HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療推薦意見

1 定義與術(shù)語

1.1 推薦意見分級系統(tǒng)

本推薦意見分級系統(tǒng)參照IDSA-美國公共衛(wèi)生署(USPHS)臨床指南推薦分級系統(tǒng)(表1)。

表1 IDSA-美國公共衛(wèi)生署(USPHS)臨床指南推薦分級系統(tǒng)

1.2 HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭(hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure，HBV ACLF)的定義

由于病因不同，東西方對慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)定義和診斷方面存在較大差異[1]。在歐洲和北美，一般根據(jù)歐洲肝病研究協(xié)會慢性肝病研究中心(EASL-CLIF)的指南，將其定義為肝硬化患者由急性誘因(如細(xì)菌感染、上消化道出血等)引起發(fā)生的以急性失代償、器官衰竭和短期死亡率高為特點(diǎn)的臨床綜合征[2]；而亞太地區(qū)肝臟研究協(xié)會(APASL)定義為：在代償性肝硬化或非肝硬化慢性肝病基礎(chǔ)上的急性直接肝臟損傷(嗜肝性病毒感染、活動性飲酒或藥物誘導(dǎo)的肝損傷)所導(dǎo)致的肝衰竭[3，4]。

最近，由浙江大學(xué)牽頭的一項(xiàng)13家多中心前瞻性研究(chinese group on the Study of Severe Hepatitis B，COSSH)，納入了1322名慢性乙型肝炎急性肝損傷和乙肝肝硬化急性失代償?shù)幕颊?，提出了新的HBV ACLF定義(COSSH-ACLF)：ACLF是在慢性肝病(肝硬化和非肝硬化)基礎(chǔ)上，由急性誘因引起的、以肝臟和/或肝外器官衰竭、短期病死率高為特征的臨床綜合征[5]。

不同基礎(chǔ)肝病與不同急性誘因?qū)е碌牟∽兇嬖谥颊呷后w的差異。因此，ACLF仍缺乏全球統(tǒng)一的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)，但人們傾向于把ACLF當(dāng)成一個完整的臨床綜合征來考慮。我國為HBV感染高發(fā)地區(qū)，HBV ACLF最為常見，其發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)明顯有別于歐美等國家以酒精或藥物誘發(fā)的ACLF。本推薦意見僅針對HBV ACLF。

推薦意見1(A-Ⅰ)：HBV ACLF，指在慢性乙型肝炎、乙肝肝硬化基礎(chǔ)上，各種誘因引起以急性黃疸加深、凝血功能障礙為臨床表現(xiàn)的綜合征，可出現(xiàn)肝性腦病、腹水、電解質(zhì)紊亂、感染、肝腎綜合征、肝肺綜合征等并發(fā)癥，以及肝外器官功能衰竭?；颊唿S疸迅速加深，血清TBil≥10×ULN或每日上升≥17.1μmol/L；有出血表現(xiàn)，PTA≤40%(或INR≥1.5)。

追溯文獻(xiàn)，我國晉代《諸病源候論·黃病諸候》就有類似本病的描述[6]：“脾胃有熱，谷氣郁蒸，因?yàn)闊岫舅?，故卒然發(fā)黃，心滿氣喘，命在頃刻，故云急黃也。”《醫(yī)宗金鑒·疸證總括》[7]稱：“天行疫癘發(fā)黃，名曰瘟黃，死人最暴也?！薄渡蚴献鹕鷷S疸》[8]亦曰：“天行疫癘以致發(fā)黃者，俗稱之瘟黃，殺人最急。”“急黃”、“瘟黃”蘊(yùn)含了慢加急性肝衰竭的重要臨床特征：外感、危重(殺人最急)和快速增高的黃疸，還部分提示其原發(fā)病變(“脾胃有熱，谷氣郁蒸”)和急性病因(“熱毒所加”)。

1.3 相關(guān)術(shù)語

1.3.1 慢性重型肝炎：1978年，我國學(xué)者在杭州“第一次全國病毒性肝炎會議”首先提出“重癥(型)肝炎”的命名[9]，并將其分為急性重型(暴發(fā)型肝炎)、亞急性重型和慢性重型3型。1984年，南寧病毒性肝炎會議考慮到要與國際接軌[10]，將慢性重型肝炎從重型肝炎中剔出，歸至慢性活動性肝炎，稱為慢性活動性肝炎重型。隨后，1990年上海全國病毒性肝炎會議又恢復(fù)了慢性重型肝炎的診斷[11-14]。2006年，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會和中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會倡導(dǎo)與國際接軌，制訂了我國第一部《肝衰竭診療指南》[15]，將肝衰竭區(qū)分為急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急(亞急)性肝衰竭和慢性肝衰竭 4種。

1.3.2 酒精性慢加急性肝衰竭(A-ACLF)：日本學(xué)者Ohnishi H 1995年明確提出ACLF的概念[16]之后，歐美學(xué)者逐漸認(rèn)識在慢性酒精性肝病基礎(chǔ)上，確實(shí)有部分患者可以由于某種誘因，出現(xiàn)肝臟疾病快速進(jìn)展以至于發(fā)生多器官功能衰竭。進(jìn)一步研究表明，東西方ACLF存在明顯差異，無論從臨床特征、病理生理學(xué)以及診療措施上，HBV ACLF與A-ACLF應(yīng)該是兩類不同臨床綜合征。

