左乙拉西坦單藥治療兒童癲癇86 例療效分析

于海麗 呂祖芳 趙華鋒

癲癇是大腦神經(jīng)元反復(fù)發(fā)作性異常放電引起的突發(fā)性和一過性腦功能障礙，是兒科神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病，重者可致殘、致死，嚴重威脅患兒心身健康，及時合理治療可顯著改善患兒預(yù)后。目前，抗癲癇藥物仍是治療癲癇的主要手段。近年來，各種新型抗癲癇藥物的問世，增加了癲癇藥物治療的選擇寬度。這些藥物由于更加合理的藥動學(xué)特性和較少的藥物間相互作用，得到越來越多的關(guān)注和接受。正確評價和選擇抗癲癇藥物對癲癇患兒的生長發(fā)育及生活質(zhì)量的提高具有重要意義。左乙拉西坦（1evetiracetam，LEV）由于獨特的抗癲癇機制，成為最有前景的新型抗癲癇藥物之一，目前已經(jīng)在歐美及國內(nèi)廣泛使用。左乙拉西坦近年在我科應(yīng)用逐漸增多，本研究對我院86例癲癇患兒給予左乙拉西坦單藥治療，動態(tài)觀察隨訪，對其臨床療效及不良反應(yīng)進行總結(jié)分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2017年1月—2018年9月在濰坊市人民醫(yī)院兒科門診新確診原發(fā)性癲癇患兒86例為研究對象。癲癇的診斷和分類依據(jù)2001年國際抗癲癇聯(lián)盟（international league against epilepsy，ILAE）關(guān)于癲癇和癲癇綜合征的分類標(biāo)準(zhǔn)[1]。本研究病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡為3～12歲；（2）初診病例，癲癇發(fā)作2次以上；（3）除外中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，無明顯的運動、智力、語言及精神行為等發(fā)育異常疾患；無心、肺、肝、腎等器質(zhì)性疾?。唬?）腦電圖異常：發(fā)作期或發(fā)作間期出現(xiàn)棘波、尖波、棘慢波、尖慢波等癲癇樣放電；（5）頭顱MR檢查無異常；（6）就診前未服用任何抗癲癇藥；（7）家長詳細閱讀藥物說明書，知情同意。其中男45例，女41例，年齡4～12歲，平均（8.7±3.6）歲；部分性發(fā)作59例，全身性發(fā)作27例?；純貉Ｒ?guī)、血生化、心電圖等檢查無明顯異常。

1.2 給藥方法

86例患兒均給予口服左乙拉西坦片（商品名：開浦蘭，比利時 UCB Pharma S. A.生產(chǎn)，批號：J20160087，規(guī)格：0.25 g/片）單藥治療，起始劑量為10 mg／kg，每日2次，根據(jù)臨床效果及耐受性加量，盡量使用最低有效劑量，在2～4周內(nèi)加至維持治療量，最大劑量30 mg／kg，每日2次。隨訪6個月。

1.3 觀察指標(biāo)及隨診時間

服藥期間每月隨診1次。隨訪時了解癲癇發(fā)作情況，判斷療效，并觀察患兒服藥后不良反應(yīng)及其血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖及腦電圖變化的情況。

1.4 臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：（1）完全控制：服用藥物6個月內(nèi)完全無癲癇發(fā)作；（2）顯效：服用藥物6個月內(nèi)癲癇發(fā)作頻率減少大于或等于75%；（3）有效：服用藥物6個月內(nèi)癲癇發(fā)作頻率減少大于或等于50%；（4）無效：服用藥物6個月內(nèi)癲癇發(fā)作頻率減少小于50%或發(fā)作增加?？傆行?（完全控制+顯效+有效）/總?cè)藬?shù)×100%。

1.5 腦電圖改變判斷標(biāo)準(zhǔn)

以治療前腦電圖癇性放電指數(shù)為基線，以治療后癇性放電減少百分率為標(biāo)準(zhǔn)[3]：（1）控制：癇性放電減少100%，即無癇性放電；（2）好轉(zhuǎn)：癇性放電減少≥50%，仍有局灶性尖波、棘波、棘慢波；（3）無效：癇性放電減少＜50%，腦電圖無明顯改變或癇性放電增多。緩解率=（控制+好轉(zhuǎn)）/總?cè)藬?shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

治療86例患兒中，完全控制50例（58.13%），顯效20例（23.26%），有效9例（10.47%），無效7例（8.14%），總有效率為91.86%。見表1。

2.2 腦電圖改善

治療6月后復(fù)查腦電圖，其中32例（37.22%）患兒癇性放電消失（控制），35例（40.69%）患兒腦電圖癇性放電減少≥50%（好轉(zhuǎn)），19例（22.09%）腦電圖改善不明顯（無效），無腦電圖加重者，緩解率占77.91%。

2.3 不良反應(yīng)

