喹諾酮類藥物致肝毒性文獻(xiàn)分析

楊金蘭 王升 胡偉 劉如品 師少軍 張玉 伍三蘭

中圖分類號(hào) R969.3；R978.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2019）02-0244-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.02.21

摘 要 目的：了解喹諾酮類藥物致肝毒性發(fā)生的特點(diǎn)和規(guī)律，為臨床安全用藥提供參考。方法：以“喹諾酮”“沙星”“肝毒性”“肝損害”“Hepatotoxicity”等為檢索詞，系統(tǒng)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed等國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)（檢索時(shí)間均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2017年12月31日）收錄的喹諾酮類藥物致肝毒性個(gè)案報(bào)道的相關(guān)文獻(xiàn)，并進(jìn)行匯總與分析。結(jié)果：共收集有效文獻(xiàn)59篇，獲取喹諾酮類藥物致肝毒性病例61例，涉及環(huán)丙沙星、莫西沙星、氧氟沙星、洛美沙星、諾氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、依諾沙星等8個(gè)品種。其中，環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星致肝毒性較多，分別為19、13、11、7例次，累積構(gòu)成比達(dá)81.97%。男、女性患者比例為1.54 ∶ 1，以61～80歲患者居多（共30例，占49.18%）。原患疾病為單一病種的有46例（占75.41%），以呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)感染為主；合并其他疾病的有15例（占24.59%）。單獨(dú)應(yīng)用喹諾酮類藥物的有31例，以環(huán)丙沙星的最多；聯(lián)合用藥的有30例。靜脈給藥的有34例，以國(guó)內(nèi)病例為主。肝毒性最早出現(xiàn)在用藥后10 min內(nèi)，最晚出現(xiàn)用藥8周后；有49例患者在用藥后10 d內(nèi)出現(xiàn)肝毒性，占80.33%。臨床癥狀除全身乏力、惡心嘔吐等外，還包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素等指標(biāo)的異常升高。54例患者經(jīng)停藥或?qū)ΠY處理后好轉(zhuǎn)，7例患者死亡。藥物性肝損傷因果關(guān)系評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，極可能有關(guān)的有4例，很可能有關(guān)的有45例，可能有關(guān)的有12例。結(jié)論：喹諾酮類藥物致肝毒性與藥物品種、患者年齡、原患疾病、聯(lián)合用藥、給藥途徑等有關(guān)，且多發(fā)生在用藥后10 d內(nèi)。臨床應(yīng)密切關(guān)注患者的肝功能指標(biāo)，加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥。

關(guān)鍵詞 喹諾酮類藥物；肝毒性；特點(diǎn)；文獻(xiàn)分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the characteristics and regularity of hepatotoxicity induced by quinolones， and to provide reference for clinical use of drug safely. METHODS： Using “quinolone” “floxacin” “hepatotoxicity” “hepatic injury”as retrieval words， relevant literatures about hepatotoxicity induced by quinolones were retrieved from domestic and foreign databases as CNKI， Wanfang， VIP， PubMed （during database establishment to 31th， Dec. 2017）. Those literatures were summarized and analyzed. RESULTS： A total of 59 valid literatures were collected， including 61 cases of hepatotoxicity induced by quinolones， 8 types of drugs as ciprofloxacin， moxifloxacin， ofloxacin， lomefloxacin， norfloxacin， levofloxacin， gatifloxacin and enoxacin. Ciprofloxacin， levofloxacin， moxifloxacin and ofloxacin were the most common drugs that caused hepatotoxicity， involving 19， 13， 11， 7 cases， respectively； accumulative constitute ratio was 81.97%. The ratio of male to female was 1.54 ∶ 1， and hepatotoxicity always happened at the age of 61 to 80 （30 cases， 49.18%）. Primary diseases of 46 cases were single disease （75.41%）， and mainly were infection of respiratory system and urogenital system. There were 15 cases of combined disease （24.59%）. Thirty-one cases used quinolones alone， most of which was ciprofloxacin. There were 30 cases of drug combination. Thirty-four cases were given drug intravenously and mainly were domestic cases. The hepatotoxicity first occurred within 10 minutes after administration and at the latest 8 weeks after administration. Forty-nine patients suffered from hepatotoxicity within 10 days after medication， accounting for 80.33%. Besides general fatigue， nausea and vomiting， clinical symptoms also included abnormal elevation of alanine aminotransferase， aspartate aminotransferase and total bilirubin，etc. Fifty-four patients were improved after withdrawal or symptomatic treatment， while 7 patients died. The results of causality evaluation of drug-induced hepatic injury showed that there were 4 probably association cases， 45 likely association cases and 12 possible association cases. CONCLUSIONS： The hepatotoxicity caused by quinolones is related to drug variety， patient’s age， primary disease， drug combination and route of administration， and mostly occurs within 10 days after administration. Great importance should be attached to patient’s liver function indexes， strengthen medication monitoring， and carefully combined use of drugs.