1.3.3 慢加急性肝衰竭前期(Pre-ACLF)：《肝衰竭診治指南》[17，18]提出了肝衰竭前期的概念，其臨床特征為：①極度乏力，并有明顯厭食、嘔吐和腹脹等嚴(yán)重消化道癥狀；②ALT和/或AST大幅升高，黃疸升高(51μmol/L≤血清總膽紅素≤171μmol/L)，且每日上升≥17.1μmol/L；③有出血傾向，40%

浙江大學(xué)另一課題組選取符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者以及HBV相關(guān) ACLF患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示該類患者在12 周、24 周的死亡率與早期ACLF 患者無明顯差異，但顯著低于中期、晚期 ACLF 患者，MELD 分值、年齡、肝性腦病、甘油三酯水平、PLT 計數(shù)是影響 ACLF 前期患者生存的獨(dú)立預(yù)測因素[19]。

另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[20]，37%入院表現(xiàn)為單一肝衰竭患者并且在入院28天進(jìn)展至多臟器功能衰竭，28天死亡率40%。而其余63%的患者病情穩(wěn)定，28天內(nèi)不再進(jìn)展至MOF，該部分患者28天死亡率僅3.0%。因此，有學(xué)者提出按亞太標(biāo)準(zhǔn)(TBil > 5mg/dl及INR > 1.5)且無肝外多臟器損傷或衰竭表現(xiàn)的患者為Pre-ACLF。在Pre-ACLF的患者中，40%左右在28天內(nèi)進(jìn)展至肝外臟器受累的多臟器損傷/衰竭才被診斷為真正具高死亡率的ACLF患者。

1.3.4 ACLF高危人群：歐洲學(xué)者提出，入院時未合并多臟器損傷/衰竭的肝硬化急性失代償患者為ACLF的危險人群。其中約11%的患者將在28天內(nèi)進(jìn)展至ACLF。他們采用CLIF-AD評分[21]對肝硬化患者人群進(jìn)行預(yù)測，當(dāng)CLIF-AD評分高于60分時，被認(rèn)為發(fā)生ACLF的風(fēng)險比較高。CLIF-AD評分用于預(yù)測乙肝肝硬化急性失代償患者發(fā)生ACLF的風(fēng)險也得到了驗(yàn)證[20]。

國內(nèi)學(xué)者通過1457例住院患者的隊(duì)列研究，篩選出年齡、總膽紅素水平、凝血酶原活動度和乙肝病毒載量等是慢性乙肝患者發(fā)生ACLF的獨(dú)立危險因素，并建立了一個0～7的預(yù)警評分系統(tǒng)，其中 0～3分是發(fā)生ACLF的低風(fēng)險人群，ACLF發(fā)病率僅為2%，而4～7分是發(fā)生ACLF的高危人群，ACLF發(fā)病率則高達(dá)33.8%。該預(yù)警評分系統(tǒng)不僅能夠及早識別高危人群，還可以預(yù)測患者肝病相關(guān)的死亡風(fēng)險，低風(fēng)險組病死率0.8%，高風(fēng)險組則為9.4%[22]。

對于ACLF患者，早期預(yù)警預(yù)測、對預(yù)后做出準(zhǔn)確的判斷能幫助臨床醫(yī)生選擇最合適的治療方法。傳統(tǒng)的MELD等評分系統(tǒng)非ACLF的特異性評分，對ACLF的預(yù)后預(yù)測價值有限。在HBV ACLF人群中，COSSH-ACLF研究提出的COSSH-ACLF score具有較高的預(yù)測價值[5]。

2 原發(fā)基礎(chǔ)病與急性誘因

2.1 原發(fā)基礎(chǔ)病[3，4]

推薦意見2(A-Ⅰ)：HBV ACLF的原發(fā)基礎(chǔ)病包括慢性肝炎、代償性肝硬化和失代償性肝硬化。按基礎(chǔ)肝病不同WCG將ACLF為A、B、C三種類型，A型以慢性肝炎為基礎(chǔ)；B型以代償期肝硬化為基礎(chǔ)；C型以失代償期肝硬化為基礎(chǔ)。

2.2 急性誘因[3，4]

推薦意見3(A-Ⅰ)：HBV ACLF的急性誘因包括感染性與非感染性兩類。弄清急性誘因，對本病診斷和治療有重要價值。

2.2.1 感染性誘因

(1)重疊感染嗜肝病毒(HAV、HEV、HCV、HDV等)和非嗜肝病毒(巨細(xì)胞病毒、EB病毒、腸道病毒、皰疹病毒等)。

(2)乙型肝炎抗病毒藥物停藥、病毒變異等導(dǎo)致。

(3)造成肝損傷的其它感染，如嚴(yán)重或持續(xù)的細(xì)菌感染或寄生蟲感染等，尤其是革蘭氏陰性菌感染。

2.2.2 非感染性誘因

(1)藥物及肝毒性物質(zhì)(對乙酰氨基酚、異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等以及抗代謝藥、抗腫瘤化療藥物、部分中草藥、抗風(fēng)濕病藥物、毒蕈等)。

(2)酒精(最近4周內(nèi)飲酒)。

(3)藥物(免疫抑制劑等)、飲食、勞累、情緒等因素導(dǎo)致等肝炎復(fù)發(fā)或再激活。

(4)未知的肝毒性物質(zhì)，如接觸化工、化學(xué)毒物等。

東、西方國家的大隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)約40%的慢加急性肝衰竭患者無法找到明確誘因[2，23]，這部分患者可能涉及腸道功能障礙導(dǎo)致的腸道細(xì)菌移位。

