新型抗癲癇藥物臨床應(yīng)用研究

王棟梁，宋海棟，許 可，劉如恩

北京大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100044

癲癇是一種常見的、復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是神經(jīng)元高度同步化放電所致反復(fù)癇性發(fā)作的慢性疾病。全世界癲癇患者約5000萬，我國的癲癇患者已超過900萬，而且有逐年遞增趨勢，目前對于新診斷的癲癇患者，藥物治療仍是首選，盡管有30%左右的患者經(jīng)過抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)治療后療效欠佳，但仍有70%左右的患者通過藥物治療癇性發(fā)作可以得到良好控制[1]。在過去的數(shù)10年，20多種AEDs相繼上市，較老的AEDs盡管有效，但存在耐受性和藥代動力學(xué)的缺點。幾種新型AEDs已經(jīng)通過了臨床對比試驗，證明作為一線治療，其有效性和耐受性都優(yōu)于老的抗癲癇藥物[2]。最近，美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)通過了一項政策，將一種藥物作為成人輔助治療的療效可以外推為單一療法的療效，此外，成人的療效可外推用于4歲及4歲以上的兒童[3-4]。當然，這兩種外推政策都需要進一步的研究證實，尤其是在兒童患者中的安全性必須在臨床試驗中證明。盡管目前大部分新型抗癲癇藥物還是作為輔助治療，但有些新型AEDs已經(jīng)被推薦可以作為新診斷癲癇的初始治療或單藥治療。熟悉新型AEDs的藥動學(xué)、療效和耐受性，有助于選擇合適的AEDs治療癲癇患者。本文結(jié)合國內(nèi)外近期相關(guān)文獻，對幾種新型AEDs的藥代動力學(xué)特征、適應(yīng)證、使用方式、不良反應(yīng)及兒童用藥情況進行綜述。

布瓦西坦

布瓦西坦在結(jié)構(gòu)上與左乙拉西坦相似，具有類似的作用機制，但比左乙拉西坦有更高親和力和選擇性，更容易透過血腦屏障，目前有口服和靜脈兩種劑型。布瓦西坦不易與血漿蛋白結(jié)合，口服后生物利用度較高，半衰期約為9 h，主要通過水解和較小程度的羥化細胞色素P450家族2C19經(jīng)腎臟代謝，酶誘導(dǎo)劑可以增加其清除率。

一項Ⅲ期臨床試驗證明布瓦西坦作為輔助性用藥在局灶性或廣泛性癲癇中有效[5]。兩項多中心隨機雙盲Ⅲ期臨床試驗NO1276 和 NO1306證明布瓦西坦作為單藥治療對局灶性癲癇有效[6]。2016年布瓦西坦被FDA批準用于治療16歲及以上患者的局灶發(fā)作性癲癇的單一用藥和輔助用藥。一項小樣本的開放性研究表明左乙拉西坦的行為不良反應(yīng)改用布瓦西坦后可能有所改善[7]。與卡馬西平、苯巴比妥和苯妥英合用時，布瓦西坦血漿濃度可降低20%～25%，相反，布瓦西坦有可能提高卡馬西平和苯妥英20%血藥濃度[8]。布瓦西坦一般推薦的成人起始劑量為50 mg，每天2次，兒童一般建議1～2mg/(kg·d),然后根據(jù)療效和耐受性進行調(diào)整，兒童最大量為200 mg/d，其最常見的不良反應(yīng)是嗜睡、頭暈和疲勞，極少部分患者會出現(xiàn)易怒[9-10]。也有報道認為其可能導(dǎo)致強直陣攣發(fā)作以及精神癥狀[11]。

唑尼沙胺

唑尼沙胺在結(jié)構(gòu)上與磺酰胺類藥物相似，作用機制包括阻斷T型鈣離子通道、鈉離子通道，并能一定程度上抑制碳酸酐酶活性。目前只有口服制劑，其血漿蛋白結(jié)合率低，口服生物利用度高，通過肝臟代謝，半衰期長約60 h。

