慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病治療藥物的臨床應(yīng)用研究進展

萬秋 宋雙雙 何婷 唐莉歆

中圖分類號 R563;R54 文獻標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）16-2289-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.16.25

摘 要 目的：為慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病患者的治療提供參考。方法：以“慢性阻塞性肺疾病” “慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病”“心血管疾病”“藥物”“COPD”“COPD and cardiovascular disease”“Cardiovascular disease”“Drugs”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方、PubMed等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2001年1月-2019年3月發(fā)表的相關(guān)文獻，對慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病治療藥物的臨床應(yīng)用進行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻185篇，其中有效文獻37篇。對于慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病的患者，目前的研究表明，吸入型支氣管擴張劑、選擇性β1受體阻滯劑、茶堿類藥物、他汀類藥物、抗血小板藥物均顯示出可接受的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。因此，臨床用藥時盡量選擇對慢性阻塞性肺疾病和心血管疾病兩種疾病都有益處的藥物，平衡心血管治療藥物和呼吸道治療藥物，使臨床受益最大化，以減少患者病死率、改善其預(yù)后。

關(guān)鍵詞 慢性阻塞性肺疾病;心血管疾病;藥物;臨床應(yīng)用;不良反應(yīng);研究進展

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease， COPD）是以由有害顆?；驓怏w所致的肺實質(zhì)或氣道結(jié)構(gòu)損傷為基本病變的炎癥反應(yīng)，可導(dǎo)致不完全可逆的氣流受限，目前是導(dǎo)致人類死亡的第四大病因，在我國疾病負擔(dān)和死因排行中居第3位[1]。COPD作為呼吸系統(tǒng)的常見慢性炎癥疾病，其炎癥反應(yīng)可累及全身各個器官，最常見為心血管系統(tǒng)，如合并高血壓、冠心病、心肌梗死等，其中合并心血管疾?。–ardiovascular disease， CVD）已成為COPD患者最重要的死因[2]。全身性炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致氧化應(yīng)激、細胞凋亡增加、血管內(nèi)皮細胞功能障礙等，這些因素不僅使COPD患者發(fā)生CVD的風(fēng)險升高，也增加了COPD患者的病死率。有報道指出，一半以上的COPD患者合并有CVD，其中高血壓約占40%，心律失常約占13%，缺血性心肌病約占10%，心力衰竭約占6%[3]。與沒有合并CVD的COPD患者相比，合并CVD的COPD患者住院率及病死率增加了2～3倍[4]，給患者家庭和社會均造成了沉重的負擔(dān)。目前，臨床治療COPD合并CVD的藥物主要包括β受體激動劑/阻滯劑、茶堿類、他汀類和抗血小板類藥物等。筆者以“慢性阻塞性肺疾病” “慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病”“心血管疾病”“藥物”“COPD”“COPD and cardiovascular disease”“Cardiovascular disease”“Drugs”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方、PubMed等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2001年1月-2019年3月發(fā)表的相關(guān)文獻。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻185篇，其中有效文獻37篇。現(xiàn)就COPD合并CVD的藥物治療進展進行綜述，旨在為COPD合并CVD患者的治療提供參考。

1 β受體激動劑和β受體阻滯劑

β受體激動劑和β受體阻滯劑分別為治療COPD與CVD的一線藥物，因此當(dāng)兩種疾病共存時，在治療用藥選擇上存在一定的矛盾。因此，如何選擇COPD合并CVD患者的治療藥物至關(guān)重要，這將直接影響患者的預(yù)后及生活質(zhì)量。

1.1 β受體激動劑

β受體激動劑中最常用的是作為腎上腺素能受體激動劑的β2受體激動劑，其是治療COPD的一線藥物。β2受體激動劑可選擇性地作用于支氣管平滑肌，除了可提高支氣管上皮細胞的清除能力外，還可通過抑制細胞內(nèi)鈣離子外流，擴大氣道管徑，改善通氣狀況;此外，β受體數(shù)目可在β2受體激動劑的作用下減少，使其敏感性下調(diào)，患者可因其心臟興奮作用出現(xiàn)心率加快、周圍血管擴張、心律變異性抑制、血鉀降低，從而誘發(fā)心律失常、心力衰竭甚至心臟性猝死等不良心血管事件[5]。因此，β2受體激動劑應(yīng)用于COPD合并CVD患者需謹慎。