3 發(fā)病機(jī)制與病機(jī)演變

3.1 發(fā)病機(jī)制

在HBV相關(guān)慢性肝病基礎(chǔ)上，經(jīng)病毒、細(xì)菌、藥物、肝毒性物質(zhì)等作用，導(dǎo)致免疫損傷、內(nèi)毒素血癥、微循環(huán)障礙以及肝細(xì)胞大量壞死，形成的以肝衰竭為先導(dǎo)的多器官功能衰竭[24](見圖2)。

圖2 HBV ACLF的三重打擊學(xué)說

3.1.1 免疫異常

(1)免疫亢進(jìn)：①導(dǎo)致患者肝細(xì)胞大量壞死的免疫損傷與全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)密切相關(guān)[25]；②先天性免疫系統(tǒng)中損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)和病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)通過不同信號途徑被活化后，將釋放大量的促炎因子(TNF-α、IL-1b、IL-6、IFN-γ等)和抑炎因子(IL-10)，造成全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)；③嚴(yán)重的SIRS即為細(xì)胞因子風(fēng)暴(cytokines storm)，各種細(xì)胞因子的效應(yīng)以及與肝細(xì)胞壞死的關(guān)系還有待進(jìn)一步證實(shí)；④ HBV ACLF患者的白細(xì)胞計數(shù)和血漿C反應(yīng)蛋白(CRP)水平比失代償肝硬化患者要高，且這兩者水平越高，衰竭器官個數(shù)越多。

(2)免疫抑制：過度炎癥反應(yīng)之后，會促使機(jī)體免疫系統(tǒng)向過度的代償性抑炎反應(yīng)綜合癥(CARS)過渡，導(dǎo)致系統(tǒng)性免疫抑制[20，25]，表現(xiàn)為抑炎因子IL-10慢性升高，促炎因子TNF-α水平降至正常，外周血單核細(xì)胞的抗原提呈能力明顯降低。

3.1.2 內(nèi)毒素血癥

內(nèi)毒素攻擊肝細(xì)胞的機(jī)制[28，29]：①降低肝臟腺苷酸和三磷酸腺苷/二磷酸腺苷比值，使能量代謝發(fā)生障礙；②下調(diào)巨噬細(xì)胞表面的清道夫受體的表達(dá)，降低巨噬細(xì)胞的吞噬功能，致使內(nèi)毒素滯留于體內(nèi)，導(dǎo)致肝臟發(fā)生微循環(huán)障礙；③與脂多糖結(jié)合蛋白形成復(fù)合物并與巨噬細(xì)胞表面受體(CD14)結(jié)合，使后者釋放各種肝損傷因子和細(xì)胞因子；④誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞向肝內(nèi)聚集，并激活中性粒細(xì)胞；⑤上調(diào)共刺激因子CD80 與CD86 在肝細(xì)胞表面表達(dá)，參與導(dǎo)致大塊肝細(xì)胞壞死的炎癥過程；⑥作用于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞及微血管，引起肝微循環(huán)障礙，導(dǎo)致缺血缺氧性損傷。

3.1.3 微循環(huán)障礙

免疫損傷、肝細(xì)胞大塊或亞大塊壞死均可引起微循環(huán)障礙，從而造成局部組織缺血、缺氧，加重肝功能衰竭和肝細(xì)胞壞死[30，31]。

3.2 中醫(yī)病因病機(jī)

3.2.1 病機(jī)特點(diǎn)及病理生理[32-34]

(1)毒(熱毒與濕熱疫毒)：①病毒、細(xì)菌、藥物、肝毒性物質(zhì)等；②內(nèi)毒素血癥；③過度炎癥反應(yīng)(涼血解毒藥物可抑制過度免疫反應(yīng))。

(2)瘀：①肝纖維化、肝硬化的基礎(chǔ)病變；②炎癥導(dǎo)致的局部乃至全身微循環(huán)障礙；③肝細(xì)胞壞死導(dǎo)致的凝血功能異常。

(3)虛：①肝臟合成、代謝、免疫功能下降；②肝組織缺血、缺氧；③免疫抑制(B，Ⅰ)。

3.2.2 病機(jī)演變過程[33-36]

(1)HBV ACLF患者以各自不同程度的毒(熱毒與濕熱疫毒)、瘀、虛組成主要病機(jī)，隨著不同誘因、不同病程、不同病情(輕重)而變化，根據(jù)并發(fā)癥、合并癥的不同在不同病程中構(gòu)成次要病機(jī)、兼夾病機(jī)。

(2)HBV ACLF的基本病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)，隨著病程而發(fā)生不同程度的虛實(shí)變化，并貫穿疾病的全過程，難以用單一病機(jī)進(jìn)行解釋。

(3)在疾病發(fā)生發(fā)展過程中，壞死期以正邪交爭、氣血兩燔為主要病機(jī)，平臺期以正虧邪盛、毒瘀互結(jié)為主要病機(jī)，終末期以毒瘀交阻，陰竭陽亡為主要病機(jī)，恢復(fù)期以氣陰兩虛、濕熱殘留為主要病機(jī)(圖3)。

4 分期與分級

4.1 分期

推薦意見4(A-Ⅲ)：根據(jù)臨床表現(xiàn)，HBV ACLF可分為壞死期、平臺期、終末期或恢復(fù)期四個不同的階段，不同階段具有不同的病理生理學(xué)特點(diǎn)。通過分期，可以明確疾病發(fā)生、發(fā)展的過程，有利于采取針對性干預(yù)策略。

聶廣、高志良[37，38]按照本病的發(fā)生發(fā)展過程，提出了一個與與臨床表現(xiàn)相結(jié)合的分期方案，今綜合調(diào)整如下(圖4)。

