半夏瀉心湯加味聯(lián)合非布司他治療高尿酸血癥的臨床觀察

鄧玉秀 趙恒俠 莊偉坤 李惠林 張學(xué)文

〔摘要〕 目的 觀察半夏瀉心湯加味聯(lián)合非布司他對(duì)高尿酸血癥的臨床療效。方法 將60例高尿酸血癥患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各30例，對(duì)照組予非布司他治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予中藥湯劑半夏瀉心湯加味治療，持續(xù)治療8周。觀察兩組患者治療前后的中醫(yī)證候積分、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、血尿酸（UA）、血肌酐（Scr）、估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、白介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、可溶性細(xì)胞間黏附因子-1（sICAM-1）、門冬氨酸鳥氨酸蛋白酶-1（Caspase-1）的變化情況及不良反應(yīng)情況。結(jié)果 觀察組的總有效率為96.67%，對(duì)照組為86.67%，觀察組的總有效率高于對(duì)照組（P<0.05）;治療后，兩組患者的中醫(yī)證候積分評(píng)分均較治療前下降（P<0.05），且觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組患者的BMI、Scr、TG、TC均較治療前降低，eGFR較治療前升高（P<0.05），對(duì)照組患者的BMI、Scr均較治療前降低（P<0.05），且觀察組Scr、eGFR、TG、TC較對(duì)照組改善（P<0.05）;治療后，兩組患者IL-1β、TNF-α、sICAM-1、Caspase-1均較治療前下降（P<0.05），且觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論 半夏瀉心湯加味聯(lián)合非布司他治療高尿酸血癥具有良好的臨床療效，在降低尿酸、血脂，減輕機(jī)體炎癥水平，改善患者腎功能及臨床癥狀方面優(yōu)于單用非布司他，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)，值得臨床推廣。

〔關(guān)鍵詞〕 高尿酸血癥;半夏瀉心湯;非布司他;炎癥

〔中圖分類號(hào)〕R589.7 ? ? ? 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕B ? ? ? 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.12.019

〔Abstract〕 Objective To observe the clinical effects of Banxia Xiexin Decoction combined with febuxostat on hyperuricemia. Methods A total of 60 patients with hyperuricemia were randomly divided into an observation group and a control group， with 30 cases in each group. The control group was treated with febuxostat. The observation group was treated with Banxia Xiexin Decoction on the basis of the control group. The treatment lasted for 8 weeks. The scores of TCM syndromes， body mass index （BMI）， blood uric acid （UA）， serum creatinine （Scr）， estimated glomerular filtration rate （eGFR）， triglyceride （TG）， total cholesterol （TC）， Interleukin-1β （IL-1β）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， soluble intercellular adhesion factor-1 （sICAM-1）， ornithine aspartate protease-1 （Caspase-1）， as well as the adverse reactions were observed before and after treatment. Results The total effective rate of the observation group was 96.67%， and that of the control group was 86.67%. The total effective rate of the observation group was higher than that of the control group （P<0.05）; after treatment， the scores of TCM syndromes of the 2 groups were decreased than those before treatment （P<0.05）， and the observation group was better than the control group （P<0.05）; BMI， Scr， TG and TC in the observation group were decreased than those before treatment， and eGFR was increased than those before treatment （P<0.05）. BMI and Scr in the control group were decreased than those before treatment （P<0.05）， and Scr， eGFR， TG and TC in the observation group were better than those in the control group （P<0.05）; after treatment， the levels of IL-1β， TNF-α， sICAM-1 and Caspase-1 in the 2 groups were lower than those before treatment （P<0.05）， and the observation group was better than the control group （P<0.05）. Conclusion Banxia Xiexin Decoction combined with febuxostat has good clinical efficacy in the treatment of hyperuricemia. It is superior to febuxostat alone in reducing uric acid and blood lipid， alleviating bodily inflammation level， improving renal function and clinical symptoms， and has no serious adverse reactions， which is worthy of clinical promotion.