用于COPD患者的β2受體激動劑包括口服制劑、靜脈制劑及吸入制劑等劑型，一般認為，對于COPD合并CVD的治療，應(yīng)優(yōu)先選擇作用于呼吸道局部、療效強、不良反應(yīng)少的吸入型支氣管擴張劑[6]。有研究表明，采用口服β2受體激動劑治療的COPD患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險增加了3倍，而使用吸入型β2受體激動劑的患者其心血管事件風(fēng)險與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與使用吸入型β2受體激動劑后對全身影響較小有關(guān)[7]。在實際臨床工作中，醫(yī)師需要仔細觀察CVD及呼吸道疾病癥狀，明確呼吸困難來源，正確使用β2受體激動劑，避免因誤用引起的心血管事件風(fēng)險。一項納入了31項隨機對照試驗的Meta分析證實，采用吸入型β2受體激動劑治療的COPD患者與不采用β2受體激動劑的對照組患者的心血管事件風(fēng)險比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[相對危險度（RR）=0.99，95%置信區(qū)間（CI）（0.93，1.06），P=0.801];亞組分析結(jié)果顯示，采用吸入型長效β2受體激動劑（LABA）聯(lián)合吸入型糖皮質(zhì)激素（ICS）的治療組與采用單純ICS的對照組之間的心血管事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.99，95%CI（0.90，1.09），P=0.872][8]?？梢?，對于COPD合并CVD患者應(yīng)避免使用大劑量的β2受體激動劑，確需使用時應(yīng)優(yōu)先選擇吸入制劑，以減少心血管事件的發(fā)生。

1.2 β受體阻滯劑

β受體阻滯劑是治療心力衰竭、高血壓、快速型心律失常、缺血性心臟病、心肌病等CVD的一線治療藥物。β受體阻滯劑可阻斷支氣管β2受體，誘發(fā)支氣管痙攣，并出現(xiàn)以第1秒用力呼氣量（FEV1）為主的通氣量下降，特別是在應(yīng)用非選擇性β受體阻滯劑或大劑量使用β受體阻滯劑的COPD合并CVD患者中表現(xiàn)最為顯著，故β受體阻滯劑一直避免用于COPD患者[9]。但越來越多的研究證實，β受體阻滯劑可使COPD合并CVD患者的獲益大于風(fēng)險，尤其是使用選擇性β1受體阻滯劑。例如Rabe KF等[10]研究證實，β受體阻滯劑能安全地應(yīng)用于COPD合并CVD患者，可改善患者的臨床癥狀，降低病死率，提高患者的生活質(zhì)量;Maltais F等[11]研究也發(fā)現(xiàn)，COPD合并CVD患者接受β1受體阻滯劑治療后，F(xiàn)EV1高于未使用者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

1.2.1 β受體阻滯劑在COPD合并高血壓中的應(yīng)用 對于COPD患者而言，高血壓是最常見的心血管合并癥。在高血壓治療藥物中，β受體阻滯劑為一線用藥，但針對COPD合并高血壓患者，β受體阻滯劑可誘發(fā)支氣管痙攣，增加COPD的急性加重，因此如何選擇用藥具有重要意義。研究表明，選擇性β受體阻滯劑應(yīng)用于COPD合并高血壓患者是安全的，且降壓效果不低于鈣離子通道阻滯劑[12]。該研究比較了分別使用萘比洛爾、硝苯地平的兩組COPD合并高血壓患者的降壓水平、自覺癥狀、FEV1及不良反應(yīng)，結(jié)果顯示兩組患者上述指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），由此可見選擇性β受體阻滯劑不僅降壓效果良好，且對于COPD患者安全性較高。Corrao S等[13]研究也得到了相似的結(jié)果，選擇性β受體阻滯劑的選擇雖然是相對的，但在合理劑量范圍內(nèi)，其對支氣管黏膜上的β2受體無明顯阻滯作用，對肺功能無顯著影響，故對于COPD合并高血壓患者可以使用選擇性β受體阻滯劑。在一項納入1 966例平均年齡為（65.8±10.7）歲的COPD合并高血壓患者的研究中，與鈣離子通道阻滯劑相比，β受體阻滯劑可降低患者的病死率[風(fēng)險比（HR）=0.57，95%CI（0.33，0.89），P<0.05][10]。