4.1.1 壞死期：分為壞死前期和壞死后期。壞死前期相當(dāng)于慢加急性肝衰竭前期(Pre-ACLF)，主要病理生理學(xué)特征是過度炎癥反應(yīng)，或稱之為細(xì)胞因子風(fēng)暴。壞死后期相當(dāng)于慢加急性肝衰竭早期，即出現(xiàn)大量肝細(xì)胞壞死(大塊和亞大塊壞死)。中醫(yī)病機(jī)為正邪交爭(濕熱毒瘀)，氣血兩燔。

4.1.2 平臺期：相當(dāng)于慢加急性肝衰竭中期，以免疫抑制、器官功能紊亂為病理生理學(xué)特征，中醫(yī)病機(jī)為邪實(shí)正損，毒瘀互結(jié)。由于過度炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致系統(tǒng)性免疫抑制，此期最大的風(fēng)險是感染?；颊叱３Ｒ?yàn)楦腥镜貌坏娇刂贫共∏樵俣燃又兀霈F(xiàn)多臟器功能衰竭，進(jìn)入終末期。

4.1.3 終末期：相當(dāng)于慢加急性肝衰竭晚期，以多器官功能衰竭為病理生理學(xué)特征，中醫(yī)病機(jī)為毒瘀交阻，陰竭陽亡。

4.1.4 恢復(fù)期：此期以肝細(xì)胞再生活躍為病理生理學(xué)特征，但仍需經(jīng)過漫長的正邪交鋒，才能使患者真正康復(fù)，中醫(yī)病機(jī)為氣陰兩虛、濕熱殘留，體現(xiàn)出邪衰正復(fù)的病愈趨勢。

壞死期(包括Pre-ACLF)和平臺期是影響本病發(fā)生、發(fā)展的兩個關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。如果應(yīng)對得力，措施恰當(dāng)，對提高HBV ACLF生存率至關(guān)重要。

4.2 分級

歐洲有一個標(biāo)準(zhǔn)，按照CLIF-OF診斷的慢加急性肝衰竭患者，通過衰竭臟器的數(shù)量將患者分為慢加急性肝衰竭Ⅰ級、Ⅱ級和Ⅲ級[39]。但這個標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)病變以酒精性肝病多見，且多數(shù)以腎衰竭為起始。國內(nèi)采用COSSH-ACLF標(biāo)準(zhǔn)對HBV ACLF患者進(jìn)行研究，HBV ACLF I級將單純肝臟衰竭(總膽紅素≥12mg/dL)合并INR≥1.5的患者納入。根據(jù)COSSH-ACLF研究，乙肝ACLF I級 28天病死率為23.2%，90天病死率為35.9%；Ⅱ級28/90天病死率為60.5%和73.5%;III級28/90天病死率為93.1%和100%。

推薦意見5(A-Ⅱ)：根據(jù)病情輕重，HBV ACLF可分Ⅰ級、Ⅱ級和Ⅲ級。I級為單純肝臟衰竭(總膽紅素≥12mg/dL)合并INR≥1.5；Ⅱ級為肝衰竭基礎(chǔ)上合并1-2個臟器衰竭；Ⅲ級為多臟器功能衰竭。

病情分級對于預(yù)后判斷和采取治療策略(如肝移植)具有重要價值。此推薦意見可與我國現(xiàn)行的《肝衰竭診療指南》的早、中、晚分期標(biāo)準(zhǔn)[18]進(jìn)行對照研究，從而確定一個更加符合HBV ACLF臨床實(shí)際的分級標(biāo)準(zhǔn)。

4.2.1 Ⅰ級(即早期)：①有極度乏力，并有明顯厭食、嘔吐和腹脹等嚴(yán)重消化道癥狀；②黃疸進(jìn)行性加深(血清 TBIl≥171μmol/L 或每日上升≥17.1μmol/L)；③有出血傾向，30%

4.2.2 Ⅱ級(即中期)：在肝衰竭早期表現(xiàn)基礎(chǔ)上，病情進(jìn)一步發(fā)展，出現(xiàn)以下兩條之一者：①出現(xiàn)Ⅱ度以下肝性腦病和(或)明顯腹水、感染；②出血傾向明顯(出血點(diǎn)或淤斑)，20%

4.2.3 Ⅲ級(相當(dāng)于晚期，但在并發(fā)癥的數(shù)量上有區(qū)別)：在肝衰竭中期表現(xiàn)基礎(chǔ)上，病情進(jìn)一步加重，有嚴(yán)重出血傾向(注射部位淤斑等)，PTA≤20%，(或 INR≥2.6)，并出現(xiàn)以下之一者：肝腎綜合征、上消化道大出血、嚴(yán)重感染、Ⅱ度以上肝性腦病。

5 診斷與鑒別診斷

5.1 病理學(xué)診斷

5.1.1 HBV慢性肝炎基礎(chǔ)上慢加急性肝衰竭[40]：病理發(fā)現(xiàn)不同程度的界面性肝炎或肝纖維化，只要任何一個肝小葉內(nèi)發(fā)現(xiàn)壞死面積1/3-2/3的亞大塊或 > 2/3的大塊壞死即可診斷。

5.1.2 HBV相關(guān)肝硬化基礎(chǔ)慢加急性肝衰竭：病理發(fā)現(xiàn)假小葉結(jié)構(gòu)，肝移植或尸肝整體解剖或大塊肝臟病理發(fā)現(xiàn)超過15%范圍的肝實(shí)質(zhì)亞大塊(15%-90%)或大塊(>90%)肝壞死[41]。HBV慢加急性肝衰竭基本伴有慢性的細(xì)膽管淤膽(ductular cholestasis)和以ck7免疫組化染色陽性為特征的肝祖細(xì)胞旺盛再生。