〔Keywords〕 ?hyperuricemia; Banxia Xiexin Decoction; febuxostat; inflammation

高尿酸血癥是指因嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄障礙所致的一種代謝性疾病，高尿酸血癥并非孤立的代謝性疾病，目前已有研究表明其與心血管疾病、高血壓、2型糖尿病、代謝綜合征、慢性腎病等疾病密切相關(guān)[1-2]，且近年來隨著我國人民經(jīng)濟(jì)和生活水平的逐步提高，飲食結(jié)構(gòu)的巨大改變，其患病率有逐年升高的趨勢(shì)，2011年的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明，男性和女性的患病率分別為21.6%和8.6%[3]，故積極尋求更好的方法來防治高尿酸血癥，延緩其進(jìn)一步惡化具有重要意義。采用半夏瀉心湯加味聯(lián)合非布司他的中西醫(yī)結(jié)合方法治療高尿酸血癥在臨床上取得良好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 ?一般資料

選取在深圳市中醫(yī)院2018年3月至2018年7月門診就診的患者60例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各30例。其中觀察組男21例，女9例;年齡31～66（45.40±10.95）歲;身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）23.31～27.99（24.36±1.47） kg/m2。對(duì)照組男22例，女8例;年齡31～64（47.00±10.43）歲，BMI 23.09～28.84（24.98±1.28） kg/m2。兩組的性別、年齡、BMI差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），研究獲本院倫理委員會(huì)審核、批準(zhǔn)。

1.2 ?病例選擇

1.2.1 ?高尿酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn) ?參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)2013年公布的《高尿酸血癥和痛風(fēng)治療的中國專家共識(shí)》[2]，正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸：男性>420 ？滋mol/L，女性>360 ？滋mol/L。

1.2.2 ?納入標(biāo)準(zhǔn) ?符合高尿酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且現(xiàn)無痛風(fēng)急性發(fā)作;年齡30～70歲;納入前2周未使用過降尿酸藥物;本人了解研究過程并簽署知情同意書。

1.2.3 ?排除標(biāo)準(zhǔn) ?近2周服用過其他影響尿酸代謝藥物治療者;一過性尿酸增高或繼發(fā)性高尿酸血癥者;合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等免疫代謝性疾病;合并肺炎、胰腺炎等全身感染性疾病;合并肝、腎功能嚴(yán)重?fù)p害;合并嚴(yán)重心腦血管系統(tǒng)及惡性腫瘤疾病;妊娠或哺乳期患者;精神異常無法配合者;同期進(jìn)行其他臨床試驗(yàn)者;過敏體質(zhì)及已知對(duì)所用藥物過敏者;資料不全者。

1.2.4 ?療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ?參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的中醫(yī)證候的臨床研究指導(dǎo)原則[4]，證候療效評(píng)價(jià)：（1）臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，積分減少≥90%，尿酸≤360 ？滋mol/L;（2）顯效：臨床癥狀、體征明顯基本消失，積分減少≥70%且<90%，尿酸≤420 ？滋mol/L但>360 ？滋mol/L，或尿酸較治療前下降≥35%;（3）有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，積分減少≥30%，但<70%，血尿酸≤480 ？滋mol/L但>420 ？滋mol/L，或較治療前下降≥20%且<35%;（4）無效：臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，積分減少不足30%，血尿酸>480 ？滋mol/L，或下降<20%甚至上升。尼莫地平方法公式計(jì)算中醫(yī)證候總積分。

減分率=[（治療后得分-治療前得分）/治療前得分]×100%

總有效率=（臨床痊愈+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%

1.3 ?治療方法

兩組患者均給予健康宣教、飲食及運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，對(duì)照組予口服非布司他片（江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司，40 mg/片，國藥準(zhǔn)字H20130058）40 mg/次，1次/d，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予半夏瀉心湯加味，方劑主要組成：法半夏15 g，黃芩10 g，人參10 g，黃連5 g，干姜10 g，土茯苓15 g，綿萆薢10 g，炙甘草10 g，大棗3枚，并根據(jù)不同患者的臨床癥狀，隨證加減，熱象較重者加梔子、牛膝、黃柏;寒象較重者加烏藥、小茴香，氣滯較重者，加厚樸、延胡索;血瘀者加澤蘭、丹參;痰濁較重者加蒼術(shù)、茯苓，中藥湯劑均由我院康美藥房代煎，每日1劑，每劑200 mL，分早、晚餐后溫服。持續(xù)8周。

1.4 ?觀察指標(biāo)

1.4.1 ?中醫(yī)證候積分 ?觀察兩組患者治療前后倦怠乏力、脘腹脹滿、肢體困重、嘔吐、腰膝酸軟、心煩、腸鳴音亢進(jìn)或減弱、大便稀爛或黏膩、小便渾濁等癥狀體征情況，參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]中的中醫(yī)證候的臨床研究指導(dǎo)原則標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)癥狀體征的無、輕、中、重分別計(jì)0、1、2、3分，計(jì)算其總得分。

