不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)及應(yīng)用

孫阿強(qiáng)

摘? ?要：通過(guò)研究近年以來(lái)的手性合成—不對(duì)稱(chēng)合成及應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，手性合成前沿研究的領(lǐng)域不再局限于傳統(tǒng)的從自然界直接分離提取手性藥物，而是與生物、藥物、計(jì)算機(jī)等多學(xué)科交叉應(yīng)用，達(dá)到手性合成的高效合成和分離應(yīng)用。不對(duì)稱(chēng)合成應(yīng)用在藥物開(kāi)發(fā)、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域是當(dāng)今手性合成前沿研究的熱點(diǎn)。對(duì)手性合成—不對(duì)稱(chēng)合成研究領(lǐng)域進(jìn)行探討，介紹了手性藥物的發(fā)展歷程、研究?jī)r(jià)值、應(yīng)用方向，并對(duì)手性藥物的手性合成未來(lái)趨向做出了展望。

關(guān)鍵詞：不對(duì)稱(chēng)反應(yīng);手性合成;應(yīng)用

1? ? 什么是手性化合物

手性是三維物體的基本屬性。如果一個(gè)物體不能與其鏡像重合，該物體就稱(chēng)為手性物體。1848年，法國(guó)化學(xué)家巴斯德（L.Pasteur，1822～1895）發(fā)現(xiàn)酒石酸兩種不同的存在形式：左旋酒石酸、右旋酒石酸;發(fā)現(xiàn)手性分離方法—鑷子。世界上大多數(shù)的有機(jī)物都是有手性的，即有光學(xué)活性。大多數(shù)氨基酸是D型，大多數(shù)的單糖是L型。手性化合物在我們身邊無(wú)處不在。

2? ? 手性合成的農(nóng)業(yè)應(yīng)用

農(nóng)藥殘留引起的食品安全問(wèn)題一直是社會(huì)關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。在中國(guó)，目前生產(chǎn)的農(nóng)藥中，40%以上是手性農(nóng)藥，這一比例還在不斷上升。手性化合物由一對(duì)或多對(duì)對(duì)映體組成。然而，無(wú)論是制備技術(shù)還是經(jīng)濟(jì)原因，大多數(shù)農(nóng)藥都是以消旋體的形式生產(chǎn)的。據(jù)報(bào)道，目前科學(xué)家們已提出了一種新的多殘留分析方法，用于黃瓜、番茄、卷心菜、葡萄桑、蘋(píng)果和梨中22種手性農(nóng)藥的對(duì)映體選擇性分析。以石墨烯為吸附劑，采用磁性固相萃取技術(shù)對(duì)農(nóng)藥進(jìn)行高效提取，采用響應(yīng)面法進(jìn)行多變量?jī)?yōu)化。例如，我們采用反相液相色譜—串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)，在Chiralpak IG柱上47 min內(nèi)實(shí)現(xiàn)了對(duì)映體的完美手性拆分，拆分大量手性化合物具有顯著的改善作用。該方法在選擇性、線性、靈敏度、真實(shí)感、精密度等方面進(jìn)行了驗(yàn)證，均滿足農(nóng)藥殘留分析的要求。該方法成功地應(yīng)用于監(jiān)測(cè)不同果蔬中農(nóng)藥的發(fā)生和對(duì)映體組成。有機(jī)農(nóng)藥廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè)中，以控制霉菌、害蟲(chóng)、雜草，從而保證世界各地蔬菜、水果和農(nóng)作物的高品質(zhì)和高產(chǎn)。由于農(nóng)藥的大量消耗，農(nóng)藥在農(nóng)產(chǎn)品中經(jīng)常被檢測(cè)到，這可能對(duì)人體健康造成潛在的威脅。采用手性液相色譜法在美國(guó)馬薩諸塞州米爾福市Waters Corp的AcquityTM UPLC系統(tǒng)上進(jìn)行分析，該系統(tǒng)包括一個(gè)AcquityTM UPLC雙泵溶劑管理系統(tǒng)、一個(gè)AcquityTM UPLC自動(dòng)取樣器和一個(gè)恒溫柱室。采用Chiralpak IG柱對(duì)22種農(nóng)藥進(jìn)行手性分離，柱長(zhǎng)250 mm×4.6 mm，I.D.5 m，Daicel，日本，柱長(zhǎng)10 mm×4 mm，I.D.5 um，Daicel，日本。該手性固定相的選擇是基于其良好的對(duì)映體識(shí)別和分離能力。Chiralpak IG柱可用于正相、反相或極性有機(jī)相，但由于移動(dòng)相組成與質(zhì)譜儀具有較好的相容性，因此采用反相模式分離農(nóng)藥對(duì)映體。對(duì)映體拆分的最佳色譜條件在混煉上測(cè)定了化學(xué)成分。有效地對(duì)消旋體進(jìn)行手性拆分，對(duì)于人類(lèi)生活具有重大的意義。