1.2.2 β受體阻滯劑在COPD合并心力衰竭中的應(yīng)用 β受體阻滯劑是治療心力衰竭的重要藥物，可使心力衰竭患者的病死率降低40%，對于心功能的改善和心臟重塑具有重要作用[9]。有研究認為，對于絕大多數(shù)輕中度、不伴有氣道高反應(yīng)性的COPD合并心力衰竭患者來說，使用選擇性β1受體阻滯劑是安全的[14]，尤其推薦使用高選擇性β1受體阻滯劑。一項針對COPD合并心力衰竭患者的研究表明，采用非選擇性β1受體阻滯劑患者治療前后的FEV1比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.51），而采用選擇性β1受體阻滯劑治療可使患者的FEV1提高32～242 mL，且不良反應(yīng)少、耐受性好[15]。Kubota Y等[16]的研究觀察了132例COPD合并心力衰竭患者，在使用 β受體阻滯劑后患者的病死率顯著降低[RR=0.41， 95%CI（0.17， 0.99），P=0.016];此外，相比非選擇性β受體阻滯劑，選擇性β受體阻滯劑能顯著減少患者慢性心力衰竭和COPD急性加重的發(fā)生率（P=0.033）。Ming LK等[17]的研究結(jié)果也顯示，隨訪COPD合并心力衰竭患者1～7.2年后，選擇性β受體阻滯劑的有益作用遠大于其危險作用，使用選擇性β受體阻滯劑的患者病死率可降低26%。

1.2.3 β受體阻滯劑在COPD合并心律失常中的應(yīng)用 β受體阻滯劑可減慢心率，抑制心臟異位起搏點的自律性，減慢傳導(dǎo)，延長房室結(jié)的不應(yīng)期，下調(diào)交感神經(jīng)興奮性，提高心室顫動的閾值，常用于室上性和室性快速型心律失常的治療。COPD與房顫共存可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)明顯的呼吸困難和活動能力下降，選擇性β1受體阻滯劑因幾乎沒有呼吸系統(tǒng)毒性可用于常規(guī)治療，而非選擇性β1受體阻滯劑（如索他洛爾）則可能誘發(fā)支氣管痙攣，不建議臨床使用[18]。因COPD合并心律失常患者的心率難以控制，在使用β受體激動劑治療COPD患者時應(yīng)謹慎。Stefan MS等[19]研究了35 082例COPD合并心律失?；颊撸c選擇性β受體阻滯劑相比，使用非選擇性β受體阻滯劑后患者的30 d再入院風(fēng)險增加了25%[比值比（OR）=1.25，95%CI（1.08，1.44）， P=0.048]。

1.2.4 β受體阻滯劑在COPD合并缺血性心臟病中的應(yīng)用 COPD患者易合并缺血性心臟病。有研究對COPD合并心肌梗死患者使用β1受體阻滯劑治療后的療效進行了評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用β1受體阻滯劑可顯著降低不良反應(yīng)發(fā)生率[RR=0.86，95%CI（0.81，0.92），P<0.001]，同時可顯著降低患者1年內(nèi)病死率[RR=0.85，95%CI（0.73，1.00），P<0.001][20]。在一項納入21 596例COPD合并冠心病患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，使用β1受體阻滯劑可使患者病死率降低36%[RR=0.43，95%CI（0.24，0.46）， P<0.001][21]。可見，在治療COPD合并缺血性心臟病時，如果有使用β1受體阻滯劑的指征，那么采用選擇性β1受體阻滯劑是安全的，治療的益處大于潛在風(fēng)險。

