肉芽腫性多血管炎誤診為肺曲霉病1例

付曉桐　姜春陽(yáng)　李玲

[摘要] 肉芽腫性多血管炎是一種自身免疫性疾病，其臨床表現(xiàn)多種多樣，容易與侵襲性肺曲霉病相混淆。本文報(bào)道了1例44歲中年男性肉芽腫性多血管炎誤診為侵襲性肺曲霉病的病例，通過(guò)討論對(duì)兩者的鑒別診斷，提高了臨床醫(yī)生對(duì)肉芽腫性多血管炎的診斷及鑒別診斷的能力。

[關(guān)鍵詞] 肉芽腫性多血管炎;自身免疫性疾病;侵襲性肺曲霉病;誤診;鑒別診斷

[中圖分類號(hào)] R563 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2019）06（c）-0144-04

A case of granulomatosis with polyangiitis misdiagnosed as invasive pulmonary asperillosis

FU Xiaotong ? JIANG Chunyang ? LI Ling

Graduate School， Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin ? 300193， China

[Abstract] Granulomatosis with polyangiitis （GPA） is an autoimmune disease with a variety of clinical manifestations that are easily confused with invasive pulmonary asperillosis （IPA）. This article reports a case of a 44-year-old man with GPA misdiagnosed as IPA. Through the discussion of the differential diagnosis of the two diseases， the ability of clinician′s diagnosis and differential diagnosis in GPA was improved.

[Key words] Granulomatosis with polyangiitis; Autoimmune diseases; Invasive pulmonary asperillosis; Misdiagnose; Differential diagnosis

肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）是一種自身免疫性疾病。GPA是以全身多系統(tǒng)的小血管受累為主，病變主要累及小動(dòng)脈、靜脈及毛細(xì)血管，病理表現(xiàn)以壞死性血管炎為特征，屬于抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關(guān)性血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）。AAV比較罕見(jiàn)，發(fā)病率僅為20/1 000 000[1]。由于GPA的臨床癥狀缺乏特異性，容易造成誤診和漏診?，F(xiàn)報(bào)道1例誤診為侵襲性肺曲霉?。╥nvasive pulmonary asperillosis，IPA）的GPA患者。