3? ? 手性合成在醫(yī)藥化學(xué)中的應(yīng)用

醫(yī)藥工業(yè)對(duì)光學(xué)純有機(jī)化合物的需求日益增大。生命體系是一個(gè)手性環(huán)境，比如20種最基本的天然氨基酸中除結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單的甘氨酸之外，其他19種均是含手性中心的單一異構(gòu)體，由這些手性的單元連接起來(lái)組成的蛋白質(zhì)就必然是手性的環(huán)境（見(jiàn)表1）。

從1 850種常用藥物看，大多數(shù)天然藥物和半合成藥物是手性化合物，以單一立體異構(gòu)體存在并注冊(cè)為藥物，成為手性藥物。由于手性藥物具有副作用少、使用劑量低和療效高等特點(diǎn)，頗受市場(chǎng)歡迎，銷(xiāo)量迅速增長(zhǎng)，近年來(lái)催化不對(duì)稱(chēng)全合成具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的生物活性天然產(chǎn)物的研究進(jìn)展飛速。催化不對(duì)稱(chēng)合成天然產(chǎn)物，用于開(kāi)發(fā)新型抗感染和抗癌藥物的天然產(chǎn)物是生物活性化合物的豐富來(lái)源，經(jīng)常被開(kāi)發(fā)成藥物。

此外合成有機(jī)化學(xué)在天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，拓寬了可獲得的化學(xué)實(shí)體的渠道，為藥物和天然產(chǎn)物化學(xué)架起了橋梁。比如，Caprazamycin B被發(fā)現(xiàn)是一種抗結(jié)核抗生素，并被開(kāi)發(fā)為CPZEN-45，對(duì)廣泛耐藥株（XDR-TB）亮氨酸抑素A具有活性，在相應(yīng)基質(zhì)細(xì)胞存在的情況下對(duì)腫瘤細(xì)胞具有選擇性的抗增殖活性，可以被認(rèn)為是一種抗癌種子。物理有機(jī)化學(xué)和計(jì)算化學(xué)的高速發(fā)展助推了對(duì)反應(yīng)機(jī)理和選擇性起源的研究，為理性設(shè)計(jì)催化劑提供了可能。近年來(lái)手性催化劑理性設(shè)計(jì)方面的一些代表性工作，主要包括基于構(gòu)效關(guān)系分析理性設(shè)計(jì)、反應(yīng)機(jī)理研究的理性設(shè)計(jì)和生物酶催化劑的計(jì)算設(shè)計(jì)等。根據(jù)手性的來(lái)源，手性催化劑為3類(lèi)。

（1）手性過(guò)渡金屬催化劑誘導(dǎo)的催化不對(duì)稱(chēng)烯丙基取代。在這些反應(yīng)中，手性配體，包括膦配體和雜化的P、N配體，被用來(lái)實(shí)現(xiàn)較高的對(duì)映選擇性。非手性有機(jī)催化劑，如吡咯烷類(lèi)質(zhì)子酸和硼試劑，僅用于激活親核試劑或輔助對(duì)烯丙基金屬中間體的生成。