5.2 臨床診斷

推薦意見6(A-Ⅲ)：HBV ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①黃疸迅速加深，血清TBil大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L；②出血傾向，PTA≤40%(或INR≥1.5)，并排除其他原因者；③失代償性腹水；④伴或不伴有肝性腦??；⑤極度乏力，有明顯的消化道癥狀。

為了獲得統(tǒng)一的CLIF診斷標(biāo)準(zhǔn)，可以考慮與APASL標(biāo)準(zhǔn)[3，4]、EASL-CLIF聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)[42]、世界胃腸病組織(WCG)標(biāo)準(zhǔn)[43]進(jìn)行對照研究，最近國內(nèi)提出了COSSH-ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)：①肝功能衰竭合并INR≥1.5或單腎衰竭或其他單個非腎臟臟器衰竭合并腎功能不全或I-II度肝性腦病。②六大臟器中出現(xiàn)兩個或以上臟器衰竭。該標(biāo)準(zhǔn)基于多中心大樣本數(shù)據(jù)，彌補(bǔ)了EASL-CLIF標(biāo)準(zhǔn)不適用于乙型肝炎人群的不足。

5.3 鑒別診斷

推薦意見7(A-Ⅲ)：本病應(yīng)與酒精性慢加急性肝衰竭、慢性肝衰竭、急性肝衰竭相鑒別。

5.3.1 酒精性慢加急性肝衰竭(A-ALCF)：ACLF可見于多種慢性感染性或非感染性肝病終末期。HBV ACLF是東方型ACLF的主要發(fā)病類型，A-ALCF是西方型ACLF的主要發(fā)病類型。因此，基于二者病因方面存在明顯差異，無論從臨床特征、病理生理學(xué)以及診療措施上，可以說是兩類不同臨床綜合征。研究發(fā)現(xiàn)，通過HBV抗病毒藥物的誕生，通過早預(yù)防、早診斷、早治療，改變HBV ACLF預(yù)后的可能性大于A-ALCF[2，20]。

5.3.2 慢性肝衰竭(CLIF)：CLIF是在失代償肝硬化基礎(chǔ)上，肝功能緩慢進(jìn)行性下降，直至不可逆性的肝衰竭，沒有“過度炎癥反應(yīng)”所導(dǎo)致的肝臟大塊或亞大塊壞死的病理及相應(yīng)的病理生理學(xué)改變[17，18]。而HBV ACLF是在慢性肝病患者肝臟功能變化處于相對穩(wěn)定的狀態(tài)下，因各種急性損傷，如HBV突破、特異性免疫應(yīng)答激活、合并其他肝炎病毒感染、藥物性肝損害、酒精性肝損害或身體其他部位的感染和炎癥等，導(dǎo)致肝臟功能迅速惡化直至肝衰竭。

5.3.3 急性肝衰竭：急性肝功能衰竭[17，18]與HBV ACLF的區(qū)別主要在于有否原發(fā)病。肝穿刺證明幾乎沒有炎癥和纖維化的慢性HBV攜帶者，如果由于重疊嗜肝病毒、或非嗜肝病毒、或細(xì)菌感染而導(dǎo)致的肝衰竭，仍然應(yīng)該診斷為急性肝衰竭，而不是HBV ACLF。

6 西醫(yī)治療

6.1 一般處理

推薦意見8(A-Ⅲ)：病情監(jiān)護(hù)與營養(yǎng)療法是提高HBV ACLF生存率具有重要措施，尤其是減少感染，在診療過程中至關(guān)重要。

6.1.1 病情監(jiān)護(hù)[17，18]

(1)臥床休息，減少體力消耗，減輕肝臟負(fù)擔(dān)。

(2)加強(qiáng)病情監(jiān)測，完善PTA/INR、血氨及血液生化的監(jiān)測，對其他嗜肝病毒標(biāo)志物、內(nèi)毒素、自身免疫性肝病相關(guān)抗體等檢測，以及腹部B超(肝膽脾胰、腹水)、胸部X線檢查、心電圖等相關(guān)檢查。

(3)進(jìn)行血?dú)獗O(jiān)測，注意糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，特別要注意糾正低鈉、低氯、低鎂、低鉀血癥。

(4)注意消毒隔離，加強(qiáng)口腔護(hù)理及腸道管理，預(yù)防醫(yī)院內(nèi)感染發(fā)生。

(5)存在心血管、呼吸衰竭或Ⅲ～Ⅳ級肝性腦病(腦衰竭)的患者必須轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房，存在腎衰竭的患者建議轉(zhuǎn)入。肝臟和凝血功能衰竭的患者仍然可以在常規(guī)病房中治療，但需要密切監(jiān)測。在CANONIC研究中，50%的ACLF患者轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室(86%為ACLFⅢ級)。由于ACLF患者的死亡率高，ACLFⅡ級或入院后3-7天的Ⅲ級患者有必要接受重癥監(jiān)護(hù)以等待接受肝移植。

6.1.2 營養(yǎng)療法[17，18]

(1)推薦腸道內(nèi)營養(yǎng)，包括高碳水化合物、低脂、適量蛋白飲食，提供每公斤體質(zhì)量35～40kcal總熱量，肝性腦病患者需限制經(jīng)腸道蛋白攝人，進(jìn)食不足者，每日靜脈補(bǔ)給足夠的熱量、液體和維生素。