1 病歷資料

患者，男，44歲，因“雙側(cè)季肋部疼痛、發(fā)熱1個(gè)月余，咳嗽、咳痰20 d”于2017年2月2日就診于天津市人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）并收住院治療，患者于入院前1個(gè)月余無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙側(cè)季肋部疼痛，呈交替發(fā)作，伴發(fā)熱、盜汗，體溫最高達(dá)37.6℃，無(wú)鼻塞、流涕。胸部CT示雙肺散在結(jié)節(jié)影，考慮不能除外結(jié)核（圖1A）。收住結(jié)核病專科醫(yī)院——天津市河海醫(yī)院，查血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）11.44×109/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)7.93×109/L，尿、便常規(guī)均陰性，谷丙轉(zhuǎn)氨酶142 U/L，堿性磷酸酶314 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）728 U/L，纖維蛋白原6.96 g/L、D-二聚體1058 ng/mL，自身抗體（-），免疫球蛋白E（IgE）3271 U/mL，ANCA（-）;紅細(xì)胞沉降率（ESR）66 mm，C-反應(yīng)蛋白（CRP）131 mg/L，腫瘤標(biāo)志物（-），降鈣素原（PCT）0.08 ng/mL，T-spot（-），革蘭陰性菌脂多糖0.17 EU/mL，（1，3）-β-D葡聚糖、肺炎衣原體、嗜肺軍團(tuán)菌團(tuán)抗體、血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、病毒三項(xiàng)、乙肝表面抗原、肺泡灌洗液培養(yǎng)均未見(jiàn)明顯異常，予左氧氟沙星注射液治療4 d后癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)。查鼻竇CT示雙側(cè)上頜竇黏液囊腫、右側(cè)篩竇漏斗鼻塞，雙側(cè)壁都黏膜增厚、密度增高，考慮鼻竇炎。復(fù)查胸部CT示雙肺結(jié)節(jié)團(tuán)塊影較前增多擴(kuò)散（圖1B）?？紤]肺部感染，將治療調(diào)整為“利奈唑胺、亞胺培南西司他丁、伏立康唑”聯(lián)合抗感染治療效果不佳。患者于2017年2月13日經(jīng)皮肺穿刺活檢送檢北京協(xié)和醫(yī)院，報(bào)告示“纖維組織伴凝固性壞死”（圖1C）。氣管鏡檢查示支氣管慢性炎癥改變。因考慮真菌感染證據(jù)不足，停用伏立康唑，繼續(xù)抗細(xì)菌治療，調(diào)整治療后患者體溫較前升高，伴咳嗽、咳白痰等癥狀。再次復(fù)查胸部CT示肺內(nèi)病變較前進(jìn)展，考慮不能除外曲霉菌感染。重新加用伏立康唑抗真菌感染，同時(shí)給予甲潑尼龍40 mg qd治療1周后患者體溫恢復(fù)正常，咳嗽、咳痰較前減輕。隨后患者為進(jìn)一步明確診斷轉(zhuǎn)入我院，入院查體：體溫36.5℃，脈搏78次/min，呼吸18次/min，血壓120/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，鼻竇無(wú)壓痛。咽部黏膜未見(jiàn)異常，扁桃體正常。雙肺呼吸音粗，未聞及啰音。心率78次/min，律齊，未聞及雜音。腹平軟，無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張。肝脾未觸及。雙下肢無(wú)水腫。入院后再次進(jìn)行相關(guān)檢查，血常規(guī)示W(wǎng)BC 12.39×109/L、中性粒細(xì)胞百分比71.35%、嗜酸粒細(xì)胞百分比0.2%，尿潛血1+、白細(xì)胞38.07個(gè)/μL，肝功能示GGT 355 U/L，腎功能正常，自身抗體、自身抗體譜均陰性，IgE>1000.00 U/mL，類風(fēng)濕因子60.8 U/mL，cANCA陽(yáng)性1∶10，抗蛋白酶3抗體（PR3）陽(yáng)性，p-ANCA、髓過(guò)氧化物酶（MPO）為陰性，ESR 21 mm;鐵蛋白459.6 ng/mL。半乳甘露醇聚糖抗原0.77 μg/L（≥0.5為陽(yáng)性）。胸部CT示右下肺空洞影，內(nèi)有球狀物，雙肺多發(fā)團(tuán)塊結(jié)節(jié)狀陰影，內(nèi)有透光區(qū)。結(jié)合患者鼻竇炎、肺炎、ANCA陽(yáng)性、PR3陽(yáng)性、抗感染治療無(wú)效，考慮肉芽腫性血管炎可能，建議停用伏立康唑，繼續(xù)應(yīng)用甲潑尼龍40 mg q12h抑制免疫治療。治療后患者病情穩(wěn)定，為明確診斷，建議患者重復(fù)肺組織活檢?；颊哂?017年3月7日行左側(cè)胸腔探查術(shù)+左下葉+舌葉腫物活檢術(shù)。北京協(xié)和醫(yī)院病理示肺組織顯慢性炎癥，其內(nèi)見(jiàn)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、泡沫細(xì)胞及散在多核巨細(xì)胞浸潤(rùn)，伴大片凝固性壞死，血管壁見(jiàn)炎細(xì)胞浸潤(rùn)，病變符合肉芽腫性血管炎，切片中未見(jiàn)嗜酸細(xì)胞肺炎或明顯嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)，不除外GPA。特染結(jié)果：PAS染色（-），彈力纖維（+），抗酸-TB（-），六胺銀（-）。結(jié)合病理及ANCA陽(yáng)性，診斷該患者為GPA。予激素同時(shí)加用環(huán)磷酰胺治療，患者病情明顯改善，規(guī)律門診隨診至今。于2017年8月復(fù)查胸部CT示雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)及空洞性病灶較前減少、減?。▓D1D）。

