(jiān)測臨床應(yīng)用指南》（2011年版）指出目前臨床上血糖監(jiān)測方法包括：自我血糖監(jiān)測（SMBG）、動態(tài)血糖監(jiān)測（CGM）以及糖化血清白蛋白（GA）和HbA1c的測定。SMBG是血糖監(jiān)測的基本形式，目前指南推薦糖尿病患者進(jìn)行SMBG，可根據(jù)不同的治療策略制定個體化的監(jiān)測方案。但SMBG點血糖反映的是瞬間血糖變化，無法完整反映患者的全天血糖值，存在監(jiān)測“盲區(qū)”。GA（2～3周）和HbA1c（2～3個月）是反映長期血糖控制的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但對于調(diào)整治療后的評估存在“延遲效應(yīng)”，且不能反映低血糖的風(fēng)險和血糖波動的特征。CGM是對傳統(tǒng)血糖監(jiān)測方法的有效補(bǔ)充，已逐漸在臨床上得到推廣和應(yīng)用。除血糖監(jiān)測外，CGM還能幫助了解人體血糖譜的變化及其相關(guān)影響因素的信息。隨著GFR下降，糖尿病腎病患者血糖控制難度增加，低血糖發(fā)生率上升，血糖波動增大，“點”、“線”、“面”的全方位血糖監(jiān)測對糖尿病腎病患者尤為重要。

3 生活方式干預(yù)

不良飲食習(xí)慣和過量熱量攝入是糖尿病的發(fā)病原因，也是臨床在控制糖尿病患者代謝紊亂工作中的巨大障礙。因此，從膳食營養(yǎng)角度預(yù)防、改善糖尿病并保障糖尿病患者的基本營養(yǎng)需要和生活質(zhì)量，已成為重要的糖尿病防治手段和藥物治療基石。醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療（MNT）是治療糖尿病的基礎(chǔ)，也是糖尿

病自我教育中不可或缺的組成部分，應(yīng)貫穿至糖尿病預(yù)防的所有階段?！吨袊悄虿♂t(yī)學(xué)營養(yǎng)治療指南》（2010年版）推薦：任何糖尿病和糖尿病前期患者均需要依據(jù)治療目標(biāo)接受個體化MNT（推薦級別：A）。MNT具體目標(biāo)包括：糾正代謝紊亂、減輕胰島細(xì)胞負(fù)荷、防治并發(fā)癥、提高患者生活質(zhì)量以及改善整體健康水平。糖尿病患者運動治療介入已是國際糖尿病防治的流行趨勢。規(guī)律的體育運動不僅可以改善糖尿病患者的血糖控制、增加胰島素敏感性，還有利于減輕體質(zhì)量、控制血脂和血壓、降低大血管和微血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。生活方式干預(yù)對減緩糖尿病腎病的進(jìn)展，降低患者死亡風(fēng)險具有積極作用。

4 口服藥物治療

臨床口服降糖藥種類繁多，各類藥物的藥代動力學(xué)存在明顯差異，尤其在腎功能受損的情況下。CKD患者對降糖藥物，特別是主要經(jīng)腎臟代謝的口服降糖藥清除減少，致使藥物及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，加之腎臟糖異生作用減弱，胰島素半衰期延長，這些因素均可導(dǎo)致患者的低血糖風(fēng)險升高。降糖藥物導(dǎo)致的低血糖成為老年人因藥物不良反應(yīng)住院的4大主要原因之一。另外，藥物及其活性代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積亦導(dǎo)致其他不良反應(yīng)發(fā)生率升高，成為中重度CKD患者面臨的嚴(yán)重問題。

口服降糖藥的選擇應(yīng)基于藥物的藥代動力學(xué)特征及患者的腎功能水平綜合判斷。在有效降糖的同時，不增加低血糖的發(fā)生風(fēng)險，避免誘發(fā)乳酸性酸中毒或增加心力衰竭風(fēng)險。對于大多數(shù)藥物，當(dāng)GFR ＜60ml·min－1·1.73m－2時需酌情減量或停藥。

4.1 雙胍類二甲雙胍為2型糖尿病的首選用藥，主要通過抑制肝臟糖異生、減少肝糖原輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖。其安全性、有效性及強(qiáng)大的心血管保護(hù)作用得到了全世界醫(yī)療領(lǐng)域和患者的認(rèn)可。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）顯示，二甲雙胍可降低肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡風(fēng)險。二甲雙胍在CKD患者中的應(yīng)用一直存在爭議，最主要的問題在于當(dāng)腎功能損害時易發(fā)生二甲雙胍與乳酸在體內(nèi)蓄積，從而增加乳酸性酸中毒的風(fēng)險。二甲雙胍用于CKD3a期患者時減量，當(dāng)GFR＜45ml· min－1·1.73 m1－2（CKD 3b～5期）停用。

