臨床藥師對3例安羅替尼治療晚期肺癌致不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

徐偉佳 高勇 吳雪

摘 要 目的：探討臨床藥師在使用安羅替尼治療晚期肺癌患者致不良反應(yīng)中的作用，為臨床安全用藥提供參考。方法：針對3例安羅替尼治療晚期肺癌致不良反應(yīng)的典型病例，臨床藥師從安羅替尼的使用、患者用藥教育、不良反應(yīng)防治措施等方面對患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，協(xié)助臨床醫(yī)師處理安羅替尼相關(guān)咯血、肝損傷、血壓升高、蛋白尿等不良反應(yīng)。結(jié)果：對1例安羅替尼致咯血患者，臨床藥師分析咯血程度較輕，建議停用安羅替尼，并給予止咳、止血對癥處理，必要時加用垂體后葉素，控制咯血后可繼續(xù)服用安羅替尼，臨床醫(yī)師采納，患者用藥期間未再出現(xiàn)咯血。對1例安羅替尼致肝功能損傷患者，臨床藥師分析為輕度的膽汁淤積型，建議無需停用安羅替尼，給予腺苷蛋氨酸治療，臨床醫(yī)師采納，治療5 d后患者肝功能恢復(fù)正常，后期未見明顯肝功能損傷。對1例安羅替尼致血壓升高伴蛋白尿患者，由于患者有高血壓病史，針對高血壓臨床藥師加強(qiáng)了對患者的用藥教育，指導(dǎo)患者調(diào)節(jié)飲食、適當(dāng)活動、減輕精神壓力以及監(jiān)測血壓等，通過心理干預(yù)等非藥物降壓效果不佳后，臨床藥師建議為患者修改降壓治療方案，臨床醫(yī)師采納，將既往的降壓藥尼群地平更改為血管緊張素受體阻滯劑纈沙坦，治療2周后血壓恢復(fù)正常;針對尿蛋白臨床藥師建議停用安羅替尼，2周后尿蛋白恢復(fù)正常，臨床藥師建議下調(diào)安羅替尼劑量繼續(xù)治療，臨床醫(yī)師采納，后期復(fù)查尿蛋白未發(fā)現(xiàn)異常。結(jié)論：臨床藥師應(yīng)積極對安羅替尼治療的肺癌患者開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)，加強(qiáng)對患者的用藥教育，促進(jìn)臨床合理用藥。

關(guān)鍵詞 臨床藥師;安羅替尼;肺癌;藥學(xué)監(jiān)護(hù);藥品不良反應(yīng)

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To explore the role of clinical pharmacists on anlotinib-induced ADR in patients with advanced lung cancer， and to provide reference for safe drug use in clinic. METHODS： For 3 typical cases of ADR caused by the treatment of advanced lung cancer with anlotinib， clinical pharmacists provided pharmaceutical care to patients from the aspects of the use of anlotinib， medication education， the prevention and treatment of ADR， and assisted clinicians to solve ADR related to anlotinib such as hemoptysis， liver injury， elevated blood pressure， proteinuria， etc. RESULTS： For one case of anlotinib-induced hemoptysis， clinical pharmacists analyzed that the degree of hemoptysis was mild. They suggested that anlotinib should be discontinued and treated symptomatically with cough relief and hemostasis. If necessary， pituitrin should be added. Anlotinib could be continued after hemoptysis control， which doctors adopted. No hemoptysis occurred during the treatment period. For the case of anlotinib caused liver function damage， clinical pharmacists analyzed it as mild cholestasis type. They suggested that no discontinuation of anlotinib should be given and adenosylmethionine treatment should be given， which doctors adopted. After 5 days of treatment， the patients’ liver function returned to normal， and no obvious liver function damage was found in the later period. For the case of anlotinib induced hypertension with proteinuria， the patient had a history of hypertension. For hypertension， clinical pharmacists strengthened medication education for patients， instructed patients to adjust diet， appropriately activities， reduce mental stress and monitor blood pressure. The psychological intervention and other non-drug antihypertensive effects were poor， and then clinical pharmacists suggested to modify the antihypertensive treatment for patients. Doctors adopted it and changed the former antihypertensive drug nitrendipine to angiotensin receptor blocker valsartan. After 2 weeks of treatment， blood pressure returned to normal. For urinary protein， clinical pharmacists recommend to discontinue the use of anlotinib， and the urinary protein returned to normal after 2 weeks. Clinical pharmacists recommend to reduce the dose of anlotinib to continue treatment， which the doctors adopted. No abnormal urinary protein was found in the later review. CONCLUSIONS： Clinical pharmacists should actively provide pharmaceutical care for lung cancer patients treated with anlotinib， and strengthen medication education so as to promote rational drug use in clinic.