（2）手性有機(jī)催化劑誘導(dǎo)的催化不對(duì)稱(chēng)烯丙基取代。對(duì)于這種類(lèi)型的反應(yīng)，各種chira有機(jī)催化劑，包括手性胺、手性脲等，不僅可以激活底物，而且可以通過(guò)共價(jià)鍵和非共價(jià)鍵很好地控制烯丙基取代物的對(duì)映選擇性。非手性配體僅用于提高過(guò)渡金屬的催化性能。

（3）手性過(guò)渡金屬催化劑和chira有機(jī)催化劑催化的不對(duì)稱(chēng)烯丙基取代。如果存在連續(xù)的手性中心，該策略不僅可以實(shí)現(xiàn)良好的立體控制，而且可以實(shí)現(xiàn)具有挑戰(zhàn)性的非對(duì)映異構(gòu)體多樣性。

生物酶作為拆分劑也越來(lái)越受到醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的喜愛(ài)。醇脫氫酶是一類(lèi)以NAD（P）+或NAD（P）H為輔助因子進(jìn)行電子接收或捐贈(zèng)，催化醇與相應(yīng)羰基化合物相互轉(zhuǎn)化的氧化還原酶。醇脫氫酶除了在代謝醇類(lèi)、醛類(lèi)或酮類(lèi)化合物方面具有生理作用外，在催化不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)方面的對(duì)稱(chēng)性破缺特性也受到了廣泛的關(guān)注，并因此在精細(xì)化工合成中得到了廣泛的應(yīng)用。特別是在手性醇和羥基化合物的生產(chǎn)中，手性醇和羥基化合物是合成醫(yī)藥工業(yè)用活性藥物成分（API）的關(guān)鍵元素。結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)在功能酶研究中的應(yīng)用，以及現(xiàn)代分子生物技術(shù)的最新科學(xué)突破，為我們了解不對(duì)稱(chēng)生物反應(yīng)的分子機(jī)制，克服酶的有效性提供了一個(gè)有效的選擇。乙醇脫氫酶介導(dǎo)的不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)的分子機(jī)制，基于從結(jié)構(gòu)域到功能活性位點(diǎn)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)—功能關(guān)系。涉及立體化學(xué)識(shí)別和分子相互作用的催化機(jī)理。此外，通過(guò)對(duì)具有代表性的醇脫氫酶高分辨率三維結(jié)構(gòu)的比較分析，介紹酶的功能和性質(zhì)的多樣性，如對(duì)映體選擇性底物特異性、輔因子依賴(lài)性、金屬需氧量以及有機(jī)溶劑耐受性和熱穩(wěn)定性。