綜上所述，正確選擇β受體阻滯劑并不會導(dǎo)致COPD患者通氣功能下降、病情加重及生活質(zhì)量下降。越來越多的研究證明，COPD合并CVD患者應(yīng)用β1受體阻滯劑能減少病死率，其臨床獲益遠大于可能發(fā)生的副作用，尤其是選擇性β1受體阻滯劑。在臨床治療中，除美托洛爾外還可以選用其他高選擇性β1受體阻滯劑如阿替洛爾、比索洛爾、萘比洛爾等，但應(yīng)避免使用卡維地洛等非選擇性β受體阻滯劑，以免造成支氣管痙攣，加重疾病進展[22]。對于COPD合并CVD患者使用選擇性β受體阻滯劑，應(yīng)從小劑量開始（如酒石酸美托洛爾12.5 mg/d），使用過程中應(yīng)注意觀察心率、血壓等生命體征，特別是對合并糖尿病和慢性腎臟疾病的老年患者，更要警惕其體位性低血壓;必要時需復(fù)查其肺功能，并根據(jù)相應(yīng)指標(biāo)調(diào)整劑量，逐步增加至治療劑量，或換用長效選擇性β1受體阻滯劑;若發(fā)現(xiàn)呼吸道癥狀持續(xù)加重或FEV1明顯下降，則需減小β受體阻滯劑用量，甚至停用[23]。

2 茶堿類藥物

茶堿類藥物是治療COPD的常用藥，可擴張氣道，緩解呼吸困難癥狀，具有強心、利尿、擴張冠狀動脈等心血管效應(yīng)，故臨床上在無法確切判斷呼吸困難是心源性還是肺源性時可選擇茶堿類藥物治療。然而，茶堿類藥物也可引起心動過速、心律失常、心力衰竭甚至心臟驟停等心臟相關(guān)不良反應(yīng)，嚴重影響COPD合并CVD患者的預(yù)后[24]。茶堿類藥物效應(yīng)隨血藥濃度而變化，由于其有效血藥濃度和中毒血藥濃度非常接近，所以對茶堿類藥物敏感的老年患者而言，不宜大劑量使用茶堿類藥物治療，以免引發(fā)中毒。茶堿類藥物有效血藥濃度范圍為10～20 μg/mL，當(dāng)血藥濃度>5 μg/mL時即有治療作用，>15 μg/mL時可表現(xiàn)出毒性作用; 當(dāng)血藥濃度>20 μg/mL時，心血管不良事件發(fā)生率升高，嚴重者可出現(xiàn)心律失常、呼吸與心跳停止[25]。因此，在治療COPD合并CVD時，不能單純經(jīng)驗性使用茶堿類藥物。Wilairat P等[26]的研究采用比例風(fēng)險模型估算調(diào)整后的RR和95%CI，通過匹配，在711例接受吸入型ICS和長效β2受體激動劑進行基礎(chǔ)治療的COPD患者中，對474例患者給予茶堿治療，237例患者不使用茶堿治療，平均隨訪時間2.26年。結(jié)果顯示，給予茶堿治療的患者其整體惡化的風(fēng)險顯著增加[HR=1.48，95%CI（1.11，1.96），P=0.008]，但不增加COPD急性發(fā)作[HR=1.11，95%CI（0.79，1.58），P=0.548]和肺炎住院[HR=1.28， 95%CI（0.89，1.84），P=0.185]的風(fēng)險。該研究結(jié)果表明，采用茶堿治療可能會增加COPD患者整體惡化的風(fēng)險，但該結(jié)論尚需大規(guī)模前瞻性研究進一步證實。老年人、肝腎功能不全、合用某些藥物（如大環(huán)內(nèi)酯類藥物）均為導(dǎo)致茶堿類藥物半衰期延長的影響因素，在這些患者中，即使茶堿類藥物血藥濃度未及15 μg/mL也可能會出現(xiàn)副反應(yīng)，例如該藥可致心律失?；蚣又卦行穆墒С＃谥委烠OPD合并CVD患者時，需密切監(jiān)測心率。此外，在使用茶堿類藥物時應(yīng)盡量避免靜脈注射給藥，確需靜脈滴注時應(yīng)控制滴注速度，密切監(jiān)測患者的血藥濃度[27]。一項納入998例COPD患者的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析結(jié)果顯示，多索茶堿的療效顯著優(yōu)于氨茶堿，且不良事件風(fēng)險顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）[28]。該研究的結(jié)論認為，多索茶堿在治療COPD上是合適的黃嘌呤類藥物，尤其是在患者合并CVD時。