KEYWORDS Quinolones； Hepatotoxicity； Characteristics； Literature analysis

自喹諾酮類藥物上市以來(lái)，其在抗感染治療領(lǐng)域中發(fā)揮著重要的作用[1]。該類藥物因抗菌譜廣、生物利用度高以及使用方便，而被臨床廣泛應(yīng)用[2]。喹諾酮類藥物最常見的不良反應(yīng)為胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，但兩者程度均較輕且可逆[3]。盡管如此，仍無(wú)法避免其致嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件的發(fā)生，如曲伐沙星因致肝衰竭嚴(yán)重不良反應(yīng)而被撤市[4]，提示臨床應(yīng)警惕該類藥物所誘發(fā)的肝毒性。為全面了解喹諾酮類藥物致肝毒性發(fā)生的規(guī)律及特點(diǎn)，筆者系統(tǒng)檢索了國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)報(bào)道的相關(guān)病例，對(duì)其發(fā)生特點(diǎn)及關(guān)聯(lián)性進(jìn)行了匯總分析，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

系統(tǒng)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方、維普（VIP）、PubMed等國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)（檢索時(shí)間均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2017年12月31日）收錄的喹諾酮類藥物致肝毒性個(gè)案報(bào)道的相關(guān)文獻(xiàn)。以“沙星”“喹諾酮”“肝損害”“肝損傷”“肝毒性”“肝功能異?！薄案喂δ懿蝗薄案喂δ芩ソ摺薄稗D(zhuǎn)氨酶升高”“黃疸”等為中文檢索詞，并參照美國(guó)及我國(guó)現(xiàn)有喹諾酮類上市品種，以“Levofloxacin”“Ciprofloxacin”“Ofloxacin”“Norfloxacin”“Moxifloxacin”“Ggemifloxacin”“Gatifloxacin”“Pefloxacin”“Enoxacin”“Lomefloxacin”“Fleroxacin”“Pazufloxacin”“Sparfloxacin”“Garenoxacin”“Sitafloxacin”“Nemonoxacin”“Hepatotoxicity”“Liver injury”“Hepatic injury”“Liver failure”“Hepatic lesion”等為英文檢索詞進(jìn)行詞組搭配檢索。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確報(bào)道肝毒性可能由喹諾酮類藥物所致；②患者性別、年齡、原發(fā)疾病、用藥情況以及肝毒性發(fā)生時(shí)間、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、轉(zhuǎn)歸等資料信息相對(duì)完整；③語(yǔ)種不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未說(shuō)明肝毒性可能由喹諾酮類藥物引起的病例；②缺少上述納入標(biāo)準(zhǔn)第2條中兩項(xiàng)以上信息的病例；③重復(fù)報(bào)道的病例；④綜述性文獻(xiàn)中提到的病例；⑤藥物性肝損傷因果關(guān)系評(píng)價(jià)量表（RUCAM）評(píng)分≤0分。

1.2 方法

利用Note Express V3.0軟件分類整理所有檢出文獻(xiàn)，采用雙人獨(dú)立檢查糾錯(cuò)法，剔除重復(fù)文獻(xiàn)。運(yùn)用Excel 2013軟件建立數(shù)據(jù)表，逐一閱讀納入文獻(xiàn)，并詳細(xì)記錄患者的年齡、性別、原發(fā)疾病、喹諾酮類藥物品種、使用情況、聯(lián)合用藥情況以及肝毒性發(fā)生時(shí)間、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、處理與轉(zhuǎn)歸等信息，分析喹諾酮藥物致肝毒性的臨床特點(diǎn)。采用RUCAM法對(duì)入選病例進(jìn)行分型和量化評(píng)分，由1名臨床藥師對(duì)納入研究的病例進(jìn)行喹諾酮類藥物與肝毒性關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)：得分>8分為“極可能”，6～8分為“很可能”，3～5分為“可能”，1～2分為“不太可能”，≤0分為“無(wú)關(guān)”（病例即可排除）。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索基本情況

