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    血清miR-200a、miR-190聯(lián)合檢測在結(jié)直腸癌診斷及預后評估中的應用價值

    2019-09-04 02:55:22
    國際消化病雜志 2019年4期
    關(guān)鍵詞:敏感度直腸癌預測

    結(jié)直腸癌是臨床上常見的消化系統(tǒng)腫瘤,其起病隱匿,預后不良,發(fā)病率較高[1]。早期結(jié)直腸癌患者經(jīng)手術(shù)治療后的5年生存率可達90%以上,而發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者和晚期患者的5年生存率低于15%[2]。目前臨床上篩查結(jié)直腸癌的血清標志物包括癌胚抗原、糖類抗原19-9(CA19-9)等,但其敏感度和特異度均較低,且對術(shù)后復發(fā)的預測中效果并不理想[3]。因此,尋找更有效的血清標志物對于改善患者的預后具有重要意義。微RNA(miRNA)是一類非編碼小分子RNA,在動植物及病毒中均廣泛存在。近年來,隨著分子醫(yī)學及相關(guān)檢測手段的飛速發(fā)展,miRNA在各種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中的作用已得到學者們的廣泛認可[4]。研究表明,miR-200a、miR-190在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著抑癌基因的作用,其在結(jié)直腸癌組織中低表達,且與多種惡性腫瘤關(guān)系密切[5-6]。本研究通過檢測miR-200a、miR-190在健康人群及結(jié)直腸癌患者中的表達水平,并比較其在術(shù)后復發(fā)患者和未復發(fā)患者中的表達差異,探討其在結(jié)直腸癌診斷及預后評估中的價值,為臨床提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 基本資料

    選擇2016年1月至2018年1月期間在昌江縣人民醫(yī)院接受手術(shù)治療的63例結(jié)直腸癌患者作為結(jié)直腸癌組,患者均經(jīng)術(shù)后病理組織學確診?;颊呔S訪1年,根據(jù)復發(fā)情況分為術(shù)后復發(fā)組(16例)和術(shù)后未復發(fā)組(47例)。排除轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者,排除合并其他部位腫瘤及術(shù)前經(jīng)放射治療、化學治療等可能影響本研究結(jié)果的患者。另選取35位同期健康體檢者作為對照組。結(jié)直腸癌組中,男37例,女26例,平均年齡(63.47±8.36)歲;對照組中,男20例,女15例,平均年齡(63.15±7.92)歲。將結(jié)直腸癌組分為兩個亞組:術(shù)后復發(fā)組中,男10例,女6例,平均年齡(63.57±7.84)歲;術(shù)后未復發(fā)組中,男28例,女19例,平均年齡(62.89±8.21)歲。結(jié)直腸癌組與對照組、術(shù)后復發(fā)組與未復發(fā)組的年齡、性別等基本資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經(jīng)患者知情同意,并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會核準后進行。

    1.2 方法

    結(jié)直腸癌組患者于術(shù)前及術(shù)后3個月清晨采集外周靜脈血標本5 mL,對照組于體檢當日采集外周靜脈血標本5 mL。所有血清標本均采用醫(yī)用離心機3 000 r/min離心15 min,取上清液置于-20℃的冰箱保存待測。miR-200a、miR-190相對表達量應用實時熒光定量PCR技術(shù)進行分析,Trizol法抽提與純化總RNA,確保純度符合要求,以總RNA為模板進行逆轉(zhuǎn)錄反應,以cDNA為模板行熒光定量PCR,采用瓊脂糖凝膠電泳檢測PCR產(chǎn)物,然后以U6為外參基因,采用2-△△Ct表示相對表達量。熒光定量PCR試劑盒由寶生物工程(大連)有限公司提供,所有檢測操作均嚴格按照儀器及試劑盒說明書進行。

    1.3 觀察指標

    比較結(jié)直腸癌組與對照組的血清miR-200a、miR-190表達水平,術(shù)后復發(fā)組與未復發(fā)組的血清miR-200a、miR-190表達水平,以及其與臨床病理之間的關(guān)系。應用受試者工作特征曲線(ROC)評價血清miR-200a、miR-190表達水平診斷結(jié)直腸癌及預測術(shù)后復發(fā)的效能。

    1.4 統(tǒng)計學分析

    2 結(jié)果

    2.1 兩組血清miR-200a、miR-190表達水平比較

    與對照組相比,結(jié)直腸癌組的血清miR-200a、miR-190的相對表達量均降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

    表1 兩組的血清miR-200a、miR-190相對表達量比較()

    2.2 血清miR-200a、miR-190表達水平與結(jié)直腸癌患者臨床病理參數(shù)的關(guān)系

    TNM分期為Ⅲ~Ⅳ期的結(jié)直腸癌患者的miR-200a相對表達量低于Ⅰ~Ⅱ期患者,存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的miR-200a和miR-190的相對表達量均低于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者,差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。見表2。

    表2 血清miR-200a、miR-190相對表達量與結(jié)直腸癌患者臨床病理參數(shù)的關(guān)系

    2.3 血清miR-200a、miR-190表達水平診斷結(jié)直腸癌的效能分析

    因變量為二分類變量,對照組標記為0,結(jié)直腸癌組標記為1,自變量為miR-200a、miR-190的相對表達量。結(jié)果顯示,miR-200a、miR-190聯(lián)合檢測的ROC曲線下面積(AUC)明顯大于單指標檢測(Z=3.567,P=0.019;Z=2.396,P=0.041),聯(lián)合檢測的敏感度、特異度均優(yōu)于單指標檢測(P<0.05)。見圖1和表3。

