細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品監(jiān)管政策研討

當(dāng)前我國細(xì)胞和基因治療產(chǎn)業(yè)體量巨大，行業(yè)發(fā)展迅猛。與此同時(shí)，研究同質(zhì)性高，開展研究的機(jī)構(gòu)水平參差不齊；初步統(tǒng)計(jì)，已知開展的逾2000項(xiàng)臨床研究在國家官方平臺(tái)注冊或備案率不足3%。

對此，我國相關(guān)監(jiān)管部門先后發(fā)布數(shù)項(xiàng)文件規(guī)范行業(yè)發(fā)展。2019年3月國家衛(wèi)健委發(fā)布《體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法（試行）（征求意見稿）》，2017年12月原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等文件。由于相關(guān)產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展和患者治療需求的日益清晰，政策法規(guī)的可操作性和有效銜接也被寄予了更多期待。

為了推動(dòng)行業(yè)快速健康發(fā)展，來自全球監(jiān)管部門、臨床研究機(jī)構(gòu)、企業(yè)等40余位業(yè)內(nèi)專家在清華大學(xué)藥品監(jiān)管科學(xué)研究院、國家藥品監(jiān)督管理局藥品監(jiān)管科學(xué)計(jì)劃“細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品技術(shù)評價(jià)與監(jiān)管體系研究”課題組組織下，圍繞細(xì)胞與基因治療制品的可及性和安全性展開充分討論，積極為患者更好獲得細(xì)胞與基因治療制品出謀劃策。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展相關(guān)研究的考慮

在當(dāng)前監(jiān)管路徑和管理模式下，加強(qiáng)倫理審查、限定醫(yī)療機(jī)構(gòu)資質(zhì)，是確?；颊甙踩谋匾绞?。

由研究者發(fā)起的細(xì)胞與基因治療制品的臨床研究，其倫理審查重點(diǎn)考慮風(fēng)險(xiǎn)獲益的平衡，只有充分了解細(xì)胞治療產(chǎn)品的獲益是什么、風(fēng)險(xiǎn)是什么，才可能評估臨床研究能否開展。

倫理委員會(huì)審查細(xì)胞與基因治療制品的臨床研究遵循與其他研究性藥物同樣的倫理原則，但由于該類產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)較高，醫(yī)院首先會(huì)考慮疾病的嚴(yán)重性以及該治療方式的必要性；同時(shí)要求研究者提供產(chǎn)品前期研究結(jié)果。此外，還需要提供必要信息說明如何保證產(chǎn)品質(zhì)量、已知與未知的風(fēng)險(xiǎn)都可能有哪些，在做好充分知情同意后才能開展相關(guān)研究。

與會(huì)專家表示，當(dāng)前比較大的難點(diǎn)在于如何控制細(xì)胞治療制品的質(zhì)量。這類產(chǎn)品較為特殊，由于其是活細(xì)胞，不僅要評價(jià)微生物學(xué)方面的安全性，還需要建立生物學(xué)方面的質(zhì)量評價(jià)體系，生產(chǎn)過程需要有全過程質(zhì)量控制的考量。

由此，有專家指出，醫(yī)生可以判斷對患者的治療風(fēng)險(xiǎn)，這屬于醫(yī)療技術(shù)；如果改變了細(xì)胞的同源性和其他屬性，就需要有資質(zhì)的專業(yè)人士評價(jià)其質(zhì)量控制體系，必須滿足對藥品安全、有效、質(zhì)量可控的要求。在這一點(diǎn)上，相關(guān)部門要盡快就細(xì)胞與基因治療的屬性達(dá)成統(tǒng)一意見，并使各利益相關(guān)方認(rèn)可。

由于制備過程復(fù)雜，很多醫(yī)院無法達(dá)到GMP要求，細(xì)胞從在醫(yī)院的獲取，到生產(chǎn)企業(yè)的修飾、制備，如何控制全過程的質(zhì)量，目前還缺少具有可操作性的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