初始共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)352篇，其中中文文獻(xiàn)169篇，英文文獻(xiàn)183篇；經(jīng)查重和閱讀文題及摘要后，剔除重復(fù)文獻(xiàn)、綜述、文摘、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)類文獻(xiàn)、動(dòng)物或細(xì)胞等基礎(chǔ)研究文獻(xiàn)，共得到相關(guān)文獻(xiàn)79篇，其中中文文獻(xiàn)49篇、英文文獻(xiàn)30篇，全部下載全文；通過(guò)閱讀全文剔除非個(gè)案報(bào)道和結(jié)局指標(biāo)與納入標(biāo)準(zhǔn)不符、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)20篇，最終納入有效文獻(xiàn)（研究）59篇（項(xiàng)），其中中文文獻(xiàn)39篇、英文文獻(xiàn)20篇，獲取喹諾酮類藥物致肝毒性病例61例（由于同一篇文獻(xiàn)可能涉及多個(gè)病例，故病例數(shù)大于文獻(xiàn)篇數(shù)）。

2.2 肝毒性涉及的喹諾酮類藥物品種

共涉及環(huán)丙沙星、莫西沙星、氧氟沙星、洛美沙星、諾氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、依諾沙星等8個(gè)品種。將納入病例按照涉及的藥物品種進(jìn)行分類，并按各品種引發(fā)肝毒性例次進(jìn)行降序排列，計(jì)算構(gòu)成比和累積構(gòu)成比，結(jié)果見表1。以涉及的藥物品種為橫坐標(biāo)、各品種對(duì)應(yīng)的例次為縱坐標(biāo)作直方圖；以涉及的藥物品種為橫坐標(biāo)、以累積構(gòu)成比為縱坐標(biāo)作折線圖，由此繪制帕累托圖，詳見圖1。

由表1、圖1可見，環(huán)丙沙星引發(fā)肝毒性不良反應(yīng)最多，共19例次（占31.15%）；隨后依次為左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星；上述4種藥物致肝毒性例次累積構(gòu)成比達(dá)81.97%。洛美沙星、加替沙星、依諾沙星致肝毒性的例次較少，分別為3、2、1例次。

2.3 患者性別與年齡分布

61例喹諾酮類藥物致肝毒性病例中，國(guó)內(nèi)報(bào)道41例，國(guó)外20例；其中男性患者37例（60.66%），女性患者24例（39.34%），男女比例為1.54 ∶ 1；年齡分布在15～84歲，平均年齡為（56.3±16.53）歲，以61～80歲患者多見（占49.18%），詳見表2。

2.4 原患疾病

納入研究的61例患者中，原患疾病為單一病種的有46例（占75.41%），其中呼吸系統(tǒng)感染28例、泌尿生殖系統(tǒng)感染10例、消化系統(tǒng)感染7例、皮膚感染1例；原患疾病為復(fù)合病種的有15例（占24.59%），其中合并呼吸系統(tǒng)感染9例、血液系統(tǒng)疾病6例、肝臟疾病4例、自身免疫系統(tǒng)疾病1例、精神疾病1例（由于同一患者可能罹患多種疾病，故上述合計(jì)值大于患者例數(shù)）。

2.5 用藥情況

納入研究的61例患者中，單獨(dú)應(yīng)用喹諾酮類藥物的有31例，聯(lián)合用藥的有30例。其中，單獨(dú)應(yīng)用環(huán)丙沙星者最多，有13例；單獨(dú)應(yīng)用左氧氟沙星者次之，有7例；洛美沙星、依諾沙星致肝毒性的病例均為單一用藥。聯(lián)合用藥情況較為復(fù)雜，涉及多個(gè)系統(tǒng)用藥，其中聯(lián)合使用其他類別抗菌藥物8例，聯(lián)合使用平喘藥物6例，聯(lián)合使用中成藥5例（其中3例為聯(lián)合使用雙黃連制劑），聯(lián)合使用降壓藥5例，聯(lián)合使用利尿藥4例，聯(lián)合使用抗心絞痛藥物4例，聯(lián)合使用強(qiáng)心苷類藥物3例，聯(lián)合使用質(zhì)子泵抑制劑3例，聯(lián)合使用抗組胺藥3例，聯(lián)合使用祛痰藥3例，聯(lián)合使用抗血小板藥物1例，聯(lián)合使用抗結(jié)核藥1例，聯(lián)合使用H2受體拮抗藥1例，聯(lián)合使用降糖藥1例，聯(lián)合使用甲狀腺素制劑1例，聯(lián)合使用免疫抑制劑1例，聯(lián)合使用非甾體抗炎藥1例，聯(lián)合使用抗腫瘤藥物1例（由于同一患者可能同時(shí)使用多種藥物，故上述合計(jì)值大于患者例數(shù)）。靜脈給藥的有34例（國(guó)內(nèi)報(bào)道32例、國(guó)外報(bào)道2例），口服給藥的有18例（國(guó)內(nèi)報(bào)道8例、國(guó)外報(bào)道10例），未注明給藥途徑的有9例（國(guó)外報(bào)道9例）。除有3例患者的給藥劑量無(wú)相應(yīng)描述外，其余病例的給藥劑量及頻次均在說(shuō)明書及相關(guān)指南規(guī)定的范圍內(nèi)。