在歐洲，唑尼沙胺被推薦為局灶性癲癇發(fā)作的初始單藥治療，在日本被推薦為全身性癲癇發(fā)作的單藥治療，美國FDA推薦適用于局灶性癲癇發(fā)作的輔助治療。唑尼沙胺對兒童部分性和全身性癲癇，尤其是肌陣攣性癲癇具有廣譜療效，也是嬰兒痙攣癥、Lennox-Gastaut 綜合征和青少年肌陣攣性癲癇的二線藥物[12]。Velizarova等[13]的研究表明，唑尼沙胺作為輔助治療對青少年難治性失神發(fā)作也有一定療效(61.5%)。 Narenji Sani等[14]的研究提示，唑尼沙胺添加拉莫三嗪治療增加唑尼沙胺的血漿濃度，拉莫三嗪可能抑制唑尼沙胺的清除。

一般推薦起始劑量為100 mg，2周后加至200 mg，可以根據(jù)需要每2周增加100 mg，一般最大量為600 mg/d，頓服或分2次服用。推薦的血漿濃度是10～40 mg/L?？诜蚰嵘嘲窡o論作為單一用藥或其他抗癲癇藥的輔助用藥，耐受性普遍良好，大多數(shù)不良事件的嚴重程度僅為輕度或中度[15-17]。不良反應(yīng)包括嗜睡、共濟失調(diào)、頭暈、惡心、疲勞、激動、煩躁、厭食及體重減輕。在較高劑量時，會出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍和認知困難，很少有抑郁癥和精神病發(fā)生，偶可出現(xiàn)嚴重的皮疹和中毒性表皮壞死。需要注意的是腎結(jié)石發(fā)生率高達4%。兒童患者出現(xiàn)多汗癥、體溫高和酸中毒風險高，成人較罕見。由于其出現(xiàn)認知困難的風險，唑尼沙胺很少作為首選藥物，但它的半衰期較長，降低了漏服藥物的風險。

拉科酰胺

拉科酰胺的機制是阻斷鈉離子通道，它有口服和腸胃外制劑兩種劑型，其血漿蛋白結(jié)合率低，口服生物利用度高，在肝臟中轉(zhuǎn)化為無活性代謝物，經(jīng)腎臟排泄，半衰期大約是13 h。

拉科酰胺被推薦為局灶性癲癇發(fā)作的單藥治療及輔助藥物。推薦起始劑量為100 mg/d(睡前1次或分2次)，1周后加至200 mg/d，然后根據(jù)需要每1～2周增加100 mg，直到癲癇發(fā)作得到控制，最高劑量600 mg/d。最常見的不良反應(yīng)包括頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、復(fù)視、疲勞和嗜睡，當拉科酰胺與其他鈉通道阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用時這些不良反應(yīng)可能會加重[18]?；颊卟灰丝诜r，拉科酰胺腸胃外制劑可作為短期替代品，當拉科斯胺作為輔助治療時，如果與非鈉通道抗癲癇藥物聯(lián)合使用，可能會有更好的療效和耐受性[19]。

氨己烯酸

氨己烯酸是γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶的不可逆抑制劑，導(dǎo)致γ-氨基丁酸的積累，目前只有口服制劑，血漿蛋白結(jié)合率低，口服生物利用度高。半衰期是年輕人10.5 h，嬰兒5～6 h。

氨己烯酸被推薦為局灶性癲癇發(fā)作的初始單藥治療，它有可能加重特發(fā)性全身性癲癇患者的失神和肌陣攣發(fā)作。然而，它對嬰兒痙攣有效，特別是同時伴有結(jié)節(jié)性硬化[20]。推薦成人起始劑量為500 mg/次，每天2次，根據(jù)需要每周可增加500 mg，直至3 g/次，每天2次。兒童起始劑量為20 mg/(kg·d)，對于嬰兒痙攣癥起始劑量可達50 mg/(kg·d)，最大量為150 mg/(kg·d)。常見的不良反應(yīng)包括嗜睡、疲勞、頭暈和共濟失調(diào)，也有可能出現(xiàn)行為改變、精神病和抑郁癥及體重增加。較嚴重的不良反應(yīng)是進行性和永久性雙側(cè)視野缺失，30%～40%的發(fā)生率，單日劑量越高和治療時間越長發(fā)生率越高[21]。氨己烯酸作為輔助治療對嬰兒痙攣癥療效顯著，但由于其視覺毒性，建議定期進行視覺評估，如果在治療前3個月有效再建議繼續(xù)用藥[22]。