在現(xiàn)有文件中，開展細(xì)胞治療項(xiàng)目的門檻被確定為三級甲等醫(yī)療機(jī)構(gòu)。專家解讀稱，此舉旨在通過體量與規(guī)范性確保新技術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)控制，先在相對正規(guī)、相對完善的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中啟動(dòng)，成熟后逐漸推廣，可以有效控制風(fēng)險(xiǎn)。相對而言，三甲醫(yī)院內(nèi)部質(zhì)量管理體系較為成熟，開展臨床研究較為規(guī)范，研究者的研究思維和研究能力較強(qiáng)，醫(yī)療經(jīng)驗(yàn)更豐富。同時(shí)，三甲醫(yī)院各科建制相對齊全，在防控風(fēng)險(xiǎn)方面具有相對優(yōu)勢。

但也有?？漆t(yī)療機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人探討，三甲醫(yī)院是否是控制風(fēng)險(xiǎn)的必要條件。以血液病?？漆t(yī)院為例，當(dāng)前國際上血液腫瘤患者應(yīng)用細(xì)胞治療技術(shù)已取得可喜進(jìn)展，即使國內(nèi)?？漆t(yī)療機(jī)構(gòu)獲得了GCP認(rèn)證，也無法開展相關(guān)研究，更遑論正式應(yīng)用該項(xiàng)技術(shù)。對國內(nèi)患者而言，這會(huì)是一個(gè)遺憾。此外，只要確保臨床研究過程中的風(fēng)險(xiǎn)能夠得到控制，則不應(yīng)限定醫(yī)院是否是三甲醫(yī)院，屬性是公立還是民營，這些限定與國家鼓勵(lì)發(fā)展民營醫(yī)療機(jī)構(gòu)的思路矛盾。

同時(shí)，有學(xué)者指出，醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展細(xì)胞與基因治療制品的臨床研究，其前提在于能否建立有效的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制體系。而這套體系的評價(jià)方式，不應(yīng)只依靠事前對臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)的認(rèn)證，而是應(yīng)該依靠動(dòng)態(tài)的事后監(jiān)管。這符合監(jiān)管理念發(fā)展的大趨勢，也體現(xiàn)了相關(guān)部門對患者積極負(fù)責(zé)的態(tài)度。

技術(shù)評價(jià)方法建立的建議

與小分子化藥不同，細(xì)胞與基因療法需要建立新的監(jiān)管理念和新的質(zhì)量評價(jià)體系。以安全性評價(jià)為例，安全性包括微生物學(xué)安全性和生物學(xué)安全性，前者可以通過實(shí)踐GMP將風(fēng)險(xiǎn)降到最低，但生物學(xué)的安全性評價(jià)，也包括對有效性的評價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)控制，需要監(jiān)管部門與研究機(jī)構(gòu)充分配合，比如異常免疫反應(yīng)，醫(yī)院要確保自身有備案應(yīng)對措施。相關(guān)監(jiān)管部門在不同環(huán)節(jié)發(fā)揮不同作用。

以FDA的監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)為例。由于受到政治經(jīng)濟(jì)的壓力，美國啟動(dòng)研究細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品相關(guān)監(jiān)管政策，與國內(nèi)一樣，最初也遇到了很多問題，特別是質(zhì)量體系建立的問題。目前，F(xiàn)DA在建立細(xì)胞與基因治療評價(jià)方法時(shí)，將操作標(biāo)準(zhǔn)化和工藝質(zhì)量體系緊密相連。由于生物安全性等問題是非常復(fù)雜的，需要關(guān)注每個(gè)環(huán)節(jié)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，只有做好這些才算構(gòu)建了質(zhì)量體系。光強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品放行和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測，其實(shí)是最低要求。對GMP也不是一次性的認(rèn)證，而是動(dòng)態(tài)持續(xù)的要求。企業(yè)需要做好質(zhì)量體系建設(shè)的工作，在這方面，國內(nèi)與國外發(fā)達(dá)國家的差距還是很大的。

