術(shù)前FPR作為II/III期根治性切除胃癌患者預(yù)后標(biāo)志物的臨床價值

周航亮，陳鮮寶，崔瑩珊，應(yīng)后群

(1.橫店文榮醫(yī)院 急診科，浙江 東陽 322118；2.橫店文榮醫(yī)院 檢驗科，浙江 東陽 322118；3.金華市中心醫(yī)院 放療科, 浙江 金華 321000；4. 南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院 檢驗科，江西 南昌 330006)

研究顯示[1-2]，慢性炎癥水平和營養(yǎng)狀況與胃癌進展具有相關(guān)性。胃癌患者體內(nèi)纖維蛋白原(fibrinogen, Fib)、白蛋白(albumin, Alb)和前白蛋白(pre-Albumin, pAlb)常表現(xiàn)為異常水平[3-4]。Alb/Fib比值(AFR)、Fib/pAlb比值(FPR)可反應(yīng)機體慢性炎癥和營養(yǎng)狀況，是預(yù)測根治性胃癌患者預(yù)后的潛在標(biāo)志物。本研究納入行根治性手術(shù)治療的II/III期胃癌患者，進行為期3年的隨訪，觀察分析術(shù)前上述指標(biāo)與患者生存預(yù)后的關(guān)系，探討其作為II/III期根治性胃癌患者術(shù)后預(yù)后標(biāo)志物的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年8月—2015年5月首診的胃癌患者138例，其中金華市中心醫(yī)院43例，橫店文榮醫(yī)院10例，南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院85例。所選患者均按照AJCC胃癌TNM分期第七版[5]標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)病理檢查確診為II期、III期胃癌，均行根治性切除手術(shù)，近3個月無感染，有完整隨訪數(shù)據(jù)。排除患有血液系統(tǒng)、自身免疫系統(tǒng)疾病、肝病患者，服用非甾體抗炎藥物患者，術(shù)前經(jīng)新輔助放化療患者。所選患者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)上述三家醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 觀察指標(biāo) ①手術(shù)治療前7天內(nèi)采集外周血，采用全自動Sysmex XE-2100血液分析儀(Sysmex，日本)檢測外周血細(xì)胞計數(shù)；②手術(shù)治療前7天內(nèi)采集外周血，采用Sysmex CA-7700血凝分析儀(Sysmex，日本)和OLYMPUS AU5400生化分析儀(Beckman Coulter，日本)檢測血漿Fib、血清Alb和血清pAlb水平，F(xiàn)ib、Alb和pAlb檢測試劑盒批間和批內(nèi)變異系數(shù)分別為3.07%和1.93%、2.89%和3.76%、2.32%和3.15%。

1.3 隨訪 通過檢索病歷、電子郵件和電話等方式對納入患者進行為期3年的隨訪工作，前2年的隨訪次數(shù)為每半年隨訪一次，最后一年為每季度隨訪一次，2018年5月30日為隨訪截止日期?；颊邚氖中g(shù)根治術(shù)后到死亡或隨訪截止日期的生存時間為總生存期，3年總生存期為本研究觀測的生存終點。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS11.0統(tǒng)計軟件，采用X-tile軟件確定觀察指標(biāo)的最佳截斷值，計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，Kaplain-Meier曲線和Cox回歸分析觀察指標(biāo)與患者預(yù)后關(guān)系，危害比(hazard ratio,HR)和95%可信區(qū)間(95%CI)評估相關(guān)強度。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析 納入研究的138例胃癌患者中男100例、女38例，平均年齡60.2±11.2歲，吸煙42例(30.4%)，飲酒31例(22.5%)，高血壓44例(31.9%)，糖尿病13例(9.4%)，輔助放化療104例(75.4%)，TNM分期：II期47例(34.1%)、III期91例(65.9%)，細(xì)胞分化：G1～2為77例(55.8%)、G3～4為61例(44.2%)，浸潤深度：T1～2為33例(23.9%)、T3～4為105例(76.1%)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移87例(63.0%)，腫瘤大?。骸? cm為104例(75.4%)、>5 cm為34例(24.6%)，F(xiàn)ib 0.93～6.97 g/L、平均3.80 ±1.20 g/L，Alb 26.21～60.50 g/L、平均35.80±12.10 g/L，pAlb 67.3～437.9 mg/L、平均200.0±52.7 mg/L，F(xiàn)PR 3.03～93.47、平均18.50±9.66，AFR 5.76～33.26、平均12.00±7.11， CEA(>4.9 ng/mL)20例(14.5%)，糖類抗原19-9(CA199)(>37 U/mL)24例(17.4%)， 3年的隨訪共有48例(34.8%)因胃癌死亡。