2.6 肝毒性發(fā)生時(shí)間

納入研究的61例患者中，肝毒性最早出現(xiàn)在用藥后10 min內(nèi)，最晚出現(xiàn)在用藥8周后。有40例患者在用藥后5 d內(nèi)發(fā)生肝毒性，累積構(gòu)成比為65.57%；有49例患者在用藥后10 d內(nèi)出現(xiàn)了不同程度的肝毒性，累積構(gòu)成比為80.33%，詳見表3。

2.7 臨床癥狀

除12例患者未描述癥狀或者自覺無(wú)不適癥狀外，其余49例患者均有明顯的臨床癥狀，包括全身乏力，惡心嘔吐，納差，尿色深黃，大便顏色黃，鞏膜、皮膚黃染，右上腹壓痛、脹痛，肝區(qū)疼痛，頭昏，顫抖，關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，活動(dòng)障礙等。61例患者實(shí)驗(yàn)室檢查示其肝功能指標(biāo)均有不同程度的異常。其中，有53例出現(xiàn)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高[36.1～4 878 U/L，平均（697.39±571.78）U/L]，46例出現(xiàn)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高[37～6 564 U/L，平均（664.98±657.33）U/L]，35例出現(xiàn)膽紅素升高，包括總膽紅素[22.3～1 286.5 μmol/L，平均（156.79±137.10）μmol/L]、直接膽紅素[16～250.9 μmol/L，平均（83.37±62.71）μmol/L]、間接膽紅素[25～233.3 μmol/L，平均（76.07±67.06）μmol/L]，29例出現(xiàn)堿性磷酸酶（ALP）升高[152～660 U/L，平均（297.5±117.9）U/L]，23例出現(xiàn)谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）升高[62～3 005 U/L，平均（483.46±467.40）U/L]。

2.8 處理與轉(zhuǎn)歸

所有患者均停藥、換用其他抗菌藥物或?qū)ΠY處理。其中，6例給予單純停藥處理，其余55例均停藥并予保肝治療、支持治療。61例患者中，有54例患者經(jīng)對(duì)癥處理后，肝毒性癥狀得以緩解或者消失，7例患者經(jīng)治療無(wú)效后死亡。喹諾酮類藥物肝毒性致死病例的基本情況見表4。

由表4可見，7例死亡病例中除1例為15歲患兒外，其余均為50歲以上的老年患者。其中，4例涉及聯(lián)合用藥，3例為單一用藥（氧氟沙星2例、左氧氟沙星1例）。3例單一用藥中，RUCAM評(píng)分最低7分，最高9分，分別代表肝毒性很可能或極可能與喹諾酮類藥物有關(guān)。原患疾病為單一病種的2例（分別為肺部感染和尿路感染），復(fù)合病種5例（合并呼吸系統(tǒng)感染3例、心血管系統(tǒng)疾病2例、肝臟疾病2例）。54例病情緩解的患者中，22例在對(duì)癥處理10 d內(nèi)緩解，17例在11～30 d內(nèi)緩解，15例在1個(gè)月以后才慢慢緩解，其中患者肝功能指標(biāo)完全恢復(fù)正常所耗最長(zhǎng)時(shí)間為停藥后16個(gè)月。

2.9 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

RUCAM評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，極可能有關(guān)者4例，很可能有關(guān)者45例，可能有關(guān)者12例。