(2)積極糾正低蛋白血癥，補(bǔ)充白蛋白或新鮮血漿，并酌情補(bǔ)充凝血因子。

6.2 病因?qū)W治療

推薦意見9(A-Ⅰ)：導(dǎo)致HBV ACLF發(fā)生的急性誘因是病因?qū)W治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。對于HBV復(fù)制活躍者，控制病毒為首選；對于合并細(xì)菌感染者，控制感染和消除內(nèi)毒素非常重要；對于藥物或化學(xué)毒物導(dǎo)致者，以人工肝等支持治療為主，有待肝細(xì)胞再生。

6.2.1 抗HBV治療

盡早給予抗病毒治療，優(yōu)先考慮使用耐藥風(fēng)險低的核苷(酸)類似物，如恩替卡韋、替諾福韋等一線藥物[43-48]。

6.2.2 抗感染治療

一旦出現(xiàn)感染，應(yīng)首先根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選擇抗菌藥物，及時根據(jù)培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整用藥?？蓞⒖肌敖K末期肝病合并感染診治專家共識”[49]，對不同部位感染使用強(qiáng)效或聯(lián)合抗菌藥物，應(yīng)同時注意防治真菌二重感染。 預(yù)防性使用抗菌藥物目前尚有爭議，應(yīng)遵循足量和短程原則，同時采取多環(huán)節(jié)控制醫(yī)院感染的發(fā)生[50-52]。

6.3 免疫調(diào)節(jié)治療

推薦意見10(B-Ⅱ)：針對過激免疫反應(yīng)，在壞死期早期(慢加急肝衰竭前期)推薦免疫抑制療法；針對免疫低下狀態(tài)，平臺期和恢復(fù)期HBV ACLF患者應(yīng)該考慮免疫增強(qiáng)療法。

6.3.1 短程激素療法

壞死早期HBV ACLF患者免疫反應(yīng)過激，可考慮糖皮質(zhì)激素具有抑制炎癥，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，阻止肝細(xì)胞進(jìn)一步壞死的作用[53-56]。多項(xiàng)研究表明，在ACLF前期應(yīng)用短程(3～5d)激素治療，較對照組進(jìn)展至ACLF 風(fēng)險明顯降低、生存率明顯增高。但有明顯出血傾向、嚴(yán)重細(xì)菌和真菌感染及疾病中晚期應(yīng)避免使用。

6.3.2 免疫增強(qiáng)療法

平臺期和恢復(fù)期HBV ACLF患者，尤其是合并感染者，恢復(fù)免疫功能的治療非常重要，如丙種球蛋白、胸腺肽α1等。最近的一項(xiàng)Meta分析顯示，粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)可降低患者短期死亡率和肝腎綜合征、肝性腦病和敗血癥的發(fā)生率，且副作用較輕[57]。為一項(xiàng)研究也證實(shí)了G-CSF在HBV ACLF患者中的生存優(yōu)勢[58]。但有學(xué)者強(qiáng)調(diào)，在ACLF的急性肝損傷期，或合并有敗血癥、嚴(yán)重溶血、以及巨噬細(xì)胞活化綜合征的情況下，不應(yīng)該使用G-CSF，因?yàn)榇藭r機(jī)體內(nèi)G-CSF或GM-CSF的水平已明顯升高[59]。

6.4 人工肝支持治療

推薦意見11(B-Ⅱ)：各種人工肝支持療法可能對清除肝衰竭時產(chǎn)生的毒素，降低促炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-10和IL-6的水平，減輕進(jìn)一步肝損傷和全身炎癥反應(yīng)，改善肝性腦病有一定作用。應(yīng)根據(jù)HBV ACLF患者不同時期、不同病情恰當(dāng)?shù)剡x擇相應(yīng)的人工肝支持療法。

一篇Meta分析表明[60]，人工肝可分別使ACLF患者短期(1個月和3個月)死亡風(fēng)險降低30%，中期(6個月及1年)死亡風(fēng)險降低30%，長期(3年)死亡風(fēng)險降低50%。

6.4.1 非生物型人工肝(non-bioarticial liver，NBAL)

部分研究[61，62]證實(shí)NBAL聯(lián)合內(nèi)科綜合治療能有效改善肝功能，降低病死率。國內(nèi)應(yīng)用較為廣泛的NBAL類型是血漿置換或選擇性血漿置換，但由于目前血漿制品的緊缺，目前陸續(xù)出現(xiàn)了無血漿模式的NBAL和少血漿模式的NBAL。NBAL的適應(yīng)癥、相對禁忌癥、并發(fā)癥等參照2018年“肝衰竭診治指南”[18]及2016年“非生物型人工肝支持系統(tǒng)治療肝衰竭指南”[63]。

6.4.2 生物型及混合生物型人工肝支持系統(tǒng)

處于臨床試驗(yàn)階段，部分系統(tǒng)完成臨床試驗(yàn)并證明了其對部分患者的有效性[64，65]。干細(xì)胞治療在動物實(shí)驗(yàn)中獲得了較好療效，但在臨床應(yīng)用中尚缺乏足夠的經(jīng)驗(yàn)及證據(jù)[66-68]。

6.5 肝移植治療

推薦意見11(B-Ⅱ)：肝移植是目前公認(rèn)治療的ACLF最有效方法[69]，可參照“中國肝移植乙型肝炎防治指南(2016版)”[70]、“肝衰竭診治指南(2018年)”[18]和APASL“慢加急性肝衰竭共識”[71]，根據(jù)適應(yīng)癥、禁忌癥等恰當(dāng)?shù)剡x擇肝移植治療。