2 討論

GPA曾被稱為韋格納肉芽腫（Wegener granulomatosis，WG）。1936年和1939年由德國(guó)醫(yī)生Friedrich[2]詳細(xì)闡述了此病的病理特征而得名。2011年初，美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)、美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)及歐洲風(fēng)濕病學(xué)會(huì)聯(lián)名提出將“WG”更名為“GPA”[3]。GPA是一種自身免疫性小血管炎，與抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）高度相關(guān)。GPA病因不明，研究認(rèn)為可能是在遺傳背景下某些感染、環(huán)境、化學(xué)、中毒或藥物因素所誘發(fā)[4]。GPA的特征是壞死性小血管炎，主要累及上呼吸道、肺和腎[5-6]。GPA常起病隱匿且臨床表現(xiàn)多樣化，首發(fā)癥狀不一，患者往往就診于多個(gè)?？?，接診醫(yī)師多首先考慮本專科疾病，極易導(dǎo)致誤診[7]。GPA肺部影像學(xué)表現(xiàn)稱為“三多一洞”[8]，主要是以兩側(cè)肺內(nèi)多發(fā)性、多形性和多變性的結(jié)節(jié)或腫塊影，可有空洞，也可見(jiàn)磨玻璃影、肺不張或支氣管束增寬支氣管狹窄等。常需要與肺結(jié)核、肺曲霉菌感染、肺部腫瘤、顯微鏡下多血管炎、嗜酸性肉芽腫性多血管炎等疾病鑒別。肺部結(jié)節(jié)周圍可出血而表現(xiàn)為“暈征”，這種暈征可見(jiàn)于細(xì)支氣管肺泡癌、富血供的轉(zhuǎn)移瘤等疾病[9]，需進(jìn)行病理活檢明確診斷。ANCA被認(rèn)為是AAV的血清學(xué)診斷的重要標(biāo)志物，ANCA分為胞漿型（cytoplasmic，cANCA）、核周型（peripheral，pANCA）和非典型（xANCA）。cANCA針對(duì)的靶抗原為PR3，主要引起GPA;pANCA針對(duì)的靶抗原為MPO則主要引起顯微鏡下多血管炎[10]。有文獻(xiàn)報(bào)道[11]臨床特征及組織學(xué)與AAV一致的小血管炎患者血清ANCA可為陰性，尤其是局限性GPA，并且患者的ANCA可能由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性。

IPA的易感人群為免疫功能低下者。臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、咳嗽、咯血、胸痛等癥狀，咳嗽多為干咳，黏液性痰中常混有綠色或灰綠色顆粒。發(fā)熱多以中性粒細(xì)胞減少為特征，肺部可聞及濕啰音，廣譜抗生素治療無(wú)效。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無(wú)明顯特異性[12]。胸部CT早期表現(xiàn)多為胸膜下單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)或斑片影，數(shù)日后可出現(xiàn)暈輪征，肺實(shí)變區(qū)壞死、液化出現(xiàn)新月征，此外還可能出現(xiàn)楔形梗死或空洞。其病理基礎(chǔ)是曲霉菌侵犯并破壞肺部小血管，形成出血性梗死，當(dāng)結(jié)節(jié)中心發(fā)生凝固性壞死時(shí)，與周圍出血帶形成暈輪征表現(xiàn)[13]。血清半乳糖苷酶和（1，3）-β-D-葡聚糖檢測(cè)有助于IPA的診斷，但血清半乳糖苷酶敏感度較低。支氣管鏡和組織活檢可檢測(cè)曲霉菌同時(shí)可獲得組織病理學(xué)依據(jù)。