4? ? 手性合成催化新突破

自1976年James首次提出手性亞砜作為過(guò)渡金屬配體在不對(duì)稱(chēng)催化中的應(yīng)用以來(lái)，經(jīng)歷了一個(gè)漫長(zhǎng)的發(fā)展過(guò)程。對(duì)其性質(zhì)、設(shè)計(jì)和在各種非對(duì)稱(chēng)變換中的應(yīng)用進(jìn)行了大量的研究。手性亞砜配體在不對(duì)稱(chēng)催化反應(yīng)中的研究進(jìn)展飛快，過(guò)渡金屬催化的不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)在獲得對(duì)映體化合物方面起著重要的作用。由于手性配體對(duì)映體選擇性和反應(yīng)活性的重要性，在過(guò)去的幾十年里，開(kāi)發(fā)新的、有效的手性配體一直是不對(duì)稱(chēng)催化研究的中心。到目前為止，絕大多數(shù)手性配體都集中在磷和氮配體上。手性亞砜具有易合成、穩(wěn)定性好和特殊的s-立體調(diào)控等優(yōu)點(diǎn)，被認(rèn)為是過(guò)渡金屬催化不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)的理想配體。手性亞砜配體（通常為雙齒配體）的設(shè)計(jì)策略主要集中在3個(gè)方面：硫原子上不同取代基的修飾，影響配體的空間效應(yīng)和電子效應(yīng);將亞砜基與另一配位元素結(jié)合的連接體;第二配位元素（P、N、O、S、烯烴等），通過(guò)亞砜配合作用與金屬螯合。手性亞砜配體正受到越來(lái)越多的關(guān)注，亞砜-噁唑啉、亞砜-胺、亞砜-亞磷酸、雙亞砜、亞砜-烯烴等手性亞砜配體已成功地應(yīng)用于不對(duì)稱(chēng)催化。目前，有關(guān)手性含硫配體的研究綜述較多，其中手性亞砜配體的研究較為集中。配體可以由n-BuLi的親本2-苯基氯唑啉正鋰酸鹽和（S）或（R）芳基甲基磺酸鹽組成。1994年，Williams及其同事首次將手性亞砜-噁唑啉作為配體，用于pd催化1-二苯基丙烯乙酸與丙二酸二甲酯的不對(duì)稱(chēng)烯丙基烷基化。他們制備了一系列亞砜噁唑啉L1-L3∶Li在噁唑啉上具有以碳為中心的手性，得到了最佳的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性。L2的亞砜構(gòu)型與L1相反，且對(duì)映體選擇性顯著降低，說(shuō)明L1與L2具有明顯的匹配/錯(cuò)配效應(yīng)。當(dāng)使用不包含額外的碳中心手性的L3作為配體時(shí)，觀察到較低的對(duì)映選擇性，自1976年James首次提出手性亞砜作為配體在不對(duì)稱(chēng)催化中的應(yīng)用以來(lái)，近10年來(lái)在這一領(lǐng)域取得了很大的進(jìn)展。合成了越來(lái)越多的手性亞砜配體，并應(yīng)用于過(guò)渡金屬催化反應(yīng)。但是，使用這種配體探索的反應(yīng)范圍仍然相對(duì)有限。將亞砜配體應(yīng)用于過(guò)渡金屬催化反應(yīng)，包括前沿研究領(lǐng)域，將是未來(lái)研究的熱點(diǎn)。目前還沒(méi)有手性亞砜配體被用于與自由基反應(yīng)（電催化和光催化）有關(guān)的不對(duì)稱(chēng)催化。事實(shí)上，到目前為止，越來(lái)越多的手性配體被用于自由基過(guò)程中實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱(chēng)催化。此外，含亞砜的新型手性配體（新配體、新反應(yīng)）的設(shè)計(jì)與合成仍有較高的需求，可能會(huì)受到人們的青睞。一粒沙里見(jiàn)世界，一朵花里見(jiàn)天國(guó)。不對(duì)稱(chēng)催化合成與應(yīng)用必將深刻地影響和改變我們的世界！

5? ? 手性合成的展望

盡管近20年來(lái)化學(xué)家們?cè)诓粚?duì)稱(chēng)合成方面進(jìn)行了大量的研究工作，但是不對(duì)稱(chēng)合成依然是一個(gè)十分年輕且充滿活力的領(lǐng)域，人們?nèi)栽诶^續(xù)開(kāi)發(fā)高度選擇性的有機(jī)反應(yīng)。我國(guó)是人口大國(guó)，醫(yī)療保健是很大的市場(chǎng)，相應(yīng)的手性藥物中間體的需求也將是極大的。因此，我們很有必要在不對(duì)稱(chēng)合成的基礎(chǔ)研究和產(chǎn)業(yè)化方面積極開(kāi)展工作，在21世紀(jì)該領(lǐng)域的全球競(jìng)爭(zhēng)中占有一席之地。

[參考文獻(xiàn)]

[1]楊紹祥，田紅玉，劉永國(guó)，等.降龍涎醚合成研究進(jìn)展[J].化工學(xué)報(bào)，2018，69（1）：88-101.

[2]王? 林，李煥勇，譚 微，等.左旋薄荷醇的不對(duì)稱(chēng)合成[J].應(yīng)用化學(xué)，2015，32（6）：641-646.

[3]周 穎.反應(yīng)停致短肢畸形事件[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2010，12（5）：335-337.