3 他汀類藥物

全身炎癥反應(yīng)會加重COPD急性發(fā)作，不利于疾病的預(yù)后。越來越多的研究表明，他汀類藥物具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，在COPD治療中可起到積極作用，特別是COPD合并CVD患者，他汀類藥物具有雙重作用[29]。他汀類藥物是3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，可通過抗金屬蛋白酶、抗氧化、抗炎癥介質(zhì)及細胞因子、抑制黏附分子表達等作用達到抗炎目的。高水平的C反應(yīng)蛋白（CRP）可增加COPD急性加重風(fēng)險，而他汀類藥物可降低高CRP風(fēng)險（OR=0.69）[30]。有研究指出，他汀類藥物可能只能降低COPD合并CVD患者的急性加重風(fēng)險，對未合并CVD的COPD患者治療意義不大[31]。該研究分析了803例COPD患者的肺功能資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)未使用他汀類藥物組患者的FEV1和用力肺活量（FVC）分別下降14 mL/年和36.2 mL/年，而使用他汀類藥物的治療組上述指標(biāo)下降程度顯著更低（P<0.05）。越來越多的研究證明，他汀類藥物能夠顯著降低COPD急性發(fā)作風(fēng)險，降低病死率或因急性加重導(dǎo)致的CVD病死率[29，32]。一項Meta分析對COPD患者按照不使用他汀類藥物、使用低劑量他汀類藥物（<40 mg/d）、使用中等劑量他汀類藥物（>40 mg/d）進行分類分析，共納入1 471例患者，結(jié)果顯示，使用他汀類藥物后的患者生活質(zhì)量有了顯著改善（P<0.05），中等劑量組較小劑量組和未使用組患者的病死率顯著下降（P<0.05），而小劑量組和未使用組患者的病死率之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）[33]?？梢姡☆愃幬锝档筒∷缆逝c劑量有一定關(guān)系。

4 抗血小板藥物

COPD導(dǎo)致的二氧化碳潴留、低氧狀態(tài)易使患者血液呈現(xiàn)出高凝狀態(tài)。有研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者易出現(xiàn)血小板功能異常、纖維蛋白原升高，這些可能都是導(dǎo)致COPD患者心肌梗死發(fā)生率上升的原因[34];缺氧狀態(tài)可促使血小板活化，刺激血管平滑肌收縮及增生，增加心肌梗死及心源性死亡風(fēng)險[35]。有研究表明，抗血小板治療可顯著降低COPD合并CVD患者的病死率[HR=0.86，95%CI（0.75，0.99），P=0.03][36]。Kunadian V等[37]研究表明，相比于未使用抗血小板治療的COPD合并CVD患者，給予抗血小板治療可顯著降低患者的病死率。目前，對于是否需要對COPD患者進行預(yù)防性抗血小板治療還未形成肯定的結(jié)論，尚需進一步的前瞻性研究證實其安全性及有效性。

5 結(jié)語

隨著CVD在COPD患者中的發(fā)病率及病死率的不斷升高，臨床更需重視對這類患者采取及早干預(yù)改善其預(yù)后，提高其生活質(zhì)量。此外，由于臨床醫(yī)師多考慮治療藥物的副作用，導(dǎo)致部分藥物經(jīng)常被拒絕使用，但目前的研究表明，對于COPD合并CVD患者，吸入型支氣管擴張劑、選擇性β1受體阻滯劑、茶堿類藥物、他汀類藥物、抗血小板藥物均顯示出可接受的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。因此，臨床用藥時應(yīng)盡量選擇對COPD和CVD兩種疾病都有益處的藥物，平衡心血管治療藥物和呼吸道治療藥物，使臨床受益最大化，以減少患者病死率、改善其預(yù)后。

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（收稿日期：2019-04-15 修回日期：2019-07-23）

（編輯：孫 冰）