亞厘米肺腺癌臨床特征及預后分析

宓嘉輝 王少東 李曉 姜冠潮

隨著肺癌篩查的逐漸推廣，進行低劑量胸部計算機斷層掃描（computed tomography, CT）篩查人數(shù)逐年上升，越來越多亞厘米（直徑≤1 cm）肺腺癌患者被早期發(fā)現(xiàn)并得到及時的外科干預。亞厘米肺腺癌影像學表現(xiàn)不同，惡性程度不同，處理干預原則不同，預后也不盡相同。影像學表現(xiàn)為亞厘米純磨玻璃結(jié)節(jié)（pure groundglass nodules, pGGN）多為癌前病變，預后較好，但仍有部分亞厘米肺腺癌患者存在轉(zhuǎn)移或復發(fā)的風險[1,2]。然而，目前對于亞厘米肺腺癌的臨床特點研究仍不充分，外科處理方法也尚無定論。因此，本研究回顧總結(jié)182例亞厘米肺腺癌患者臨床特征及預后情況，為該類患者今后的診療提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 回顧性分析2012年1月-2016年12月北京大學人民醫(yī)院收治的亞厘米肺腺癌患者。納入標準：①肺內(nèi)孤立性結(jié)節(jié)；②接受胸腔鏡手術治療；③術后病理證實為肺腺癌；④具有完整臨床資料，包括胸部CT、術后病理、隨訪資料等。排除標準：石蠟病理證實為肺良性結(jié)節(jié)或轉(zhuǎn)移癌。共入組182例患者，男性57例（31.3%），女性125例（68.7%），中位年齡54（27-75）歲。22例患者既往存在吸煙史（吸煙總數(shù)超過100支，包括就診前仍在吸煙以及已戒煙患者）。以咳嗽、咳痰等主訴就診患者16例（8.8%），以胸悶或胸痛主訴就診患者5例（2.7%），以發(fā)熱為主訴就診患者3例（1.6%），無癥狀體檢發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)患者158例（86.8%）。

1.2 分組方法 根據(jù)肺部結(jié)節(jié)不同影像學特征進行分組：（1）純磨玻璃結(jié)節(jié)：肺內(nèi)存在呈圓形或類圓形的密度增高影，但病變密度不足以掩蓋其中走行的血管和支氣管影；（2）混雜性磨玻璃結(jié)節(jié)（mixed ground-glass nodules,mGGN）：肺內(nèi)結(jié)節(jié)在純磨玻璃影的基礎上存在部分實性成分。對于該類患者，根據(jù)薄層CT結(jié)果進一步計算其實性成分最大直徑與腫瘤最大直徑比值（consolidation/tumor ratio, CTR）；（3）實性結(jié)節(jié)（solid nodule, SN）：無磨玻璃影存在，完全為實性成分。此外，根據(jù)腫瘤直徑分為1 mm-5 mm和6 mm-10 mm兩組，行進一步亞組分析。

1.3 術前評估及手術方法 本中心亞厘米肺部結(jié)節(jié)患者接受手術治療遵循以下原則：①隨訪過程中結(jié)節(jié)增大、出現(xiàn)實性成分或?qū)嵭猿煞衷龆嗾撸虎诨颊咝睦韷毫Υ?，具有強烈手術意愿，繼續(xù)觀察隨訪嚴重影響生活質(zhì)量者。手術方法：所有患者均在雙腔氣管插管全身麻醉下行電視胸腔鏡手術。對于術中難以準確定位的小結(jié)節(jié)，根據(jù)我中心肺部小結(jié)節(jié)微彈簧圈定位標準進行術前定位，其余病灶直接行手術切除。對于周圍型結(jié)節(jié)，先行楔形切除，切緣距離病灶邊緣≥2 cm，術中送快速冰凍病理，根據(jù)冰凍病理結(jié)果決定下一步手術方式，尤其SN且冰凍病理明確回報為浸潤性腺癌，通常繼續(xù)行肺葉切除加淋巴結(jié)清掃術，如為pGGN且冰凍病理報告為貼壁生長的癌通常只進行楔形切除加淋巴結(jié)采樣。對于位置較深的結(jié)節(jié)（中央型結(jié)節(jié)）按照R0切除并盡可能保留肺組織的原則行肺段切除或者肺葉切除，同樣根據(jù)術中冰凍結(jié)果決定是否進一步行淋巴結(jié)清掃。