3 討論

3.1 喹諾酮類藥物致肝毒性的影響因素及可能機(jī)制

目前，關(guān)于喹諾酮類藥物致肝毒性的相關(guān)報(bào)道較少，且尚無(wú)定論。Zimpfer A等[5]認(rèn)為該類藥物可直接誘發(fā)肝損傷，且呈劑量依賴性。Nordmann P等[6]分別將20倍正常濃度的培氟沙星、環(huán)丙沙星和氧氟沙星作用于大鼠肝細(xì)胞，體外孵育后發(fā)現(xiàn)，上述3種藥物對(duì)肝細(xì)胞均具有明顯的毒性作用。Licata A等[7]研究發(fā)現(xiàn)，藥物代謝產(chǎn)物可能是致肝毒性的重要因素之一，當(dāng)患者使用能在體內(nèi)代謝生成活性中間體的藥物（如替馬沙星、曲伐沙星）時(shí)，其誘發(fā)肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)更高。Xie HJ等[8]認(rèn)為，環(huán)丙沙星可在轉(zhuǎn)錄階段抑制細(xì)胞色素P450（CYP）酶編碼基因，使酶活性發(fā)生改變，最終導(dǎo)致該酶含量最高的肝小葉第三區(qū)首先發(fā)生損害。Gulen M等[9]認(rèn)為，無(wú)法預(yù)測(cè)左氧氟沙星在不同人體內(nèi)的反應(yīng)，個(gè)體遺傳學(xué)差異使其在轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝能力及解毒功能等方面大相徑庭。特異質(zhì)反應(yīng)并非免疫遺傳反應(yīng)，無(wú)預(yù)先致敏過(guò)程，而現(xiàn)有的檢測(cè)體系因其局限性，尚難以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)。Goetz M等[10]報(bào)道的1例環(huán)丙沙星致肝毒性病例中，患者的血清免疫球蛋白E（IgE）濃度顯著升高，提示部分肝毒性可能由于喹諾酮類藥物作為半抗原與體內(nèi)相關(guān)蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合后，被免疫系統(tǒng)識(shí)別為外源性抗原，最終激活機(jī)體啟動(dòng)防御系統(tǒng)，造成自身細(xì)胞損傷。

3.2 藥物品種與喹諾酮類藥物致肝毒性的相關(guān)性

本研究檢索發(fā)現(xiàn)，文獻(xiàn)報(bào)道致肝毒性的喹諾酮類藥物共計(jì)8種，每個(gè)品種誘發(fā)肝毒性的例次不盡相同。其中，環(huán)丙沙星誘發(fā)肝毒性例次最多，其次是左氧氟沙星、莫西沙星和氧氟沙星，4種藥物致肝毒性累積構(gòu)成比達(dá)81.97%。洛美沙星、加替沙星和依諾沙星致肝毒性較少，依諾沙星僅有1例。此外筆者發(fā)現(xiàn)，本研究納入的病例中有7例死亡，其中有2例為單一使用氧氟沙星，1例為單一使用左氧氟沙星，且這3例的RUCAM評(píng)分為7～9分，提示很有可能或極有可能與上述藥物有關(guān)，提示臨床應(yīng)警惕氧氟沙星、左氧氟沙星誘發(fā)肝毒性致死的風(fēng)險(xiǎn)。

不同品種喹諾酮類藥物由于代謝和排泄途徑不同，其致肝毒性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也有所差異。有研究指出，不同品種的喹諾酮類藥物的代謝特點(diǎn)存在差異：除諾氟沙星（26%～32%隨尿液以原型排出）外，其余幾種藥物均大部分以原型隨尿液或大便排出。其中，環(huán)丙沙星部分經(jīng)肝臟CYP酶代謝，可生成4種代謝產(chǎn)物；左氧氟沙星在體內(nèi)幾乎不代謝，用藥48 h內(nèi)，有約85%的原型藥物隨尿液排出；莫西沙星主要通過(guò)Ⅱ相酶代謝，經(jīng)過(guò)腎臟，隨膽汁/大便以原型、硫化物（M1）和葡萄糖醛酸苷（M2）的形式排出，且代謝產(chǎn)物M1和M2無(wú)活性、安全可耐受[11]。結(jié)合上述3種喹諾酮類藥物的代謝特點(diǎn)及其致肝毒性品種構(gòu)成比（表1）可知，藥物在肝臟代謝越多，其誘發(fā)肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)亦越高，表明肝毒性的發(fā)生可能與藥物經(jīng)肝代謝產(chǎn)物的種類及活性有關(guān)。這提示臨床在選用喹諾酮類藥物進(jìn)行抗感染治療時(shí)，應(yīng)充分結(jié)合藥物的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)特征和患者的病理生理狀態(tài)，充分權(quán)衡利弊，保證用藥的安全性。但由于本研究納入的病例資料有限，且部分喹諾酮類藥物的藥動(dòng)學(xué)研究也相對(duì)匱乏，故上述結(jié)論有待進(jìn)一步證實(shí)。

