帕金森病伴發(fā)認(rèn)知障礙患者血漿磷脂含量變化及意義

葉心國　李濤　李承晏

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帕金森病伴發(fā)認(rèn)知障礙患者血漿磷脂含量變化及意義

葉心國李濤李承晏

目的探討帕金森病(PD)伴發(fā)輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)患者血漿磷脂(AP)含量變化及意義。方法入選PD患者70例，同時(shí)入選年齡、性別相匹配的40例健康人作為對照組,記錄PD患者的性別、年齡、病程、受教育年限、Hoehn&Yahr(H-Y)分級,采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)對所有研究對象認(rèn)知功能進(jìn)行評估。采用層析技術(shù)結(jié)合改良的無機(jī)磷定量方法檢測血漿AP含量,并進(jìn)行比較分析。結(jié)果PD組血漿AP水平明顯高于對照組[(8.17±1.89) U/L比(4.64+1.74) U/L,P<0.01],早期PD組與中晚期PD組血漿AP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),合并MCI的PD組血漿AP水平高于無MCI的PD組[(9.37±2.83) U/L比(7.12±2.76) U/L,P<0.05];PD患者M(jìn)oCA評分與受教育年限(B=0.431,P<0.01) 呈正相關(guān)、與血漿AP水平(B=-0.617,P<0.01)、病程(B=-0.413,P<0.05)和H-Y分級(B=-0.332,P<0.05)呈負(fù)相關(guān)。 結(jié)論P(yáng)D患者存在細(xì)胞膜損傷,血漿AP升高與PD患者的MCI具有相關(guān)性,其有望成為PD合并MCI患者潛在的早期血漿生物標(biāo)記物。

帕金森病; 認(rèn)知功能障礙; 磷脂

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是一種中老年常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,主要表現(xiàn)為震顫、肌強(qiáng)直、步態(tài)異常及運(yùn)動(dòng)遲緩等運(yùn)動(dòng)癥狀。然而,PD患者伴有的非運(yùn)動(dòng)癥狀對患者也具有非常重要的影響。其中,輕度認(rèn)知功能損害(mild cognitive impairment,MCI)在PD患者中相當(dāng)普遍,被稱為PD輕度認(rèn)知功能損害(PD-MCI),發(fā)生率高達(dá)20%～50%,早期識別并進(jìn)行干預(yù)對改善PD患者的生活質(zhì)量和預(yù)后具有重要的意義[1-2]。磷脂(acid phospholipids,AP)作為生物膜的重要組成成分,對維持細(xì)胞膜的完整性和功能起著非常重要作用。本研究旨在觀察PD患者血漿AP含量的變化,并探討其與MCI的關(guān)系,以期為PD-MCI患者的早期診斷和治療提供參考和依據(jù)。

1　對象與方法

1.1對象隨機(jī)選取2012年9月至2015年7月就診于武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院的原發(fā)性PD患者70例,其中男40例,女30例,年齡51～76歲，平均(65.8±8.7)歲;病程為5月至14年,平均(2.4±2.0)年。合并MCI的PD患者38例,無MCI的PD患者32例;H-Y分級為Ⅰ～Ⅴ級,其中早期PD患者40例,中晚期PD患者30例。所有納入患者均符合英國腦庫(UKPDS)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。排除標(biāo)準(zhǔn):(1) 腦血管病、創(chuàng)傷、化學(xué)藥物及其他病因所致的帕金森綜合征;(2)癡呆或有嚴(yán)重精神疾病史;(3)合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎、血液、內(nèi)分泌代謝疾病及腫瘤;(4)進(jìn)行性核上性麻痹、多系統(tǒng)萎縮、皮質(zhì)基底節(jié)變性等帕金森疊加綜合征。對照組為無血緣關(guān)系的同期門診健康體檢者共40例,男22例,女18例,年齡55～75歲，平均(66.2±8.4)歲,且無腦血管病、阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史,無PD家族史。本研究通過武漢大學(xué)人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),所有研究對象對本研究均知情并簽署知情同意書。3組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。見表1。

表1　研究對象一般資料比較

1.2研究方法

1.2.1一般資料的收集: 通過問卷形式收集一般資料,內(nèi)容包括年齡、性別、病程、受教育年限、用藥史、現(xiàn)病史、家族史和既往史等。由專門培訓(xùn)的神經(jīng)科醫(yī)師完成資料收集及評定工作,受試者及家屬共同參與調(diào)查或評定的過程。