2.2 觀察指標(biāo)與預(yù)后關(guān)系分析 Kaplain-Meier曲線和Cox回歸分析顯示不進行輔助放化療、細(xì)胞分化水平(G1～2)、病理分期(III期)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N1～3)和腫瘤大小(>5 cm)、Alb (≤35.8 g/L)、CEA (>5 ng/mL)、pAlb(≤200.0 mg/L)、FPR (>18.5)均與II/III期根治性胃癌患者的總生存期相關(guān)(P<0.05)。多因素Cox回歸分析顯示Alb (≤35.8 g/L) (校正HR：1.61, 95%CI:1.10～2.31)、pAlb(≤200.0 mg/L) (校正HR：2.11，95%CI:1.47～3.00)、CEA (>4.9 ng/mL) (校正HR：1.74, 95%CI:1.14～2.95)和FPR (>18.5)(校正HR：3.32，95%CI:1.32～4.90)與II/III期根治性胃癌患者的總生存期相關(guān)；見表1。X-tile軟件分析Alb、pAlb、CEA和FPR的最佳截斷值分別為35.80 g/L、200.00 mg/L、4.9 ng/mL和18.50，F(xiàn)PR的分析結(jié)果見圖1。

表1 觀察指標(biāo)與II/III期根治性切除胃癌患者總生存期的Cox回歸分析

注：*校正HR(95%CI)經(jīng)性別、年齡、吸煙、飲酒、糖尿病、高血壓、術(shù)后輔助放化療、腫瘤大小、腫瘤分期、細(xì)胞分化等因素調(diào)整。

A：三角熱圖；B：柱狀圖；C：Kaplain-Meier曲線圖。圖1 X-tile軟件分析FPR最佳截斷值結(jié)果

2.3 ROC曲線分析 FPR、Alb、pAlb和CEA評價患者3年總生存期的曲線下面積分別為0.78(95%CI:0.54～0.89)、0.73(95%CI:0.65～0.87)、0.70(95%CI:0.53～0.83)、0.71(95%CI:0.40～0.91)，F(xiàn)PR的曲線下面積高于CEA、Alb和pAlb指標(biāo)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.02，0.03，0.01)。

3 討論

胃癌是慢性炎癥、營養(yǎng)狀況、肥胖、飲食生活習(xí)慣等環(huán)境因素與遺傳因素共同作用而導(dǎo)致的一類惡性腫瘤[5]。炎癥相關(guān)免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞交叉對話構(gòu)成了腫瘤微環(huán)境[6]，促進疾病的發(fā)生和發(fā)展。

本研究結(jié)果顯示，胃癌患者血清Alb和pAlb都分別低于正常值下限35 g/L和200 mg/L，提示II/III期胃癌患者存在營養(yǎng)不良狀況，此研究結(jié)果與王洋郁等[7]報道一致。多因素Cox回歸分析結(jié)果表明Alb、pAlb、CEA和FPR經(jīng)多因素校正后與II/III期根治性切除胃癌患者3年生存預(yù)后相關(guān)，其中低Alb、pAlb和CEA患者的生存預(yù)后水平低于高Alb、pAlb和CEA患者，高FPR水平與患者總生存期呈負(fù)相關(guān)，提示營養(yǎng)狀況和慢性炎癥程度與疾病進展相關(guān)，低蛋白血癥促進胃癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致患者不良預(yù)后。ROC曲線進一步分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)PR評價效能高于Alb、pAlb和CEA，提示術(shù)前FPR可有效預(yù)測II/III期根治性切除胃癌患者的生存預(yù)后水平，與Zhang等[8]報道結(jié)果一致。

綜上所述，術(shù)前FPR與II/III期根治性切除胃癌患者3年總生存期相關(guān)，可作為潛在的預(yù)后標(biāo)志物，后續(xù)有待于多中心和大樣本的前瞻性隊列研究驗證。