Finkenstedt 等[72]研究表明，ACLF患者肝移植后5 年生存率>80%。Artru等[73]發(fā)現(xiàn)，ACLF Ⅲ級患者在肝移植后一年的生存率為83.6%，但這些患者在肝移植后很容易發(fā)生并發(fā)癥。在一些主要的移植接受者中心，ACLF患者的圍手術(shù)期死亡率< 3%，1年生存率超過80%在[74]. 患者的長期生存率良好，5年生存率大于70%[75]

6.6 其它療法

推薦意見12(C-Ⅲ)：根據(jù)HBV ACLF患者不同時期、不同病情恰當(dāng)?shù)剡x擇相應(yīng)的改善凝血功能、抗炎保肝、微生態(tài)調(diào)節(jié)等相關(guān)療法。

6.6.1 改善凝血功能

在活動性出血和嚴(yán)重凝血異常情況下，應(yīng)考慮輸入血小板、冷沉淀物(從血漿中制備的用于增加纖維蛋白原水平的冷凍血液制品)。

6.6.2 抗炎保肝

甘草酸制劑、水飛薊素制劑、多烯磷脂酰膽堿及雙環(huán)醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)[76]。

6.6.3 微生態(tài)調(diào)節(jié)

HBV ACLF患者存在腸道微生態(tài)失衡，可應(yīng)用腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑、乳果糖或拉克替醇，以減少腸道細(xì)菌易位或降低內(nèi)毒素血癥及肝性腦病的發(fā)生[18]。有報道糞便菌群移植(Faecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT)作為一種治療的新思路，可能優(yōu)于單用益生菌[18]。

6.7 并發(fā)癥治療

推薦意見13(B-Ⅲ)：根據(jù)平臺期、終末期HBV ACLF患者的不同并發(fā)癥，如腦水腫、肝性腦病、肝腎綜合征、出血等，參考“肝衰竭診治指南(2018年)”[18]和APASL“慢加急性肝衰竭共識”[71]采用相應(yīng)治療。

7 中醫(yī)藥治療

7.1 辨證治療思路

7.1.1 采取分期辨證

推薦意見14(A-Ⅲ)：鑒于分型辨證存在自身難以克服的邏輯學(xué)缺陷[33，34,77]，本推薦意見推出分期辨證診療方案。其治療學(xué)價值體現(xiàn)在：壞死期以過度炎癥反應(yīng)(或稱“細(xì)胞因子風(fēng)暴)為特征，采取免疫抑制的中西藥物相互配合，如壞死前期使用短程激素，配合涼血解毒化瘀中藥，可減少HBV ACLF的發(fā)生率和降低炎癥反應(yīng)的程度。平臺期以免疫低下、器官功能紊亂為特征，通過益氣溫陽中藥振奮正氣，配合免疫增強(qiáng)劑可減少感染或提高其炎癥干預(yù)效應(yīng)，減少患者進(jìn)展到終末期的比例。

推薦意見15(A-Ⅲ)：根據(jù)臨床表現(xiàn)和疾病演變過程，將患者病情區(qū)分為壞死期、平臺期、終末期、恢復(fù)期4個不同的疾病階段，采取證候?qū)W調(diào)查手段，統(tǒng)計本病各期的癥狀、特征出現(xiàn)的頻率，確定主癥、次癥、兼夾癥；根據(jù)“證素”理論確定本病各期的主要病機(jī)、次要病機(jī)、兼夾病機(jī)(與主癥、次癥、兼夾癥對應(yīng))；根據(jù)主要病機(jī)(主癥)遣藥組方(基本方)，根據(jù)次要病機(jī)(次癥)、兼夾病機(jī)(兼夾癥)辨證加減[33，34,77]。在此基礎(chǔ)上，構(gòu)建中醫(yī)藥特色的分期辨證臨床模式。

7.1.2 早期截斷病勢

推薦意見16(A-Ⅲ)：本病的治療關(guān)鍵在壞死期，截斷“過度炎癥反應(yīng)”為重中之重，也是本病療效突破的著眼點(diǎn)。姜春華教授“早用清熱解毒、早用涼血活血、早用通腑攻下”，汪承柏教授重用赤芍，錢英、諶寧生教授的“截斷逆挽法”，均是早期截斷病勢的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。因此，早期重用清熱利濕、涼血化瘀解毒方藥，對減少HBV ACLF發(fā)生率、降低死亡率有重要作用，也是近年來多家醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合治療和 “十一五”、“十二五” 國家重大專項(xiàng)的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)[78-86]。

7.1.3 中西取長補(bǔ)短

推薦意見17(A-Ⅲ)：對于疾病早期的細(xì)胞因子風(fēng)暴、凝血功能衰竭，以及平臺期、終末期的耐藥菌感染、內(nèi)毒素血癥、中毒性鼓腸等方面，西醫(yī)尚無特效療法。臨床上，積極按中醫(yī)理法方藥角度遣藥組方，并借鑒西醫(yī)病理生理學(xué)指標(biāo)，探討涼血、解毒、通腑、扶正、溫陽、通竅等中醫(yī)藥療法的干預(yù)效應(yīng)。

7.2 辨證論治

7.2.1 壞死期[87-99]

(1)臨床表現(xiàn)：身目俱黃，迅速加深，極度乏力，脘腹脹滿，納呆嘔惡，小便短赤，大便溏稀或秘結(jié)，或鼻齒衄血、皮膚瘀斑、狂譫、脅下痞塊，舌質(zhì)絳紅，瘀斑瘀點(diǎn)，脈弦數(shù)。