3.3 患者性別、年齡與喹諾酮類藥物致肝毒性的相關(guān)性

由表2可見，喹諾酮類藥物致肝毒性患者的年齡分布較廣（15～84歲），其中以61～80歲的患者最多，共計(jì)30例次，占比接近50%，提示老年患者使用喹諾酮類抗菌藥物更有可能發(fā)生肝毒性。這可能跟老年患者肝臟代謝功能減退有關(guān)，提示該類人群在使用喹諾酮類藥物時(shí)，應(yīng)密切關(guān)注其肝功能各項(xiàng)指標(biāo)，從最大程度上降低藥物致肝毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。61例發(fā)生肝毒性的患者中，男、女比例為1.54 ∶ 1，男性多于女性，但由于本研究收集的病例數(shù)相對(duì)較少，且缺乏不同性別患者的基線資料，故其發(fā)生率之間是否存在差異還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。此外值得注意的是，納入的喹諾酮類藥物致肝毒性病例中，有1例患者的年齡為15歲，而多種喹諾酮類藥物說(shuō)明書均指出“18歲以下人群禁用”，提示臨床可能存在超說(shuō)明書用藥現(xiàn)象，應(yīng)予以高度關(guān)注。

3.4 原患疾病與喹諾酮類藥物致肝毒性的相關(guān)性

由于喹諾酮類藥物本身的特點(diǎn)，使其在呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)感染治療中的應(yīng)用更為廣泛[12]。本研究結(jié)果顯示，61例患者中，原患疾病為單一病種的有46例，且以呼吸系統(tǒng)和泌尿生殖系統(tǒng)感染為主。值得注意的是，7例死亡病例中，原患疾病為復(fù)合病種的有5例，單一病種僅有2例。由此可見，原患疾病為復(fù)合病種可能會(huì)增加喹諾酮類藥物肝毒性致死的風(fēng)險(xiǎn)，其原因可能為復(fù)合病種患者使用的藥物較為復(fù)雜，更易造成肝損傷。死亡病例中有2例患者患有肝臟疾病，其中1例患者診斷為傷寒伴中毒性肝炎，住院治療好轉(zhuǎn)后準(zhǔn)予出院，予氧氟沙星繼續(xù)治療，2周后，該患者出現(xiàn)乏力、納差、尿黃等癥狀，再次入院診斷為急性重型肝炎，雖經(jīng)積極救治，但1周后仍死于肝昏迷。另1例患者原患疾病為尿路感染伴輕度肝腫大，使用氧氟沙星治療后出現(xiàn)黃疸癥狀，行保肝治療無(wú)效，于14周后死于肝功能衰竭。2例患者的RUCAM分析均表明，其肝毒性致死可能與喹諾酮類藥物的使用有關(guān)。由此可見，原患肝臟疾病者使用喹諾酮類藥物治療可能存在較大的肝毒性致死風(fēng)險(xiǎn)；此外，對(duì)于復(fù)合病種患者尤其是伴有肝臟疾病的患者在使用喹諾酮類藥物時(shí)，應(yīng)密切關(guān)注其肝功能指標(biāo)的變化情況，預(yù)防不良反應(yīng)/事件的發(fā)生。