盧非酰胺

盧非酰胺是一種鈉離子通道阻滯劑，只有口服制劑，食物可提高口服生物利用度，它通過酶水解為非活性代謝物經(jīng)腎臟排出，半衰期為6～10 h，它是細胞色素P450家族成員2E1的弱抑制劑和尿苷二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的弱誘導(dǎo)劑。盧非酰胺抗癲癇的具體作用機制目前尚未闡明，有可能是延長了電壓門控鈉通道的失活時間[23]。

盧非酰胺是一種廣譜抗癲癇藥物，但其對局灶性癲癇發(fā)作的療效尚不明確，被FDA推薦作為Lennox-Gastaut綜合征的輔助治療[24]。推薦成人起始劑量為400 mg /d，每隔1天增加400 mg，直到癲癇控制，最高劑量是3200 mg的日劑量(分2次給藥)。盧非酰胺的不良反應(yīng)包括頭暈、疲勞、嗜睡和嘔吐頭痛[25-26]。因其有可能導(dǎo)致QT間期縮短，因此禁用于家族性短QT綜合征患者[27]。兒童用藥后可能會出現(xiàn)嘔吐，因與丙戊酸聯(lián)合應(yīng)用時可降低盧非酰胺清除率并提高70%的血藥濃度，所以兒童起始劑量為10 mg/(kg·d)，最大量為45 mg/(kg·d)，與丙戊酸鈉聯(lián)用時起始劑量5 mg/(kg·d)，最大量為20～30 mg/(kg·d)。

吡侖帕奈

吡侖帕奈是一種選擇性非競爭性α-氨基-3-羥基-5甲基-4-異唑丙酸受體拮抗劑。通過抑制突觸后α-氨基-3-羥基-5甲基-4-異唑丙酸受體的活性，減少神經(jīng)元過度興奮而發(fā)揮抗癲癇作用。作為口服制劑，生物利用度很高，通過肝臟代謝，半衰期約105 h。

吡侖帕奈適用于局灶性癲癇發(fā)作輔助和單藥治療以及原發(fā)性全面性強直-陣攣發(fā)作的輔助治療。有報道表明吡侖帕奈在進展性肌陣攣性癲癇發(fā)作中具有特殊療效[28-29]。具有CYP450誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥(包括卡馬西平、苯妥英或奧卡西平)與吡侖帕奈同時使用時吡侖帕奈的血漿水平可降低50%～67%，吡侖帕奈的不良反應(yīng)包括頭暈、嗜睡、頭痛、疲勞、共濟失調(diào)和視力模糊[30-31]。12 mg/d的劑量時約20%可能會發(fā)生攻擊和敵對行為，智力障礙的患者中行為改變的發(fā)生風險更高[32-33]。

大麻二醇

大麻二醇于2018年在美國上市，確切的作用機制尚不清楚，可能與變構(gòu)調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸-A受體增強γ-氨基丁酸活性有關(guān)。目前只有口服溶液，高脂肪膳食可提高其生物利用度，在肝臟中代謝，主要通過細胞色素P450家族2C19和細胞色素P450家族3A4酶轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)。

推薦的起始劑量為5 mg/(kg·d)，1周后可加量至10 mg/(kg·d)。近期研究表明，大麻二醇有效地減少了具有耐藥性的Lennox-Gastaut綜合征和Dravet綜合征發(fā)作，但關(guān)于與這兩種綜合征無關(guān)的癲癇類型的療效還需要更多的證據(jù)[34-36]。Neale[37]總結(jié)了132篇臨床文獻，認為大麻二醇治療癲癇是安全的，而且不會引起木僵以及生理指標(心率、血壓和體溫)的改變。其最常見的不良反應(yīng)是嗜睡、疲勞、食欲減退以及腹瀉。大麻二醇已被發(fā)現(xiàn)會影響其他抗癲癇藥物代謝，特別是抑制氯巴扎姆的代謝[38]。