誤診原因分析：①本例患者以下呼吸道表現(xiàn)為唯一表現(xiàn)，鼻CT雖提示患者鼻竇炎，但并無(wú)鼻竇炎等上呼吸道臨床表現(xiàn)，在臨床上比較少見(jiàn)。通常GPA上呼吸道臨床表現(xiàn)多為首發(fā)癥狀或是唯一癥狀，70%以上患者可累及上呼吸道[14]。60%的患者累及眼部，病變表現(xiàn)為鞏膜炎、結(jié)膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、葡萄膜炎等[15]。本例患者也并無(wú)鏡下血尿及紅細(xì)胞管型等典型腎臟損害，因此非本科醫(yī)生首先易忽略免疫科疾病，臨床癥狀與影像學(xué)表現(xiàn)與IPA極其相似，容易對(duì)本病造成誤診。②患者首先就診的為結(jié)核?？漆t(yī)院，檢查ANCA陰性，因此診斷未考慮AAV?；颊唠S后在我院查cANCA為陽(yáng)性，PR3陽(yáng)性，高度懷疑GPA。ANCA免疫熒光與酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）診斷GPA的靈敏性為96%，特異性為98.5%，其中88%的患者胞漿型ANCA陽(yáng)性[16]。由于本病病變局限，或早期抗體表現(xiàn)低效價(jià)，或間接免疫熒光檢測(cè)、ELISA檢測(cè)操作不當(dāng)?shù)?，均可能?dǎo)致ANCA檢測(cè)陰性;另外確有10%左右的患者ANCA檢測(cè)陰性，故ANCA檢測(cè)陰性亦不能排除本病可能[17-18]。本例患者首次查ANCA為陰性，非?？漆t(yī)師可能并不能及時(shí)對(duì)ANCA相關(guān)性血管炎診斷做出正確的判斷，并且提示醫(yī)生應(yīng)對(duì)此類不能明確診斷的患者多次進(jìn)行ANCA檢測(cè)，以免對(duì)疾病的診斷和治療造成延誤。③由于GPA患者的胸部CT和IPA患者的胸部CT中的結(jié)節(jié)影和空洞非常相似，且無(wú)特異性，結(jié)合患者肺部癥狀為唯一臨床表現(xiàn)，容易誤診為IPA。④患者第1次經(jīng)皮肺穿刺病理穿刺活檢提示纖維組織伴凝固性壞死，沒(méi)有GPA的診斷證據(jù)。氣管鏡檢查也無(wú)明顯診斷依據(jù)。患者行第2次開(kāi)胸活檢病理時(shí)提示考慮GPA，結(jié)合ANCA陽(yáng)性確診GPA。第1次病理可能因?yàn)榉未┐毯椭夤茜R活檢獲取的組織太少，對(duì)明確診斷有影響[19]，第2次病理胸腔鏡下和開(kāi)胸活檢所取的標(biāo)本較多，更有利于診斷[20]。提示醫(yī)生應(yīng)對(duì)部分難以確診的患者必要時(shí)進(jìn)行多次及多部位病理活檢以明確診斷。

本例患者不具備免疫缺陷，而GPA以肺部首發(fā)及唯一臨床表現(xiàn)的病例在臨床較少見(jiàn)，且IPA和GPA從呼吸系統(tǒng)臨床表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn)較難區(qū)分，體征無(wú)特異性，因此誤診率較高。ANCA對(duì)GPA的診斷起重要作用，但應(yīng)注意ANCA陰性并不能排除GPA的診斷，且在ANCA陰性時(shí)應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)ANCA。病理活檢是診斷GPA的金標(biāo)準(zhǔn)，活檢的部位和方法不同，可能會(huì)影響診斷，必要時(shí)需多次活檢以明確診斷。

GPA的治療方法主要有誘導(dǎo)緩解、維持緩解、輔助治療及替代治療[17]。目前主要治療采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑（如環(huán)磷酰胺）聯(lián)合治療，療程應(yīng)不少于18個(gè)月[21]。對(duì)一線治療無(wú)反應(yīng)者或存在環(huán)磷酰胺不耐受時(shí)采用B細(xì)胞抗體利妥昔單抗能夠緩解[22]。對(duì)于GPA的患者，密切隨訪也是治療疾病的關(guān)鍵。GPA涉及多個(gè)學(xué)科，臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)本疾病提高診斷意識(shí)，做到早期診斷、早期治療，延長(zhǎng)患者的生存期。

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