1.4.2 ?主要檢測(cè)指標(biāo) ?所有研究對(duì)象均于治療前后計(jì)算BMI、檢測(cè)血清尿酸（UA）、肌酐（Scr）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、白介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、可溶性細(xì)胞間黏附因子-1（sICAM-1）、門冬氨酸鳥氨酸蛋白酶-1（Caspase-1），估算腎小球?yàn)V過率（eGFR），采用Cobas 8000全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)UA、Scr、TC、TG水平，酶聯(lián)免疫吸附方法檢測(cè)IL-1β、TNF-α、sICAM-1、Caspase-1水平。

1.4.3 ?不良反應(yīng)監(jiān)測(cè) ?所有研究對(duì)象在治療前、治療過程的第5周第1天、治療后檢測(cè)患者的體溫、脈搏、呼吸、血壓、血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、肝功能、腎功能。

1.5 ?統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用“x±s”表示，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)，兩組樣本間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，自身治療前后對(duì)比采用配對(duì)t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用非參數(shù)檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，兩組樣本間均數(shù)比較采用？字2檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ?兩組患者臨床療效比較

治療8周后，觀察組的總有效率為96.76%，對(duì)照組的總有效率為86.67%，觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 ?兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

兩組患者治療前的中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療8周后，兩組患者的中醫(yī)證候積分均較前降低（P<0.05），且觀察組治療后的中醫(yī)證候積分情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 ?兩組患者治療前后血尿酸比較

兩組患者治療前血清尿酸水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療8周后，兩組患者的尿酸水平均較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 ?兩組患者治療前后BMI、Scr、eGFR、TG、TC比較

兩組患者治療前BMI、Scr、eGFR、TG、TC比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療8周后，觀察組患者的BMI、Scr、TG、TC均較治療前降低，eGFR較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;對(duì)照組患者的BMI、Scr均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者治療后血清各指標(biāo)水平相比，觀察組Scr、eGFR、TG、TC較對(duì)照組改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 ?兩組患者治療前后IL-1β、TNF-α、sICAM-1、Caspase-1比較

兩組患者治療前IL-1β、TNF-α、sICAM-1、Caspase-1比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療8周后，兩組患者IL-1β、TNF-α、sICAM-1、Caspase-1均較治療前下降（P<0.05），且觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表5。

2.6 ?兩組患者不良反應(yīng)情況比較

治療過程中兩組患者均未出現(xiàn)體溫、脈搏、呼吸、血壓的異常，未出現(xiàn)嚴(yán)重的消化道癥狀、肝腎功能損害、白細(xì)胞降低、尿路感染、高血鉀等不良反應(yīng)。

3 討論

高尿酸血癥是因尿酸生成過多和（或）尿酸排泄減少而引起血尿酸水平升高的代謝性疾病，非布司他是非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，具有高度選擇性，且藥物-酶復(fù)合物結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定，同時(shí)能抑制促炎性因子的表達(dá)，臨床廣泛應(yīng)用。

嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致尿酸沉積于腎臟，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，促進(jìn)管壁炎性細(xì)胞浸潤，引起內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，腎小球?yàn)V過功能障礙，同時(shí)導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化[5]，最終引起腎功能不全，而腎功能不全亦導(dǎo)致尿酸的排泄障礙，使尿酸堆積，二者形成惡性循環(huán)。Doualla M等[6]研究表明尿酸與腎小球?yàn)V過率、尿蛋白/肌酐比值有顯著相關(guān)性，同時(shí)高尿酸血癥已被認(rèn)為是腎功能不全的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[7]。本研究結(jié)果表明觀察組治療后Scr均較治療前下降，eGFR較治療前升高，且觀察組治療后的Scr、eGFR均優(yōu)于對(duì)照組，表明半夏瀉心湯加味聯(lián)合非布司他治療高尿酸血癥在改善腎功能方面優(yōu)于單用非布司他治療。

梅彩霞等[8]研究發(fā)現(xiàn)不同BMI水平下，血清尿酸水平和高尿酸血癥的患病率隨BMI的升高而逐漸升高，且高尿酸血癥患者的TG、TC較健康者明顯升高。邵繼紅等[9]研究表明肥胖是高尿酸血癥發(fā)展為痛風(fēng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。考慮其原因可能是攝入更多能量時(shí)，三磷酸腺苷分解加速，同時(shí)過多的脂肪沉積于內(nèi)臟，使流入門脈系統(tǒng)和肝臟的游離脂肪酸增加，使5-磷酸核糖向磷酸核糖焦磷酸（PRPP）合成酶增多，PRPP濃度增加，使尿酸生成增多。觀察組治療后BMI、TG、TC較治療前下降，而對(duì)照組TG、TC治療前后差異無意義，表明半夏瀉心湯加味聯(lián)合非布司他能降低BMI、TG和TC，推測(cè)半夏瀉心湯具有降低血脂的作用。