1.4 隨訪方法 收集所有入組患者臨床數(shù)據(jù)及術后病理結(jié)果。病理分類參照2015版世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）肺癌組織學分類標準，肺癌分期參照第8版美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer, AJCC）肺癌分期標準。所有患者術后每6個月門診隨訪，內(nèi)容包括體格檢查，胸部平掃CT，必要時加做其他相關檢查。對于不能定期于我院門診進行隨訪的患者，定期于當?shù)剡M行檢查并電話匯報至我中心隨訪專員。無復發(fā)生存期定義為手術結(jié)束直至出現(xiàn)局部復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移的時間?？偵嫫诙x為手術結(jié)束到死亡的時間，或截止到最后一次隨訪的時間。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 24.0統(tǒng)計學軟件處理。計量資料符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用獨立樣本t檢驗；若不符合正態(tài)分布則采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率法檢驗；采用Logistic回歸模型進行多因素分析確定獨立危險因素；Kaplan-Meier法進行生存分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者一般資料及手術情況 20例男性（35.1%,20/57）和2例女性（1.6%, 2/125）患者既往有吸煙史，女性亞厘米肺腺癌患者無吸煙史比例顯著高于男性（P＜0.001）。全部手術均在電視胸腔鏡下進行，80例肺楔形切除，23例行肺段切除，79例肺葉切除，所有楔形切除手術切緣距病變2 cm以上。三組患者一般資料及手術情況見表1。三組患者在年齡、性別、吸煙史、術前肺功能評估及肺葉分布上無顯著差異。在手術方式處理上SN組患者行肺葉切除比例較其他兩組患者明顯更高（P=0.004）。

2.2 三組患者不同直徑結(jié)節(jié)病理及分期情況 三組患者1 mm-5 mm和6 mm-10 mm結(jié)節(jié)病理及分期對比見表2。1 mm-5 mm pGGN患者術后病理均為原位腺癌或微浸潤腺癌。6 mm-10 mm pGGN患者相對于1 mm-5 mm pGGN患者Ia1期比例更高（P=0.025）。1 mm-10 mm pGGN、1 mm-5 mm mGGN及1 mm-5 mm SN患者術后病理除原發(fā)灶外無其他陽性發(fā)現(xiàn)。46例6 mm-10 mm mGGN患者中有3例侵犯胸膜，1例發(fā)現(xiàn)脈管癌栓，侵犯胸膜或發(fā)現(xiàn)脈管癌栓mGGN患者CTR均大于0.5，且病理類型均為浸潤性腺癌；39例6 mm-10 mm SN患者中有5例侵犯胸膜，2例發(fā)現(xiàn)脈管癌栓，2例出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，侵犯胸膜、發(fā)現(xiàn)脈管癌栓或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移SN患者病理類型同樣均為浸潤性腺癌。

表 1 肺亞厘米pGGN、mGGN以及SN患者一般資料及手術情況Tab 1 Baseline and operation characteristics in patients with sub-centimeter pGGN, mGGN and SN

表 2 三組患者1 mm-5 mm和6 mm-10 mm結(jié)節(jié)病理及分期對比Tab 2 Pathological and staging comparison of 1 mm-5 mm and 6 mm-10 mm nodules in three groups

2.3 亞厘米肺浸潤性腺癌危險因素分析 亞厘米肺浸潤性腺癌與惡性程度相對較低的肺腺癌（原位腺癌和微浸潤腺癌）臨床特征對比結(jié)果見（表3）。將年齡、性別、吸煙史、既往腫瘤病史、結(jié)節(jié)影像學特征和腫瘤直徑進一步納入Logistic回歸模型進行多因素分析，結(jié)果顯示吸煙史、既往腫瘤病史、mGGN、SN和腫瘤直徑＞5 mm為亞厘米肺浸潤性腺癌的獨立危險因素（表4）。

2.4 術后治療及預后情況 排除1例肺葉切除圍手術期因肺栓塞死亡患者，中位隨訪時間為44（22-82）個月。0期及Ia1期患者術后持續(xù)復查無其他治療；8例Ib期患者有2例術后接受含鉑雙藥方案輔助化療4周期，其余6例術后無其他治療；2例IIIa期患者術后接受含鉑雙藥方案輔助化療4周期并接受術后放療。隨訪期間有1例行肺葉切除Ia1期患者于術后16個月死于重癥肺炎。全組患者5年無復發(fā)生存率100.0%，總生存率98.9%。