KEYWORDS? ?Clinical pharmacist; Anlotinib;Lung cancer; Pharmaceutical care; ADR

目前，針對靶向治療耐藥或化療失敗的三線及以上的晚期肺癌臨床研究結(jié)果較少，國內(nèi)外還沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方案[1]。近年來不斷有新的分子靶向藥物研發(fā)上市，血管內(nèi)皮生長因子受體可能是晚期肺癌治療新的、有希望的靶標(biāo)[2]。2018 年5月，國家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)鹽酸安羅替尼上市[3]。2018年9月，國家醫(yī)療保障局將安羅替尼納入國家基本醫(yī)療保險目錄。安羅替尼是我國自主研發(fā)的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitors，TKIs），可強(qiáng)效抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生生長因子受體、纖維母細(xì)胞生長因子受體和c-Kit等多個靶點(diǎn)。該藥在作用機(jī)制上與其他TKIs不同的是，其能針對血管形成相關(guān)的激酶，如VEGFRl/2/3、FGFRl/2/3以及其他與腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)的激酶，如PDGFRcdl3、c-Kit、Ret等，產(chǎn)生明顯抑瘤活性[4]。目前，安羅替尼單藥適用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞癌患者的治療，禁用于對本品任何成分過敏者、中央型肺鱗癌或具有重大咯血風(fēng)險的患者、重度肝腎功能不全患者、妊娠期及哺乳期婦女等[5]。但該藥上市時間短，臨床用藥經(jīng)驗(yàn)有限，發(fā)生率較高的不良反應(yīng)主要有血壓升高、蛋白尿、肝功能損傷、手足皮膚反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、咯血等[5]，其中咯血、肝功能損傷、血壓升高、蛋白尿等對患者生活質(zhì)量、心理狀態(tài)以及用藥依從性的影響較大。故本文通過探討臨床藥師在3例患者使用安羅替尼靶向治療后出現(xiàn)咯血、肝功能損傷以及血壓升高、蛋白尿等不良反應(yīng)時的作用，總結(jié)藥學(xué)監(jiān)護(hù)措施和用藥注意事項(xiàng)，為臨床安全使用安羅替尼提供參考。

1 咯血

1.1 病例資料

患者，男，52歲，吸煙30余年，平均40支/d，既往史、過敏史無特殊情況。2017年4月因咳嗽1個月就診，病理確診為右肺鱗癌，行多西他賽化療2周期后肺部病灶進(jìn)展，改用吉西他濱+卡鉑方案化療3周期后出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移瘤，并食管中下段受侵，再次進(jìn)展;2017年12月予三維適形調(diào)強(qiáng)放療（95%腫瘤靶區(qū)達(dá)到40 Gy）;2018年6月腫瘤再次進(jìn)展，伴肺部感染、胸腔積液，控制感染后于2018年6月17日開始口服安羅替尼12 mg，連續(xù)服用14 d停藥7 d，21 d為一個治療周期。2018年7月7日夜間患者出現(xiàn)劇烈咳嗽，咯血約40 mL。輔助檢查顯示：血小板計數(shù)221×109 L-1，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）0.92↓（↓表示低于正常范圍），凝血酶時間17.5 s，凝血酶原時間10.7 s，凝血酶原活動度132.7%↑（↑表示高于正常范圍），血漿纖維蛋白原3.58 g/L。綜合考慮患者指標(biāo)結(jié)果和患者及其家屬的緊張情緒，臨床醫(yī)師立即停用安羅替尼，并皮下注射蛇毒血凝酶、口服云南白藥等止血治療2 d后，咯血基本控制。臨床醫(yī)師提出疑問：該患者是否能繼續(xù)使用安羅替尼治療？