加量期間（前4周）治療組觀察到的不良反應(yīng)為：胃腸道癥狀4例（4.65%），行為異常3例（3.49%），情緒異常2例（2.32%）、頭痛2例（2.32%）、嗜睡2例（2.32%），總發(fā)生率15.12%；維持治療期間觀察到的不良反應(yīng)為：行為異常3例（3.49%），情緒異常2例（2.32%），胃腸道反應(yīng)1例（2.32%），頭暈1例（1.12%），總發(fā)生率8.14%；上述不良反應(yīng)程度大多數(shù)較輕，僅1例（1.16%）患兒因多動明顯、注意力不集中，影響上課，家長要求換藥，其余均隨著用藥時間延長緩解或自行消失。見表2。

表1 左乙拉西坦的臨床療效分析

表2 左乙拉西坦的不良反應(yīng)情況 [例（%）]

3 討論

癲癇是一種腦部疾病，其特點是腦部有持續(xù)存在的癲癇反復(fù)發(fā)作的易感性，以及由于這種疾病引起的神經(jīng)生物學(xué)、認知、心理和社會等方面的后果[4-5]。目前癲癇治療仍以口服抗癲癇藥物為主。因為單藥治療相對聯(lián)合用藥具有服藥方便、避免多藥之間的相互作用及更少的不良反應(yīng)等優(yōu)勢，對于新診斷的癲癇患者，更強調(diào)單藥治療的原則。目前治療癲癇的理念已經(jīng)從單純有效控制癥狀發(fā)作過渡到最小藥物不良反應(yīng)、長期和有效控制[6]。有60%的癲癇患者為兒童[7]，傳統(tǒng)的抗癲癇藥物對于患兒癲癇癥狀控制效果較好，但其臨床藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較高。兒童是生長發(fā)育的關(guān)鍵時期，尋找安全有效的、不良反應(yīng)少的新型的抗癲癇藥物尤其重要。左乙拉西坦（LEV）是比利時UCB公司研發(fā)的新型抗癲癇藥物，2006年歐盟批準(zhǔn)左乙拉西坦可作為新診斷癲癇患者（部分性發(fā)作）的單一治療藥物。LEV作為一種抗癲癇新藥，其作用機制獨特，與傳統(tǒng)抗癲癇藥不同，通過選擇性結(jié)合存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前小囊膜上的突觸小泡蛋白2A（synaptic vesicle protein 2A，SV2A），調(diào)控突觸囊泡內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)釋放，阻止癲癇樣放電的起源和傳導(dǎo)，達到抑制癲癇發(fā)作的目的。它的抗癲癇作用與興奮／抑制性遞質(zhì)或受體間沒有明顯關(guān)系，對神經(jīng)元鈉離子和T型鈣離子電流亦無影響[8]。LEV口服絕對生物利用度接近100%，藥動學(xué)呈線性，蛋白結(jié)合率低（＜10%），且代謝不依賴于肝細胞色素P450，使其成為較安全的藥物[9]。所以，LEV具有較廣的抗癲癇譜，其適應(yīng)證和適應(yīng)人群在逐漸擴大。國內(nèi)外文獻報道，其用于兒童局灶性發(fā)作和全面性發(fā)作的單藥治療顯示出可靠療效和良好的安全性[10-11]。本研究結(jié)果顯示，LEV控制率為58.13%，總有效率為91.86%，亦顯示出LEV單藥治療對原發(fā)性癲癇的良好的有效性。研究發(fā)現(xiàn)，頻繁的臨床下癇性放電可導(dǎo)致患者反應(yīng)時間延長，甚至反應(yīng)缺失，提示臨床下異常放電可能伴隨短暫的認知功能改變[12]，這提示我們臨床治療不應(yīng)僅以控制發(fā)作為目標(biāo)，而更重要的是如何抑制臨床下放電，減輕或改善患者認知功能，所以選擇能更好控制癇性放電的AEDs至關(guān)重要。本研究中，用藥6月后再次復(fù)查腦電圖，有32例患兒癇性放電消失，總緩解率77.91%，與文獻報道相似[3]，提示左乙拉西坦能有效改善患兒腦電圖，減輕認知損害。對大多數(shù)藥物而言，藥物不良反應(yīng)是影響長期保留率的主要原因，在選擇抗癲癇藥物時，除療效外還要考慮藥物的耐受性及安全性。很多文獻報道，LEV不良反應(yīng)較少，保留率高[13-14]。本研究組在加量期間觀察到的不良反應(yīng)主要有消化道不適、行為異常、情緒異常、頭痛、頭暈、嗜睡等，總發(fā)生率15.12%。維持治療期間治療組觀察到的不良反應(yīng)總發(fā)生率僅8.14%，比加量期間明顯減少。且本研究中觀察到的不良反應(yīng)均較輕微，大多在治療2～3個月后緩解或自行消失，與上述文獻報道一致。

綜上所述，LEV單藥治療對兒童原發(fā)性癲癇有顯著療效，不良反應(yīng)少，臨床應(yīng)用安全性及耐受性良好，可選擇作為兒童癲癇一線治療的藥物。