3 討論

張思維等[3]統(tǒng)計2014年中國腫瘤登記地區(qū)肺癌發(fā)病中位年齡在65歲-69歲之間，而本研究中亞厘米肺腺癌患者發(fā)病中位年齡僅為54歲，低于整體肺癌人群。此外，本研究發(fā)現(xiàn)女性亞厘米肺腺癌非吸煙患者比例顯著高于男性，究其原因一方面可能是由于雌激素-雌激素受體介導的信號通路促進了女性肺腺癌的發(fā)生[4]，另一方面部分中國非吸煙女性長期被動吸煙史（香煙煙霧、烹飪煙霧）與肺腺癌的發(fā)生也可能具有相關性[5]。因此，對于發(fā)現(xiàn)肺部亞厘米結(jié)節(jié)但既往無主動吸煙史的中老年女性患者，醫(yī)師在臨床中應仔細詢問其被動吸煙史并提高肺癌的風險意識。

亞肺葉切除治療早期肺腺癌已經(jīng)被越來越多外科醫(yī)生所接受，有大量研究[6-8]指出亞肺葉與肺葉切除在早期肺腺癌治療中無顯著差異。對于亞厘米肺腺癌，腫瘤位置是決定手術方式的重要因素，且實施亞肺葉切除的前提是要求獲得足夠的手術切緣[9]。亞厘米pGGN肺腺癌患者組織病理學類型多為原位腺癌或微浸潤腺癌等早期病變，生長緩慢且通常無胸膜侵犯、脈管癌栓以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生，預后較好[2,10]，本研究61例亞厘米pGGN肺腺癌患者統(tǒng)計結(jié)果與先前研究一致。此外，腫瘤直徑與肺癌侵襲性同樣存在相關性，本組1 mm-5 mm mGGN和1 mm-5 mm SN肺腺癌患者未觀察到除原發(fā)灶以外任何陽性病理結(jié)果。因此，對于1 mm-10 mm pGGN、1 mm-5 mm mGGN及1 mm-5 mm SN患者，在經(jīng)過術前評估決定手術后，可積極采取亞肺葉切除的手術方式，在保證手術效果的前提下減少患者肺損失，提高術后生存質(zhì)量。

表 3 亞厘米肺浸潤性腺癌和惡性程度相對較低的肺腺癌 (原位腺癌和微浸潤腺癌）臨床特征對比Tab 3 Comparison of clinical characteristics between sub-centimeter lung IAC and less malignant adenocarcinoma (AIS and MIA)

本組患者中，有2例直徑6 mm-10 mm SN患者出現(xiàn)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。其中1例患者術中首先行楔形切除及淋巴結(jié)采樣，術中冰凍病理提示浸潤性腺癌，9組淋巴結(jié)可見癌轉(zhuǎn)移。遂改行肺葉切除加淋巴結(jié)清掃。術后石蠟病理提示為浸潤性中分化腺癌，其中4組、7組、9組、12組淋巴結(jié)可見癌轉(zhuǎn)移。另一患者因腫瘤位置較深，術中直接行肺葉切除，術中冰凍病理提示浸潤性腺癌，遂行淋巴結(jié)清掃，術后病理為浸潤性中-低分化腺癌，4組、7組、8組、12組淋巴結(jié)可見癌轉(zhuǎn)移。既往有研究[11]表明影像學表現(xiàn)為SN的肺癌其惡性程度相對更高，Sakurai等[1]也發(fā)現(xiàn)亞厘米結(jié)節(jié)中只有SN才會發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但遺憾的是該研究未進一步對發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的亞厘米SN的直徑行亞組分析。除此之外，本研究6 mm-10 mm mGGN肺腺癌患者雖然無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生，但CTR＞0.5的患者中仍有3例侵犯胸膜，1例發(fā)現(xiàn)脈管癌。mGGN中的實性成分常被認為是腫瘤浸潤性生長的部分，隨著CTR的增大，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或局部復發(fā)的概率也隨之增高[12,13]。因此，本研究認為對于CTR＞0.5的6 mm-10 mm mGGN和6 mm-10 mm SN患者，可采取更為積極的外科處理。