1.2 安羅替尼引發(fā)咯血的原因

臨床藥師就安羅替尼引發(fā)咯血的原因查閱文獻(xiàn)資料，發(fā)現(xiàn)咯血是安羅替尼常見的出血反應(yīng)，發(fā)生率高達(dá)19.73%，甚至發(fā)生過致死性咯血，其他出血事件還有消化道出血、鼻出血、牙齦出血和血尿等，但上述出血事件的發(fā)生率較低[5]。血管靶向藥物引起出血的風(fēng)險，可能與抑制血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）介導(dǎo)的血管內(nèi)皮修復(fù)、腫瘤侵犯血管、中央型腫瘤臨近大血管有關(guān)[6]。其出血機(jī)制可能有：（1）抑制VEGF的作用，降低了血管內(nèi)皮細(xì)胞的再生能力而導(dǎo)致出血;（2）VEGF可增加纖維蛋白酶原的表達(dá)和組織型纖溶酶原的活性，抑制VEGF可能造成凝血功能障礙;（3）血小板是VEGF的載體，抑制VEGF可直接導(dǎo)致血小板功能障礙而干擾止血[7]。

1.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

該患者為右肺鱗癌，經(jīng)2次系統(tǒng)化療失敗，符合安羅替尼用藥指征，現(xiàn)安羅替尼用藥第20天發(fā)生小量咯血（<100 mL/d）[8]，其肺部腫瘤、既往放療史均為高危因素，經(jīng)止血、止咳對癥治療2 d已止血，仍有輕度咽喉癢、咳嗽，可耐受，復(fù)查未見腫瘤進(jìn)展。未見腫瘤進(jìn)展提示安羅替尼治療對該患者有效，且如果更換其他VEGF抑制劑如貝伐珠單抗、重組人血管內(nèi)皮生長抑制素通常需聯(lián)合化療使用，價格昂貴，還需靜脈用藥，而安羅替尼可單藥治療，費(fèi)用較低，口服用藥更方便，患者依從性較好。綜合考慮，臨床藥師建議繼續(xù)使用安羅替尼，臨床醫(yī)師同意臨床藥師的觀點(diǎn)。臨床藥師與醫(yī)師向患者及其家屬詳細(xì)解釋病情并進(jìn)行用藥教育后，患者也接受繼續(xù)口服安羅替尼進(jìn)行抗腫瘤治療?；颊哂盟幍?5天再發(fā)1次輕度咯血，經(jīng)止血、止咳對癥處理后咯血得到控制;用藥71 d后因腫瘤進(jìn)展改用其他藥物進(jìn)行治療。

1.4 小結(jié)

我院使用安羅替尼治療的其他患者發(fā)生咯血的情況較少，即使出現(xiàn)咯血也均為小量咯血，經(jīng)對癥治療2～3 d即可得到控制。但咯血對患者心理造成的影響較大，影響其生活質(zhì)量。臨床藥師針對使用安羅替尼致咯血的建議如下：（1）使用安羅替尼前應(yīng)注意患者適應(yīng)證的選擇，禁用于中央型肺癌或其他具有大咯血風(fēng)險的患者，慎用于有出血風(fēng)險、有出血跡象或出血病史、存在未愈合創(chuàng)口、有潰瘍或骨折、用藥前4周內(nèi)出現(xiàn)≥3級的出血事件、6個月內(nèi)發(fā)生過動/靜脈血栓事件及接受抗凝治療、凝血功能異常的患者[9]，以免增加大咯血風(fēng)險。（2）用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測凝血酶原時間和INR，如出現(xiàn)小量咯血，止血后可維持原劑量繼續(xù)用藥;如出現(xiàn)中量咯血（100 mL/d≤咯血量<500 mL/d）[8]，應(yīng)暫停安羅替尼，2周內(nèi)恢復(fù)至<中量咯血 ，可減量繼續(xù)使用安羅替尼進(jìn)行治療;如出現(xiàn)大量咯血（咯血量≥500 mL/d）[8]，需終止使用安羅替尼。（3）發(fā)生咯血時，給予止咳、止血對癥處理，嚴(yán)重咯血時加用垂體后葉素，合并感染時使用抗菌藥物。（4）止血藥物的選擇，酚磺乙胺適用于血小板功能不良、血管脆性增加的患者;氨甲環(huán)酸主要用于纖溶亢進(jìn)或原發(fā)性纖溶活性過強(qiáng)的患者;凝血酶原復(fù)合物適用于血漿纖維蛋白原濃度過高或INR異常的患者;對纖維蛋白原濃度<1 g/L或活化部分凝血酶原時間>1.5倍正常值的患者給予新鮮冰凍血漿;血小板輸注可用于血小板減少、尿毒癥或正在使用抗血小板藥物的患者[10]。其他局部治療還有經(jīng)纖維支氣管鏡注入纖維蛋白原、凝血酶，以及氣管插管后的氣管內(nèi)治療如冰生理鹽水的灌注、腎上腺素灌注等[11]。