    圖1 血清miR-200a、miR-190水平診斷結(jié)直腸癌的ROC曲線

    表3 血清miR-200a、miR-190表達水平診斷結(jié)直腸癌的效能

    注:“—”表示無數(shù)據(jù)

    2.4 術(shù)后復發(fā)組與未復發(fā)組術(shù)后3個月的血清miR-200a、miR-190表達水平比較

    結(jié)直腸癌患者術(shù)后隨訪1年,復發(fā)16例,未復發(fā)47例。復發(fā)組術(shù)后3個月的血清miR-200a、miR-190相對表達量均低于未復發(fā)組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

    表4 兩組術(shù)后3個月的血清miR-200a、miR-190相對表達量比較()

    2.5 術(shù)后3個月的血清miR-200a、miR-190水平預測結(jié)直腸癌術(shù)后復發(fā)的效能分析

    因變量為二分類變量,術(shù)后未復發(fā)組標記為0,術(shù)后復發(fā)組標記為1,自變量為miR-200a、miR-190的相對表達量。結(jié)果顯示,miR-200a、miR-190聯(lián)合檢測的AUC大于單指標檢測(Z=3.146,P=0.028;Z=2.451,P=0.043),聯(lián)合檢測的敏感度、特異度均優(yōu)于單指標檢測(P<0.05)。見圖2和表5。

    圖2血清miR-200a、miR-190水平預測結(jié)直腸癌術(shù)后復發(fā)的ROC曲線

    表5 血清miR-200a、miR-190水平預測結(jié)直腸癌術(shù)后復發(fā)的價值

    注:“—”表示無數(shù)據(jù)

    3 討論

    隨著人們生活水平的改善以及飲食習慣的改變,結(jié)直腸癌已成為臨床上常見的消化系統(tǒng)腫瘤,其發(fā)病率不斷升高且呈年輕化趨勢,每年有近50%發(fā)病患者死亡[7]。研究表明,早期結(jié)直腸癌患者預后較好,而晚期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的預后較差[8]。因此,深入研究結(jié)直腸癌的發(fā)病機制,尋找有效的早期診斷指標,對指導臨床早期診治及預后評估具有重要意義[9]。近年來,miRNA已成為腫瘤研究的熱點,其通過調(diào)控信使RNA(mRNA)降解或沉默蛋白翻譯,參與細胞增殖、凋亡及腫瘤發(fā)生等生物學過程[10]。miRNA的失調(diào)涉及腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的多個細胞進程,包括分化、增殖、凋亡、遷移、侵襲、血管生成和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)。目前已發(fā)現(xiàn)上千種miRNA,不同部位、類型的腫瘤具有特異的miRNA表達譜[11]。

    miR-200a、miR-190可在血液、尿液及腦脊液等體液中檢出,穩(wěn)定性較好,可作為血清腫瘤標志物。有報道指出,miR-190可通過降低血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達,抑制腫瘤新生血管形成,繼而抑制腫瘤生長[12]。miR-190可抑制結(jié)直腸癌細胞中的DPC4基因表達,并負向調(diào)控,起著抑癌基因的作用[13]。miR-200a是miR-200家族成員之一,其可通過調(diào)控EMT過程,對腫瘤細胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移發(fā)揮關(guān)鍵作用[14]。本研究發(fā)現(xiàn),結(jié)直腸癌患者術(shù)前血清miR-200a、miR-190表達水平均低于對照組,且與TNM分期及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。提示miR-200a、miR-190可能在結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。O′Brien等[15]和Lin等[16]的研究發(fā)現(xiàn),miR-200a、miR-190與結(jié)直腸癌的發(fā)生關(guān)系密切,其在結(jié)直腸癌的早期診斷中具有較高的參考價值。本研究結(jié)果顯示,miR-200a、miR-190表達水平診斷結(jié)直腸癌的AUC分別為0.790、0.882,兩者聯(lián)合診斷的AUC為0.903,敏感度為86.36%,特異度為81.25%,聯(lián)合診斷的敏感度和特異度較高。

    目前有關(guān)miR-200a、miR-190的表達水平在預測結(jié)直腸癌術(shù)后復發(fā)中價值的研究尚不多見。有研究發(fā)現(xiàn),miR-200a的高表達與結(jié)直腸癌患者較長的總生存期有關(guān)[17]。miR-190是ZEB1的轉(zhuǎn)錄靶標,其表達降低可導致胰島素樣生長因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)水平升高,促進腫瘤的進展,與結(jié)直腸癌患者的預后呈負相關(guān)[18]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),術(shù)后3個月復發(fā)組的血清miR-200a、miR-190表達水平低于未復發(fā)組,ROC曲線分析顯示miR-200a、miR-190表達水平預測結(jié)直腸癌術(shù)后復發(fā)的AUC分別為0.875、0.895,兩者聯(lián)合預測的AUC為0.932,敏感度為91.58%,特異度為86.33%,提示聯(lián)合預測的敏感度和特異度較高。

    綜上所述,結(jié)直腸癌患者的血清miR-200a、miR-190表達水平降低,可作為結(jié)直腸癌早期診斷及預測術(shù)后復發(fā)的標志物,兩者聯(lián)合檢測可提高診斷及預測的敏感度和特異度。

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