表 4 亞厘米肺浸潤性腺癌多因素分析Tab 4 Multivariate analysis for risk factors associated with sub-centimeter lung invasive adenocarcinoma

肺浸潤性腺癌相對于肺原位腺癌或微浸潤腺癌其生物學特征更具侵襲性[14]。因此，本研究采用多因素分析的方式研究肺浸潤腺癌的危險因素。結(jié)果顯示吸煙史、既往腫瘤病史、mGGN、SN和腫瘤直徑＞5 mm為亞厘米肺浸潤性腺癌的獨立危險因素，與既往研究結(jié)果基本相符[15]。此外，Kinsey等[16]的研究發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)位置也是肺惡性腫瘤的獨立危險因素——浸潤性腺癌更傾向發(fā)生于肺上部區(qū)域。但本研究未發(fā)現(xiàn)亞厘米肺浸潤性腺癌的發(fā)生與結(jié)節(jié)位置存在明顯相關性。因此，本研究不支持將亞厘米肺結(jié)節(jié)的發(fā)生位置作為肺浸潤性腺癌的預測因素。

本組患者中有1例72歲女性患者在接受肺葉切除5 d后因急性肺栓塞死亡。Li等[17]對11,474例肺癌患者進行多因素分析發(fā)現(xiàn)，超過66歲并接受外科干預是發(fā)生術后肺栓塞的獨立危險因素。此外，肥胖、長期臥床、手術創(chuàng)傷、惡性腫瘤等均為發(fā)生急性肺栓塞的高危因素。雖然急性肺栓塞早期往往伴隨疼痛、呼吸困難、肺部干濕性啰音、心率加快等臨床癥狀，但在亞厘米肺腺癌手術術后，這些非特異性臨床表現(xiàn)往往容易被忽略。因此，對于具有急性肺栓塞高危因素的亞厘米肺腺癌患者，外科醫(yī)師仍應提高肺栓塞風險意識，在對高?；颊咴缙诟深A的同時密切關注其病情變化。

本組患者中，接受手術治療的亞厘米肺腺癌患者其5年無復發(fā)生存率及總生存率分別達到100.0%和98.9%。其中0期及Ia1期患者術后可基本達到根治目的。對于Ib期患者術后是否應行輔助化療目前存在爭議，有研究[18]表明，對于直徑≤2 cm的肺腺癌患者，腫瘤是否侵犯胸膜與腫瘤復發(fā)以及總生存期長短無明顯相關性。本研究中8例侵犯胸膜的Ib期亞厘米肺腺癌患者僅有2例術后接受了含鉑雙藥輔助化療方案，其余6例患者術后未接受任何治療，8例Ib期患者術后均無轉(zhuǎn)移或復發(fā)。該結(jié)果提示侵犯胸膜的Ib期亞厘米肺腺癌患者徹底切除病灶后不接受術后輔助化療也能獲得較好預后。此外，2例IIIa期患者術后接受含鉑雙藥方案輔助化療4周期和輔助放療，截至最后一次隨訪2例IIIa期患者無復發(fā)生存期已分別達到52個月和71個月，獲得了良好的預后。

本研究還存在著一些不足：首先，回顧性研究存在選擇偏倚；其次，手術方式的選擇在一定程度上與醫(yī)師經(jīng)驗或患者意愿相關。在今后研究中可開展更大規(guī)模的前瞻性、多中心臨床研究以克服上述不足。

本研究表明：亞厘米肺腺癌患者流行病學特征與整體肺癌人群存在差異，發(fā)病年齡相對較小。雖然大多數(shù)亞厘米肺腺癌均為早期肺癌，但6 mm-10 mm mGGN和6 mm-10 mm SN亞厘米肺浸潤性腺癌仍存在侵犯胸膜或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能。此外，吸煙史、既往腫瘤病史、mGGN、SN和腫瘤直徑＞5 mm為亞厘米肺浸潤性腺癌的獨立危險因素，需要在今后的臨床實踐中加以重視。從預后情況來看，亞厘米肺腺癌患者行外科干預總體效果良好，早期發(fā)現(xiàn)并采取合適且有效的外科干預可獲得良好的預后。