2 肝功能損傷

2.1 病例資料

患者，女，48歲，2013年7月診斷左肺腺癌，既往史、個人史無特殊。2013年9月行EGFR基因突變檢測顯示間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因突變，口服克唑替尼;2017年7月基因檢測顯示耐藥，進(jìn)而停用克唑替尼，改為口服色瑞替尼;2018年8月基因檢測顯示耐藥，進(jìn)而停用色瑞替尼。2018年8月25日診斷顯示該患者左肺腺癌伴胸椎轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移，Ⅳ期，口服安羅替尼12 mg，每日1次，連續(xù)用藥14 d停藥7 d，21 d為一個治療周期?；颊呖诜擦_替尼前肝功能正常，服用安羅替尼14 d后逐漸出現(xiàn)輕度乏力、厭食，用藥第43天輔助檢查：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）91 U/L↑，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 （AST）57 U/L↑，堿性磷酸酶（ALP） 418 U/L↑，直接膽紅素（DBIL）14.4 μmol/L↑，總膽紅素（TBIL）24.1 μmol/L↑，INR 0.97;復(fù)查CT顯示腫瘤相對穩(wěn)定，未見侵犯肝，提示安羅替尼抗腫瘤療效尚可。臨床醫(yī)師提出疑問：患者的肝功能損傷是否與安羅替尼相關(guān)？是否能繼續(xù)使用安羅替尼治療？

2.2 安羅替尼引發(fā)肝損傷的原因

臨床藥師查閱文獻(xiàn)資料，發(fā)生安羅替尼可引起轉(zhuǎn)氨酶升高或總膽紅素升高，重度肝功能不全患者禁用安羅替尼[5]。其肝毒性主要與該藥通過細(xì)胞色素通路在肝代謝相關(guān)。

2.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

該患者既往無肝病史，復(fù)查CT未見腫瘤侵犯肝，除外其他肝損傷病因，安羅替尼導(dǎo)致的藥物性肝損傷可能性最大?；颊哐錋LP活性超過正常范圍上限2倍，血清ALT/ALP升高倍數(shù)比值≤2，為膽汁淤積型，嚴(yán)重程度1級[12]即輕度肝損傷，采用因果關(guān)系評價量表（RUCAM）對安羅替尼致肝功能損傷進(jìn)行評分，評分結(jié)果為6分，即“很可能是安羅替尼致該患者肝功能損傷”。目前患者腫瘤病情穩(wěn)定，繼續(xù)服用安羅替尼抗腫瘤治療有生存獲益，不良反應(yīng)程度輕，可耐受。故臨床藥師建議該患者繼續(xù)口服原劑量安羅替尼，同時給予腺苷蛋氨酸500 mg，靜脈滴注，每日1次，治療1周后復(fù)查肝功能。臨床醫(yī)師同意并采納臨床藥師的建議，5 d后復(fù)查肝功能：ALT 32 U/L，AST 16 U/L，ALP 104 U/L↑，DBIL 5.5 μmol/L，總膽紅素8.9 μmol/L?；颊呤褂冒擦_替尼的無進(jìn)展生存期為62 d，用藥后期未再出現(xiàn)肝功能異常。