同時(shí)，F(xiàn)DA非常鼓勵(lì)I(lǐng)ND（研究性新藥臨床研究）申請，并將其分為三種類型。根據(jù)細(xì)胞的種類、生物工程的要求等不同風(fēng)險(xiǎn)等級、醫(yī)院監(jiān)測病程變化與控制風(fēng)險(xiǎn)的能力以及病人的臨床需求，F(xiàn)DA會(huì)根據(jù)實(shí)際情況給出研究者相應(yīng)建議，而不是忽略應(yīng)用場景、不能程式化地建立評判標(biāo)準(zhǔn)。最初CAR-T等細(xì)胞治療制品也是通過研究者發(fā)起的IND開發(fā)出來的。因此，有專家建議，放寬研究的種類和對象，嚴(yán)守上市準(zhǔn)入的條件，但研究和產(chǎn)品的評價(jià)方式應(yīng)采取統(tǒng)一、明確的標(biāo)準(zhǔn)。

科學(xué)是透明的，監(jiān)管部門要提高審評能力，需要和各利益相關(guān)方充分討論新技術(shù)的發(fā)展和評價(jià)方法。盡管因?yàn)榉N種原因，細(xì)胞與基因治療制品的審評一度被收緊，但研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)并沒有停止構(gòu)建和完善一整套技術(shù)質(zhì)量評價(jià)體系。隨著監(jiān)管部門和產(chǎn)業(yè)對技術(shù)發(fā)展的認(rèn)識不斷加深，早先制定的政策可能會(huì)面臨一些現(xiàn)實(shí)問題，但美國藥監(jiān)部門基于科學(xué)做出了強(qiáng)勢的調(diào)整。從這一過程也可看出，監(jiān)管科學(xué)可以通過建立評價(jià)質(zhì)量管理體系的工具和方法，解決制約產(chǎn)業(yè)發(fā)展的瓶頸問題，幫助監(jiān)管部門更好做出科學(xué)決策，從而有效促進(jìn)企業(yè)和產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

對于細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)制備方，需要有能力把控第三方檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)，主動(dòng)確保產(chǎn)品質(zhì)量，而不是把質(zhì)量評價(jià)的工作甩給第三方（如讓中檢院扮演企業(yè)質(zhì)控部門的角色）。對于第三方檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)，其重要作用值得肯定，但資質(zhì)只是表面，最主要的是能力，而能力水平取決于其對產(chǎn)品質(zhì)量的理解，以及在理解基礎(chǔ)上構(gòu)建的技術(shù)評價(jià)規(guī)范和一整套管理體系。監(jiān)管部門制定各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)和指南原則也應(yīng)從對質(zhì)量的深刻理解出發(fā)，在這方面還需要各相關(guān)方做深入的思考和持續(xù)的探討。

當(dāng)前行業(yè)面臨的可操作性問題

為了確?；颊吣軌蚣皶r(shí)參與細(xì)胞與基因治療相關(guān)研究，衛(wèi)健委日前出臺(tái)了《體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法（試行）（征求意見稿）》。對此，業(yè)界專家認(rèn)為此舉可以有效減少產(chǎn)品進(jìn)入市場的時(shí)間，但其關(guān)于收費(fèi)的規(guī)定也使技術(shù)開發(fā)面臨困境。

有業(yè)界專家認(rèn)為，問題主要存在以下三方面：一是質(zhì)量控制有兩套標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)施上的混亂可能導(dǎo)致潛在的臨床風(fēng)險(xiǎn)。第二，不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)審查的尺度不一致，對產(chǎn)業(yè)發(fā)展是否公平，醫(yī)療機(jī)構(gòu)對本醫(yī)療機(jī)構(gòu)的研究者項(xiàng)目監(jiān)督管理，對患者保護(hù)是否公正，這些問題都有待探討。第三，臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用應(yīng)該分開，臨床研究是為了滿足沒有治療手段的臨床需求，除了考慮患者的需求以外，還要考慮細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的潛在風(fēng)險(xiǎn)，建議在醫(yī)療機(jī)構(gòu)備案的技術(shù)，停留在臨床研究階段。

此外，在醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展的科研性臨床研究獲得的數(shù)據(jù)如何與藥品注冊申請相銜接，目前也沒有確切的方式。從科學(xué)上講，如果臨床數(shù)據(jù)真實(shí)性和合規(guī)性能夠得到保證，數(shù)據(jù)是有價(jià)值的，但需要充分考慮以往研究階段的生產(chǎn)制備工藝的可比性研究是否充分，是否能證明與注冊申報(bào)的工藝可以銜接。