小 結(jié)

近年來，新型AEDs不斷問世，他們在療效、耐受性、用藥方式、藥物相互影響低、對認知影響少等方面有顯著優(yōu)勢。新型AEDs的血漿蛋白結(jié)合率相對較低，生物利用度高，有許多AEDs不是通過細胞色素P450酶代謝，從而藥物與藥物之間的相互作用減少。一些新型AEDs在治療偏頭痛或雙相情感障礙等共病方面有額外的療效。盡管新型AEDs相對舊AEDs不良反應(yīng)少，但仍有一些嚴重不可忽視的不良反應(yīng)，比如氨己烯酸的視覺毒性、吡侖帕奈的攻擊行為等。在選擇AEDs時需要兼顧藥物療效、適應(yīng)證、患者具體情況及藥物的不良反應(yīng)，在聯(lián)合用藥時應(yīng)考慮到藥動學(xué)和藥物之間的相互作用關(guān)系，從而進行個體化治療，為患者獲益[39]。

對于兒童癲癇患者抗癲癇藥物使用需要考慮諸多因素。兒童癲癇患者處于生長發(fā)育期，應(yīng)按千克體重計算每日給藥量；新生兒和小嬰兒肝臟和腎臟功能發(fā)育尚未完全成熟，對藥物的代謝和排泄能力差，藥物在體內(nèi)半衰期長，容易蓄積中毒，嬰幼兒至學(xué)齡前期體內(nèi)藥物代謝速率快，半衰期短，因此應(yīng)在藥物血濃度監(jiān)測下根據(jù)臨床療效調(diào)整劑量；兒童首次發(fā)作后需要綜合考慮癲癇的病因、發(fā)作類型、癲癇綜合征等再開始抗癲癇藥治療；在選擇抗癲癇藥時，應(yīng)充分考慮到對患兒認知功能的影響，在用藥過程中應(yīng)注意觀察，如藥物對患兒認知功能產(chǎn)生嚴重影響，應(yīng)權(quán)衡利弊、必要時可更換藥物；有些兒童期特殊的癲癇除AEDs治療外，還需選用腎上腺皮質(zhì)激素、生酮飲食等特殊治療方法。鑒于兒童癲癇患者的特殊性，美國抗癲癇協(xié)會2018年更新的實踐指南里FDA允許將抗成人局灶性癲癇發(fā)作的藥物推薦適用于4歲及4歲以上的兒童，盡管仍需進行兒童用藥的相關(guān)安全研究[3-4]，但由于新型AEDs具有用藥方式靈活、對認知影響少等優(yōu)勢可能更適合兒童癲癇患者。尤其是有些藥物可以靜脈給藥起效迅速，可用于癲癇急性發(fā)作的控制。

盡管新型AEDs無明顯的藥物相互作用、危及生命的不良事件和對認知的負面影響，在控制癲癇發(fā)作有很大的前景，但有些問題仍需注意：有些藥物尚未推薦用于單藥或初始治療，僅僅是輔助治療，其安全性及有效性仍需大樣本、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗進一步證實；關(guān)于新型AEDs劑量效應(yīng)關(guān)系、藥物間相互作用機制、特殊人群(孕婦、老年、兒童)用藥及藥物成本-效益方面的研究較少；目前國內(nèi)上市僅有布瓦西坦、唑尼沙胺、拉科酰胺，氨己烯酸，其他藥物仍未獲批。

盡管新型AEDs優(yōu)勢顯著，但一定要正確認識AEDs在癲癇管理中的作用，不可夸大療效，濫用藥物。尤其是對于新發(fā)的癲癇患者，在正規(guī)、合理、適量、一定時間范圍內(nèi)藥物治療效果不佳時，應(yīng)結(jié)合患者個體情況、病史、發(fā)作特點、腦電圖表現(xiàn)、影像學(xué)資料等方面，聯(lián)合神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、兒科、神經(jīng)電生理、精神科、神經(jīng)影像科等多學(xué)科進行詳細、全面、綜合的術(shù)前評估，從而為患者提供合理的治療方案，讓患者受益。