2.4 小結(jié)

我院使用安羅替尼治療的其他患者出現(xiàn)相關(guān)性肝功能異常的病例較少且程度輕。臨床藥師針對使用安羅替尼致肝功能異常的建議如下：（1）用藥前和每個治療周期應(yīng)監(jiān)測患者的肝功能，當(dāng)發(fā)生2級肝損傷時應(yīng)增加檢測頻率;（2）根據(jù)肝損傷類型選擇護(hù)肝藥物，如膽汁淤積型推薦熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸，肝細(xì)胞型或混合型推薦甘草酸制劑、雙環(huán)醇等[12];（3）發(fā)生3/4級肝損傷時應(yīng)暫停安羅替尼，2周內(nèi)恢復(fù)至2級以下后，可下調(diào)安羅替尼劑量后繼續(xù)用藥，即10 mg，每日1次，如下調(diào)劑量后轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素均未好轉(zhuǎn)，則建議永久停用安羅替尼;（4）高齡、基礎(chǔ)疾病、合并用藥、飲酒均為藥物性肝損傷的易感因素，此類患者盡量減少用藥品種數(shù)量，選擇合適藥物劑量，做好用藥教育，以提高患者的用藥安全性，當(dāng)出現(xiàn)肝損傷時按上述分級處理。

3 血壓升高、蛋白尿

3.1 病例資料

患者，男，74歲，2017年12月診斷右肺鱗癌。吸煙56年，60支/d，飲酒56年，750 mL/d。既往經(jīng)紫杉醇化療后再次進(jìn)展，骨轉(zhuǎn)移，Ⅳ期，因患者高齡不愿意接受手術(shù)，故于2018年9月5日開始口服安羅替尼12 mg化療，每日1次，連續(xù)用藥14 d，停藥7 d，21 d為一個治療周期。該患者既往高血壓病3級10余年，長期口服尼群地平片10 mg，每日2次，平時血壓基本維持在110/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）左右。安羅替尼用藥第35天，患者最高血壓124/84 mmHg，第55天最高血壓? ? 143/84 mmHg，伴有輕度頭痛頭暈、乏力，尿常規(guī)檢查：尿蛋白3+（3.0 g/L）↑，尿膽紅素+（8.6 μmol/L）↑，尿膽原+++（131）↑;血肌酐63 μmol/L，尿酸229 μmol/L，尿素5.9 mmol/L，無明顯尿路異常癥狀。復(fù)查CT腫瘤未見明顯變化，患者病情穩(wěn)定。由于患者出現(xiàn)血壓升高和尿蛋白，臨床醫(yī)師予暫停安羅替尼，停藥期間患者血壓有所下降，收縮壓未高于140 mmHg，頭痛、頭暈緩解，乏力緩解，尿蛋白逐步下降。停藥2周后患者尿蛋白陰性，臨床醫(yī)師遂繼續(xù)給予安羅替尼10 mg，每日1次 ，連續(xù)用藥14 d，停藥7 d，21 d為一個治療周期。用藥2周后，患者血壓再次上升，最高血壓155/86 mmHg，頭痛、頭暈加重，查24 h動態(tài)血壓，最高血壓158/87 mmHg?；颊邞?yīng)如何使用抗高血壓藥？是否能繼續(xù)使用安羅替尼治療？