4.2 磺脲類磺脲類藥物為胰島素促泌劑，主要通過刺激胰島細(xì)胞釋放胰島素，增加體內(nèi)的胰島素水平而降低血糖，是目前國內(nèi)外指南中推薦的控制2型糖尿病患者高血糖的主要用藥。第一代磺脲類藥物（如氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲）的藥物原型及其活性代謝產(chǎn)物主要依賴腎臟排泄，在CKD患者半衰期延長，低血糖風(fēng)險增加，因此禁用于該類患者。第二代磺脲類藥物中，格列本脲的半衰期較長，其活性代謝產(chǎn)物約50%經(jīng)腎臟排泄，可在CKD患者體內(nèi)積聚，可能引起嚴(yán)重的低血糖，且持續(xù)時間超過24h。

4.3 格列奈類格列奈類降糖藥為非磺脲類胰島素促泌劑，主要通過刺激胰島素的早相分泌而降低餐后血糖，具有吸收快、起效快和作用時間短的特點。其主要包括那格列奈與瑞格列奈。研究表明，瑞格列奈在CKD患者體內(nèi)無蓄積；在2型糖尿病不同程度腎功能不全患者中低血糖發(fā)生率均低于2%，且低血糖發(fā)生率與腎功能損害程度無關(guān)。瑞格列奈可用于CKD 1～5期的患者且無需調(diào)整劑量，對包括透析患者在內(nèi)的重度腎功能損害者推薦起始劑量為0.5mg。那格列奈用于CKD 1～3a期患者時，無需調(diào)整劑量；3b～4期減量；5期禁用。因而，瑞格列奈成為糖尿病腎病患者口服降糖藥治療的一種理想選擇。

4.4 噻唑烷二酮類（TZDs）TZDs為胰島素增敏劑，主要通過增加靶細(xì)胞對胰島素作用的敏感性而降低血糖。其代表藥物包括吡格列酮和羅格列酮，均經(jīng)肝臟代謝，單獨使用不增加低血糖風(fēng)險。TZDs有導(dǎo)致水鈉潴留、心力衰竭的風(fēng)險，在CKD尤其是中晚期CKD合并心血管疾病的患者中，需謹(jǐn)慎使用。此外，服用該類藥物發(fā)生骨折及骨質(zhì)疏松的風(fēng)險增加，因此慎用于潛在骨疾病的患者。吡格列酮用于CKD 1～3a期患者時，無需調(diào)整劑量；3b～5期患者用藥經(jīng)驗有限，需謹(jǐn)慎用藥。羅格列酮的安全性問題尚存爭議，其使用受到較嚴(yán)格的限制。

5 胰島素治療

在ESRD患者，口服降糖藥受到很大的限制，而胰島素治療變得越來越重要。但隨著腎功能不斷惡化，胰島素降解明顯減少，排出速率下降，導(dǎo)致在體內(nèi)蓄積；同時，慢性腎臟病患者機(jī)體對胰島素的敏感性也發(fā)生變化。因此，治療時應(yīng)根據(jù)血糖及時調(diào)整胰島素的方案，使血糖維持在適當(dāng)?shù)姆秶?，減少低血糖風(fēng)險。

腎功能不全患者胰島素應(yīng)優(yōu)先選擇短效、速效劑型，也可選擇中效或預(yù)混劑型。速效胰島素類似物可防止胰島素體內(nèi)蓄積引起的低血糖。目前臨床上主要胰島素方案分為兩種：（1）晚睡前一個劑量長效胰島素加三餐前短效胰島素；（2）一至兩次預(yù)混胰島素類似物。對血糖波動大、不穩(wěn)定的1型糖尿病患者，需考慮胰島素泵治療，使血糖穩(wěn)定地控制在良好水平。糖尿病腎病患者應(yīng)根據(jù)GFR調(diào)整胰島素劑量：當(dāng)GFR降至10～50ml·min－1·1.73m－2時，胰島素用量需減少25%；降至＜10 ml·min－1·1.73m－2時，減少50%。

密切的SMBG有助于調(diào)整胰島素用量，減少低血糖的發(fā)生。《ADA糖尿病診療指南（2014年版）》指出：采用每天多次胰島素注射或胰島素泵治療者，應(yīng)該進(jìn)行SMBG，至少在每餐前均檢測，偶爾在餐后、睡前、鍛煉前、懷疑低血糖、低血糖治療后直到血糖正常，以及在關(guān)鍵任務(wù)前如駕駛操作進(jìn)行檢測。

略，讀者需要可向編輯部索取)

10.3969/j.issn.1671-0800.2014.08.003

R587.2

C

1671-0800(2014)08-0926-03

315010寧波，寧波市第二醫(yī)院

羅群，教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，浙江省醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會副主任委員，寧波市醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會主任委員。Email：nbluoqun@163.com