3.5 用藥情況與喹諾酮類藥物致肝毒性的相關(guān)性

61例患者中，有30例同時(shí)聯(lián)合使用其他藥物，且品種眾多。其中，聯(lián)合使用其他類別抗菌藥物的較多（有8例）。Kaye JA等[13]研究發(fā)現(xiàn)，與抗菌藥物單一使用比較，聯(lián)合使用多種抗菌藥物致肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)更高，提示臨床應(yīng)謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥。此外，各有1例患者聯(lián)合使用了非甾體抗炎藥（雙氯芬酸）和抗結(jié)核藥（異煙肼、利福平）。有研究指出在非甾體抗炎藥中，雙氯芬酸最易引發(fā)肝損傷，且抗菌藥物與該藥聯(lián)合應(yīng)用也會(huì)增加肝毒性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[14]；抗結(jié)核藥致肝毒性發(fā)生的概率為10.58%，而與抗菌藥物聯(lián)用后，致肝毒性發(fā)生的概率將升至12.43%[15]。由此可見，使用喹諾酮類藥物者應(yīng)盡量避免不必要的藥物聯(lián)用；若確有聯(lián)用必要，則應(yīng)盡量選擇致肝毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低的藥物，同時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的相關(guān)臨床指標(biāo)，以確保用藥安全。

61例患者中，國(guó)內(nèi)報(bào)道靜脈給藥所致肝毒性病例數(shù)（32例次）遠(yuǎn)多于國(guó)外報(bào)道（2例次），可能與國(guó)內(nèi)靜脈給藥途徑應(yīng)用較為廣泛相關(guān)。吳光亮[16]研究發(fā)現(xiàn)，喹諾酮類藥物引發(fā)的肝毒性案例中，經(jīng)靜脈給藥的最多且更為嚴(yán)重，可引起患者肝腫脹和膽汁淤積，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。但給藥途徑是否對(duì)肝毒性的發(fā)生有所影響，尚有待進(jìn)一步探索。鑒于此，臨床應(yīng)堅(jiān)持“能口服不注射”的合理用藥原則，將藥物對(duì)人體（尤其是肝臟）造成的損傷降至最低。

3.6 肝毒性發(fā)生時(shí)間、癥狀及患者轉(zhuǎn)歸

61例患者中，有49例患者在用藥后10 d內(nèi)發(fā)生肝毒性，占總例數(shù)的80.33%。因肝毒性最終死亡的7例患者中，肝毒性發(fā)生時(shí)間集中在用藥后3～7 d。所有患者除出現(xiàn)全身乏力、惡心嘔吐等癥狀外，還表現(xiàn)出ALT、AST、總膽紅素等指標(biāo)的異常升高。經(jīng)停藥、換用其他抗菌藥物或?qū)ΠY處理后，大部分（54例）患者的肝功能逐漸恢復(fù)正常，且在1個(gè)月內(nèi)得以緩解。這提示臨床應(yīng)密切關(guān)注患者用藥后尤其是用藥后10 d內(nèi)的各項(xiàng)指標(biāo)水平，一旦發(fā)現(xiàn)肝臟受損，應(yīng)立即停藥并予以對(duì)癥處理。

4 結(jié)語(yǔ)

本研究發(fā)現(xiàn)，喹諾酮類藥物致肝毒性與患者原患疾病、年齡、藥物品種、聯(lián)合用藥情況等相關(guān)：原患疾病為肝臟疾病或合并多種疾病的，其致肝毒性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)升高；藥物主要經(jīng)肝臟代謝、老年患者和（或）聯(lián)合使用多種藥物時(shí)，其致肝毒性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也可能升高。此外，喹諾酮類藥物致肝毒性通常發(fā)生在用藥后10 d內(nèi)。鑒于上述結(jié)果，筆者建議在使用喹諾酮類藥物時(shí)應(yīng)注意：（1）一旦發(fā)現(xiàn)肝毒性癥狀應(yīng)立即停藥，并給予積極治療；（2）應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)用藥后10 d內(nèi)患者肝功能各項(xiàng)指標(biāo)；（3）應(yīng)盡量避免多種易致肝毒性藥物的聯(lián)合使用或及時(shí)調(diào)整給藥劑量；（4）應(yīng)密切關(guān)注老年等特殊人群用藥；（5）優(yōu)先選擇經(jīng)肝代謝產(chǎn)物少、代謝產(chǎn)物活性低的喹諾酮類藥物；（6）對(duì)于環(huán)丙沙星等部分通過(guò)肝臟CYP酶系進(jìn)行代謝的藥物，應(yīng)盡量避免聯(lián)用CYP酶抑制劑。由于本研究納入的案例數(shù)有限，且涉及的藥物品種較多，尚無(wú)法充分反映喹諾酮類藥物致肝毒性發(fā)生的規(guī)律，其具體特點(diǎn)及作用機(jī)制還需更多的研究加以證實(shí)。

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（收稿日期：2018-04-08 修回日期：2018-11-07）

（編輯：張?jiān)拢?/p>