3.2 安羅替尼引發(fā)血壓升高

3.2.1 血壓升高的原因 臨床藥師查閱文獻(xiàn)資料發(fā)現(xiàn)，安羅替尼治療中血壓升高發(fā)生率較高，而血壓升高也是VEGF通路抑制劑常見的不良反應(yīng)，其機(jī)制可能是：①一氧化氮合酶表達(dá)下調(diào)及一氧化氮釋放減少;②微血管網(wǎng)絡(luò)稀疏;③血管收縮刺激物分泌增多，導(dǎo)致循環(huán)血壓升高;④活性氧簇的合成增多，使內(nèi)皮細(xì)胞受損;⑤腎功能不全等[13]。對VEGF抑制劑引起的血壓升高患者，治療時既要盡量保證較理想的抗腫瘤療效，延長患者生存時間，又要減少與高血壓相關(guān)的心血管并發(fā)癥（如卒中、心肌梗死、心衰等），提高患者的生活質(zhì)量;一般情況下，年輕且無特殊疾病患者的降壓目標(biāo)應(yīng)為140/90 mmHg以下;年齡≥65 歲的老年患者通常應(yīng)控制在150/90 mmHg以下[14]。

3.2.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù) 該患者既往有高血壓病史，長期藥物治療，血壓控制在正常范圍內(nèi)，此次血壓升高與安羅替尼相關(guān)的可能性較大。臨床藥師發(fā)現(xiàn)患者血壓升高后，立即采取了相應(yīng)的監(jiān)護(hù)措施，包括：①對患者進(jìn)行宣教，包括減少鈉鹽攝入、控制體質(zhì)量、戒煙、限制飲酒、適當(dāng)活動和減輕精神壓力;②提醒患者每周監(jiān)測血壓2～3次，血壓異常期間每日監(jiān)測血壓等;③患者收縮壓連續(xù)一段時間高于150 mmHg，且通過心理干預(yù)等非藥物治療效果不佳后，臨床藥師建議為患者修改降壓治療方案。尼群地平為二氫吡啶類鈣通道阻滯藥，為取得更好的降壓療效，兼顧患者既往出現(xiàn)過尿蛋白，臨床醫(yī)師與臨床藥師會診后決定，將患者既往的降壓藥尼群地平改為血管緊張素受體阻滯藥（ARB）纈沙坦160 mg，每日1次。調(diào)整用藥2周后，患者血壓基本維持在128/80 mmHg左右，頭暈、頭痛癥狀逐漸改善。該患者使用安羅替尼的無進(jìn)展生存期為146 d。

3.2.3 小結(jié) 臨床藥師針對使用安羅替尼致血壓升高的建議如下：①對于既往罹患高血壓的患者，在使用安羅替尼前應(yīng)充分控制血壓;②患者治療過程中應(yīng)常規(guī)監(jiān)測血壓，一旦發(fā)現(xiàn)血壓升高或出現(xiàn)頭痛、頭暈癥狀時應(yīng)及時就診，完善24 h動態(tài)血壓監(jiān)測等檢查，及時接受降壓藥物治療或調(diào)整原降壓治療方案，必要時調(diào)整安羅替尼劑量;③臨床藥師做好對患者的用藥宣教，患者血壓升高早期應(yīng)先進(jìn)行生活方式干預(yù)，如戒煙、限制飲酒、減少鈉鹽攝入、增加鉀鹽攝入、控制體質(zhì)量、適當(dāng)活動和減輕精神壓力等;④降壓藥可選擇噻嗪類利尿劑與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或ARB或鈣離子通道阻滯藥進(jìn)行治療，建議優(yōu)先考慮ARB或ACEI。ARB和ACEI類藥物有良好的靶器官保護(hù)和心血管終點(diǎn)事件預(yù)防作用，尤其適用于伴蛋白尿或微量白蛋白尿的患者[15]，而ACEI類藥物有刺激干咳的副作用，可能會誘發(fā)或加重安羅替尼相關(guān)咯血的不良反應(yīng)，故該患者更推薦ARB類藥物;⑤非二氫吡啶類鈣離子通道阻滯藥（如維拉帕米和地爾硫 ）是細(xì)胞色素P450（CYP）3A4酶抑制劑，可抑制CYP3A4酶影響肝代謝藥物。安羅替尼是經(jīng)CYP3A4代謝，故應(yīng)避免選擇非二氫吡啶類鈣離子通道阻滯藥。⑥經(jīng)過降壓治療仍持續(xù)高血壓或出現(xiàn)高血壓危象者應(yīng)立即停用安羅替尼并接受心血管?？浦委?。