當(dāng)細(xì)胞受到病原相關(guān)分子模式或危險(xiǎn)相關(guān)分子模式刺激時(shí)會(huì)促進(jìn)炎癥小體組裝活化，活化的炎癥小體可激活Caspase-1，Caspase-1剪切IL-1β前體，分泌成熟的IL-1β[10]。高尿酸血癥作為一種危險(xiǎn)相關(guān)分子模式可刺激NLRP3炎癥小體，誘導(dǎo)IL-1β的產(chǎn)生，IL-1β與其自身受體結(jié)合，激活I(lǐng)L-1及核因子-κB信號(hào)通路，引發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)TNF-α等炎癥因子的表達(dá)。李中南等[11]的研究表明痛風(fēng)患者的血清IL-1β和TNF-α均高于健康者，Pearson相關(guān)分析提示IL-1β和TNF-α呈正相關(guān)。研究表明sICAM的濃度水平反應(yīng)局部炎癥的嚴(yán)重程度，當(dāng)內(nèi)源性或外源性刺激因素存在時(shí)，如慢性炎癥，血管內(nèi)皮細(xì)胞被激活，釋放大量的細(xì)胞間黏附因子（ICAM），使大量的巨噬細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮表面[12-13]。ICAM-1正是通過介導(dǎo)的腎臟的炎癥細(xì)胞的黏附，導(dǎo)致腎臟微血管阻塞和內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而促使腎功能急劇下降[14]。本研究中觀察組和對(duì)照組治療后IL-1β、TNF-α、Caspase-1、sICAM-1均較治療前下降，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，表明半夏瀉心湯加味聯(lián)合非布司他能進(jìn)一步減輕機(jī)體炎癥水平，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，保護(hù)腎功能，現(xiàn)代藥理研究亦表明半夏、黃連、黃芩均具有抗炎、抑菌的作用，人參調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子水平及細(xì)胞免疫功能[15]，綿萆薢能降低TNF-α、ICAM和尿酸水平[16]。

高尿酸血癥多歸屬于中醫(yī)的“濁毒”的范疇，中醫(yī)認(rèn)為高尿酸血癥的發(fā)生發(fā)展多源于嗜食寒涼冰凍或肥甘厚膩，寒涼冰凍之品損傷脾陽，肥甘厚膩導(dǎo)致濕熱內(nèi)生，二者均損傷脾胃，使脾升胃降功能失職，脾虛失運(yùn)，水濕內(nèi)生，久釀成痰，痰濁叢生;胃主通降失司，濁陰糟粕不得循前后二陰等常道而出，停滯胃腸或流注四肢，故調(diào)節(jié)寒熱、運(yùn)行氣機(jī)、斡旋中焦，使寒熱無偏倚、氣機(jī)升降協(xié)調(diào)，恢復(fù)脾胃功能為治療高尿酸血癥的根本。半夏瀉心湯是辛開苦降、分消寒熱、健脾和胃的經(jīng)典方，方中半夏、干姜辛溫開結(jié)，兩者能散能行能運(yùn)，開啟氣機(jī)，黃芩、黃連相須為用，清上中二焦之熱，防止氣血隨熱妄行甚至上燔，又泄下，助胃氣通降，四者合用，可燮升降、調(diào)寒熱、理氣機(jī)，使中焦運(yùn)、樞機(jī)利、上下通[17]。人參、甘草、大棗益氣健脾和胃，鼓舞中州，以恢復(fù)脾胃運(yùn)化功能，全方寒熱、補(bǔ)瀉、升降、脾胃相因，使水谷精微得清陽升以充養(yǎng)五臟六腑及四肢百骸，濁陰降則糟粕循常道出。半夏瀉心湯加味在半夏瀉心湯的基礎(chǔ)上加綿萆薢和土茯苓，這兩者是高尿酸血癥和痛風(fēng)的經(jīng)典用藥，現(xiàn)代藥理研究表明土茯苓、綿萆薢均有抗菌抗炎、降低尿酸的作用，同時(shí)綿萆薢還能降低血脂[18-19]。

與對(duì)照組相比，觀察組在治療高尿酸血癥的總有效率、降低尿酸、血脂、炎癥水平，改善腎功能及臨床癥狀方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，且在治療過程中未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明半夏瀉心湯加味聯(lián)合非布司他治療高尿酸血癥優(yōu)于單用非布司他，值得臨床推廣，但本研究的樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，其具體作用機(jī)理亦有待今后進(jìn)一步研究和探討。

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