(2)基本病機(jī)：正邪交爭，氣血兩燔(過度免疫反應(yīng)、肝細(xì)胞壞死、凝血功能障礙)。

(3)基本治法：涼血解毒，蕩滌濕熱。

(4)基本方藥：赤芍30-90g，茵陳30-45g，大黃10-15g，土茯苓30g，生地15g，郁金10g，梔子10g，厚樸15g。

(5)加減：如已用西藥激素治療，加石斛、砂仁、川芎、酸棗仁等以預(yù)防其消化道、血液、精神系統(tǒng)副作用；如大便秘結(jié)，加枳實(shí)、芒硝增添通腑之力；如納差、腹脹，加神曲、佛手，以消食行氣；如有精神亢奮、昏狂譫妄之態(tài)，加大黃、蒲公英、烏梅等煎液保留灌腸，或結(jié)腸透析，以增加排毒之功。

推薦意見18(B-Ⅲ)：對HBV ACLF壞死期采取大劑涼血、解毒、通腑中藥抑制過度肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)，并根據(jù)患者個體體質(zhì)、病情、急性誘因差異遣方用藥，嚴(yán)格觀察各種炎癥因子變化情況。

7.2.2 平臺期[100-111]

(1)臨床表現(xiàn)：身目黃染，色澤晦暗，腰膝酸軟，神疲形衰，脅肋隱痛，失眠多夢，尿色深黃，或形寒肢冷，腹脹納呆，但欲寐。舌質(zhì)暗紅，苔少，或舌淡胖有齒痕苔白膩，脈細(xì)澀，或沉遲。

(2)基本病機(jī)：正虧邪盛、毒瘀互結(jié)。

(3)基本治法：益氣溫陽，利濕退黃。

(4)基本方藥：制附子20-60g，西洋參15-45g，茵陳30-60g，黃芪30g，白術(shù)20g，桂枝15g，赤芍30g，茯苓15g。

(5)加減：合并感染的患者，在抗生素等應(yīng)用之時，如陰虛明顯，根據(jù)“肝腎同源”、“肝體陰用陽”理論，加熟地黃、桑寄生、五味子等滋養(yǎng)肝腎藥物調(diào)動機(jī)體生機(jī)和潛能；如脾腎陽虛明顯，加菟絲子、淫羊霍等，以促進(jìn)機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)能力、改善細(xì)胞再生環(huán)境、提高機(jī)體免疫功能，預(yù)防由免疫抑制或低下而導(dǎo)致的感染。對感染患者，配合中藥大黃、大青葉、土茯苓高位保留灌腸，以排除內(nèi)毒素，減少其二次打擊的可能性[112]。

推薦意見19(B-Ⅲ)：在HBV-ACLF平臺期，根據(jù)患者體質(zhì)及免疫低下狀況，以益氣健脾、溫陽扶元、養(yǎng)血柔肝、調(diào)達(dá)氣機(jī)中藥恢復(fù)機(jī)體正氣和臟腑功能，預(yù)防院內(nèi)感染，并密切觀察臨床癥狀體征及各種免疫學(xué)指標(biāo)變化情況。

7.2.3 終末期

本病終末期，以毒瘀交阻，陰竭陽亡為主要病機(jī)，中西醫(yī)干預(yù)療效有限，主要是針對多臟器功能衰竭，各種并發(fā)癥的處理。

(1)肝性腦?。孩俅簏S煎劑(醋制大黃、烏梅)保留灌腸[112，113]；②清開顆粒(制大黃、敗醬草、石菖蒲)[114-116]口服；③安宮牛黃丸鼻飼，痰濕蒙塞清竅者可灌服蘇合香丸。

(2)腹水[117]：參考中華中醫(yī)藥學(xué)會脾胃病專業(yè)委員會《肝硬化腹水中醫(yī)診療規(guī)范專家共識意見》辨證論治。

(3)中毒性臌脹：①小承氣湯加減(大黃、厚樸、枳實(shí)、萊菔子)灌腸[118]②溫陽解毒化瘀方(茵陳、薏苡仁、白術(shù)、丹參、制附片、赤芍)口服[119]；③清毒湯(黃連、大黃、厚樸、枳實(shí)、生地、玄參、烏梅、小薊、茜草、血余炭)1劑/d，早晚分服，有助于協(xié)助清理腸源性內(nèi)毒素[120]。

(4)上消化道出血：①三七粉：6g/次，胃腸道給藥[121，122]；②龍膽瀉肝湯加減：龍膽草、黃芩、柴胡、當(dāng)歸、五倍子、白及、紫珠草、田三七、法半夏、烏賊骨、制大黃，每日1劑[123]。

推薦意見20(B-Ⅲ)：根據(jù)標(biāo)本主次、先后，按中醫(yī)理法方藥以及民間療法應(yīng)對各種急癥，減少患者痛苦。

7.2.4 恢復(fù)期

(1)臨床表現(xiàn)：黃疸下降，尿色漸淡，食欲好轉(zhuǎn)，氣力漸增，有時寐差，有時口苦，有時肝區(qū)不適，舌質(zhì)紅，苔白或薄膩，脈和緩。

(2)基本病機(jī)：氣陰兩虛、余邪殘留。

(3)基本治法：益氣養(yǎng)陰，兼清余邪。

(4)基本方藥：黃芪20g，白術(shù)15g，茵陳15g，太子參15g，澤瀉15g，茯神15g。

(5)加減：如睡眠欠佳，加酸棗仁、柏子仁等養(yǎng)心安神；如口苦、心煩，加梔子、豆豉清心除煩。

推薦意見21(B-Ⅲ)：以益氣健脾、溫陽扶元、養(yǎng)血柔肝、調(diào)達(dá)氣機(jī)中藥恢復(fù)機(jī)體正氣和臟腑功能，預(yù)防病情反復(fù)。

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