3.3 蛋白尿

3.3.1 安羅替尼引發(fā)尿蛋白的原因 臨床藥師查閱資料發(fā)現(xiàn)，蛋白尿是VEGF信號通路抑制劑的常見不良反應(yīng)，其發(fā)生機(jī)制可能是應(yīng)用抗血管生成藥物時腎臟局部VEGF 減少，腎小球?yàn)V過膜通透性增加，重吸收能力減弱，從而產(chǎn)生蛋白尿;而繼發(fā)性的高血壓進(jìn)一步加重腎小球內(nèi)壓，可能也是蛋白尿出現(xiàn)的原因之一[14]。

3.3.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù) 該患者使用安羅替尼治療55 d后，發(fā)現(xiàn)尿蛋白+++↑，血肌酐等腎功能指標(biāo)暫未異常，患者暫停安羅替尼用藥，2周后患者尿蛋白正常，考慮患者尿蛋白與安羅替尼相關(guān)性大。但從抗腫瘤療效來看，患者使用安羅替尼期間，腫瘤無進(jìn)展，綜合考慮，臨床藥師建議患者下調(diào)安羅替尼劑量繼續(xù)治療，即10 mg，每日1次，臨床醫(yī)師同意并采納。后期復(fù)查，該患者未再出現(xiàn)尿蛋白異?，F(xiàn)象。

3.3.3 小結(jié) 臨床藥師針對使用安羅替尼致蛋白尿的建議如下：①治療前應(yīng)充分評價患者的腎功能儲備能力，嚴(yán)重腎功能不全的患者盡量避免使用安羅替尼;②用藥期間每3周監(jiān)測1次尿常規(guī)，腎功能不全的患者每周監(jiān)測1次尿常規(guī);③尿蛋白++的患者，需要進(jìn)一步監(jiān)測24 h尿蛋白、尿蛋白/肌酐比等指標(biāo)，若24 h尿蛋白≥3.5 g，應(yīng)暫停使用安羅替尼，好轉(zhuǎn)后可降低1個劑量的安羅替尼繼續(xù)用藥，若無好轉(zhuǎn)則永久性停藥并行保腎治療;④若患者出現(xiàn)無明確病因或持續(xù)加重的蛋白尿，尤其是急性腎功能下降時，可考慮腎活檢;⑤基于ACEI和ARB類降壓藥的腎保護(hù)作用，多數(shù)學(xué)者推薦此二類藥物作為VEGF相關(guān)性蛋白尿的首選治療藥物[16]。因?yàn)锳CEI可拮抗血管緊張素抑制一氧化氮釋放效應(yīng)、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、增加腎小球微循環(huán)等作用，對VEGF信號通路抑制劑相關(guān)性蛋白尿的效果可能更好，但由于ACEI類可刺激干咳，綜合考慮，更推薦使用ARB類藥物，如纈沙坦、氯沙坦、厄貝沙坦等。

4 結(jié)語

近年來隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，有效的抗腫瘤作用靶點(diǎn)逐漸被發(fā)現(xiàn)，不斷有新的分子靶向藥物研發(fā)上市，并成為臨床上治療腫瘤的重要手段[17]。但隨之而來的用藥安全問題應(yīng)引起臨床重視。安羅替尼上市時間短，臨床藥師觀察到該藥的不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理、調(diào)整安羅替尼劑量或暫停給藥均能得到有效控制，但咯血、血壓升高、蛋白尿等不良反應(yīng)對患者生活質(zhì)量、心理狀態(tài)以及用藥依從性可產(chǎn)生一定不良影響。故臨床藥師建議臨床用藥前應(yīng)注意對患者的選擇，用藥過程中應(yīng)加強(qiáng)對安羅替尼用藥患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，并掌握發(fā)生不良反應(yīng)時的應(yīng)對措施。對患者的用藥教育可包括安羅替尼的用法用量，如服藥時間應(yīng)為早餐前，當(dāng)發(fā)生漏服且與下次用藥間隔時間<12 h時不再補(bǔ)服，鼓勵和督促患者戒煙、戒酒，避免服用柑橘、楊桃、葡萄柚等影響CYP活性，以及注意飲食衛(wèi)生、皮膚保護(hù)等方面。