有專家給出FDA經(jīng)驗(yàn)，即一些由研究者發(fā)起的研究不需要FDA的審批，這在一定程度上也加速了創(chuàng)新產(chǎn)品的上市。同時(shí)，F(xiàn)DA還采用一系列優(yōu)先審評的措施，鼓勵(lì)解決臨床未被滿足需求品種加速上市。種種舉措得益于FDA對于對責(zé)任主體的清晰界定。

對產(chǎn)業(yè)而言，目前國內(nèi)的法規(guī)體系、技術(shù)要求仍有待明確，如人類遺傳資源管理辦法，同時(shí)市面上缺少成熟的第三方檢測機(jī)構(gòu)，此外一些配套產(chǎn)品的質(zhì)量也無法保證。產(chǎn)業(yè)界期待監(jiān)管政策能夠具有延續(xù)性，監(jiān)管框架能夠盡快成熟，構(gòu)建法律法規(guī)到指南的系統(tǒng)體系，增強(qiáng)實(shí)施過程的可操作性。同時(shí)，在專家委員會(huì)構(gòu)建方面，建議增加質(zhì)量管理方面及與工業(yè)、產(chǎn)業(yè)相關(guān)方，只有多方協(xié)作，才能在科學(xué)的頂層設(shè)計(jì)下，推出操作性較強(qiáng)的實(shí)施方案。

科學(xué)是透明的，監(jiān)管部門要提高審評能力，需要和各利益相關(guān)方充分討論新技術(shù)的發(fā)展和評價(jià)方法。

患者的角度

對患者而言，目前我國各方面發(fā)展成熟度并不是非常樂觀，細(xì)胞治療、基因治療是特殊領(lǐng)域，科學(xué)上非常前沿，但還是有高度不可控的風(fēng)險(xiǎn)。在生命的終末期，患者不關(guān)心是藥品還是技術(shù)，只期待能有一線生機(jī)，而他們最擔(dān)心的是兩邊都管，都管不清楚，或者兩邊管理力度不一致，導(dǎo)致執(zhí)行層面的困難。一些專家建議，不論采用哪種方式，應(yīng)先把界限定清楚，監(jiān)管部門不能模棱兩可，要有明確、可執(zhí)行的規(guī)則，從法律層面保障行業(yè)發(fā)展。

在保護(hù)患者方面，由于國內(nèi)臨床研究機(jī)構(gòu)對新技術(shù)認(rèn)知和操作層面差異非常大，在這種情況下，確保監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一、監(jiān)管要求的嚴(yán)格對患者和受試者保護(hù)及產(chǎn)業(yè)發(fā)展意義重大；還需要盡快將患者和受試者隱私保護(hù)、患者知情同意等權(quán)利從法律層面得以明確，由于病人和家屬通常難以獲得全部信息，即使獲得全部信息，也可能會(huì)放大療效，自動(dòng)忽視風(fēng)險(xiǎn)，這需要研究人員和政策制定者給予更多關(guān)注，在專業(yè)課題層面開展更多深入研究，要確保患者能夠在充分知情同意的情況下參與臨床研究或接受安全有效的治療，需要監(jiān)管部門從嚴(yán)規(guī)范行業(yè)發(fā)展，不能被市場或輿論左右；與此同時(shí)，建議考慮設(shè)置具有彈性的特殊制度，從而確保個(gè)體患者享有接受治療的權(quán)利。

會(huì)議介紹：

2019年4月24日，清華大學(xué)藥學(xué)院舉辦細(xì)胞和基因治療制品監(jiān)管政策研討會(huì)，逾40位來自全球相關(guān)監(jiān)管部門、科研院所、臨床研究機(jī)構(gòu)的專家學(xué)者與行業(yè)協(xié)會(huì)和學(xué)會(huì)、企業(yè)代表就細(xì)胞和基因治療制品領(lǐng)域監(jiān)管科學(xué)研究展開充分對話。