同時，臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)對新的分子靶向藥物的學(xué)習(xí)，關(guān)注其適用人群、劑量調(diào)整辦法、不良反應(yīng)的防治措施等，拓展專業(yè)領(lǐng)域，積累臨床經(jīng)驗(yàn)，能對臨床藥物治療中出現(xiàn)的藥學(xué)問題提出更專業(yè)的分析和合理性建議，更好地發(fā)揮藥學(xué)監(jiān)護(hù)作用，進(jìn)一步促進(jìn)臨床用藥的安全、有效、規(guī)范。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] 蘇雨棟，孟昭婷，徐曉燕，等.安羅替尼治療KRAS突變型晚期肺腺癌1例[J].中國肺癌雜志，2018，21（5）：428- 430.

[ 2 ] 王鳳玲.利用小干擾RNA沉默長非編碼RNA ZFAS 1能夠促進(jìn)安羅替尼對非小細(xì)胞肺癌的抗腫瘤活性[J].生物技術(shù)通訊，2018，29（4）：506-510.

[ 3 ] 辛濤，金發(fā)光，劉偉.鹽酸安羅替尼膠囊治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究[J].中華肺部疾病雜志，2018，11（5）：559-562.

[ 4 ] 岳萍，項(xiàng)軼，高蓓莉.靶向腫瘤血管生成的晚期非小細(xì)胞肺癌治療策略進(jìn)展[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志，2018，10（7）：17-29.

[ 5 ] 正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司.鹽酸安羅替尼膠囊說明書[EB/OL].（2018-05-08）[2019-05-06].https：//www.cttq.com/product/zhongliudetail-25102.htm.

[ 6 ] 斯曉燕，王漢萍，張曉彤，等.安羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌16例臨床分析[J].中華內(nèi)科雜志，2018，57（11）：830-834.

[ 7 ] 楊曉瑞，梁明杰，王偉蘭.從1例潰瘍型胃癌患者上消化道出血探討抗血管生成藥物的安全應(yīng)用[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2016，13（5）：280-283.

[ 8 ] 欒利文.酚妥拉明和垂體后葉素聯(lián)合法治療肺結(jié)核咯血臨床療效和安全性觀察[J].黑龍江醫(yī)藥，2016，29（3）：444-445.

[ 9 ] 中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會，中國臨床腫瘤學(xué)會血管靶向治療專家委員會，中國抗癌協(xié)會腫瘤靶向治療專業(yè)委員會.鹽酸安羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌專家共識[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2018，98（44）：3561-3567.

[10] 劉業(yè)成，杜鐵寬，朱華棟，等.非創(chuàng)傷性出血的急診處理專家共識/意見[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2017，26（8）：850- 856.

[11] 楊鯨蓉，曾志勇，吳波.咯血的診斷與治療進(jìn)展[J].臨床肺科雜志，2016，21（6）：1117-1120.

[12] 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會藥物性肝病學(xué)組.藥物性肝損傷診治指南[J].臨床肝膽病雜志，2015，31（11）：1752-1767.

[13] 王金爽，韓正祥.抗血管生成靶向藥物治療腫瘤引起高血壓的機(jī)制及研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2018，26（5）：800-803.

[14] 宇文利霞，時繪繪，孫鑫曄，等.抗血管生成藥物致高血壓的降壓治療的合理用藥[J].臨床藥物治療雜志，2017，15（1）：59-61.

[15] 國家衛(wèi)生和計劃生育委員會合理用藥專家委員會，中國醫(yī)師協(xié)會高血壓專業(yè)委員會.高血壓合理用藥指南[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志，2015，7（6）：22-60.

[16] 馬興群，成遠(yuǎn). VEGF信號通路抑制劑相關(guān)蛋白尿的研究進(jìn)展[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2015，20（4）：357-361.

[17] 劉亮，李明春.以表皮生長因子受體為作用靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物研究進(jìn)展[J].中國藥房，2015，26（5）：711-714.

（收稿日期：2019-05-21 修回日期：2019-08-02）

（編輯：鄒麗娟）