1.2.2量表評估:運(yùn)動(dòng)障礙評價(jià)采用國際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會修訂統(tǒng)一帕金森病評定量表第三部分(UPDRS-Ⅲ),采用Hoehn-Yahr(H-Y)分級量表評估其病情嚴(yán)重程度[4-5],其中H-Y 分級<3 級為早期PD,H-Y 分級≥3 級為中晚期PD;應(yīng)用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)中文版對患者全面認(rèn)知功能狀況進(jìn)行評定,篩查PD-MCI。MoCA量表總分范圍為0～30分,若受試者受教育年限≤12年,為了校正受教育程度的偏倚,在測試結(jié)果上加1分,≥26分為正常,15～25分并符合國際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會的診斷標(biāo)準(zhǔn)者定義為PD-MCI[6-7],PD-MCI診斷標(biāo)準(zhǔn):(1) 患者均符合英國腦庫(UKPDS)帕金森病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2) 病人及家屬陳述或臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)認(rèn)知能力下降。(3) 神經(jīng)心理測試有認(rèn)知能力受損。(4) 認(rèn)知損害不影響病人維持基本日常生活能力。

1.2.3標(biāo)本收集及檢測:全部對象抽取5 ml清晨空腹肘靜脈血,采血前3 d避免飲酒和高脂飲食,且除外發(fā)熱、外傷、妊娠或月經(jīng)期。采取的血標(biāo)本置于專用的抗凝管中,試劑盒購自北京泰福仕科技開發(fā)公司,血漿AP含量測定嚴(yán)格按照試劑盒說明操作,采用層析技術(shù)結(jié)合改良的無機(jī)磷定量方法,結(jié)果以U 表示。

2　結(jié)果

2.1各觀察組血漿AP含量和MoCA評分的比較PD組血漿AP含量明顯高于健康對照組(P<0.01),早期PD組與中晚期PD組血漿AP含量比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);PD組認(rèn)知功能MoCA評分低于對照組(P<0.01),而中晚期PD組MoCA評分也低于早期PD組(P<0.05),見表2。

表2　各觀察組血漿AP含量和MoCA評分比較±s)

注:與對照組比較,**P<0.01;與中晚期PD組比較,△P< 0.05

2.2有、無MCI的PD組血漿AP水平和MoCA評分比較合并MCI的PD組、無MCI的PD組以及健康對照組3組間血漿AP水平和MoCA評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);兩兩比較時(shí),合并MCI的PD組血漿AP含量高于無MCI的PD組(P<0.05),且高于健康對照組(P<0.01)。合并MCI的PD組MoCA評分明顯低于無MCI組和健康對照組,見表3。

表3　有、無MCI的PD組血漿AP含量比較

注:與對照組比較,**P<0.01;與無MCI組比較,△P<0.05,△△P<0.01

2.3PD患者認(rèn)知功能障礙的影響因素分析采用逐步多重線性回歸法,在回歸方程中分別引入年齡、病程、H-Y分級、受教育年限、血漿AP含量等有可能影響認(rèn)知功能的因素,進(jìn)行相關(guān)性分析,其中病程、H-Y分級、受教育年限和血漿AP含量與認(rèn)知功能評分(MoCA評分)存在顯著相關(guān)性,其中,MoCA評分與受教育年限具有正相關(guān)性,與血漿AP水平、病程和H-Y分級呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)性。而年齡則不具有明顯的相關(guān)性。標(biāo)準(zhǔn)化偏回歸系數(shù)絕對值由大至小的順序?yàn)槭芙逃晗?、血漿AP含量、病程和H-Y分級,見表4。

表4　PD患者認(rèn)知功能的影響因素逐步回歸分析

3　討論

PD的主要病理學(xué)特點(diǎn)是腦黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元變性壞死,黑質(zhì)紋狀體通路的退化和胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)特征性路易小體,而導(dǎo)致這一改變的確切病因不十分清楚, 實(shí)驗(yàn)研究提示氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、細(xì)胞凋亡和炎癥等可能參與了多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡過程[8-9]。氧化應(yīng)激學(xué)說認(rèn)為[10-11], 正常體內(nèi)細(xì)胞不斷地產(chǎn)生自由基,引起脂質(zhì)過氧化,對蛋白質(zhì)、生物膜等均可產(chǎn)生氧化損傷,但氧化與抗氧化功能處于動(dòng)態(tài)平衡中,如果氧化與抗氧化系統(tǒng)功能平衡失調(diào)則導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元變性死亡。AP是生物膜的重要組成部分,中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膜AP中富含多不飽和脂肪酸(PUFAs),PUFAs的代謝主要由磷脂酶A2(PLA2)和?；D(zhuǎn)移酶控制,PLA2主要作用于脂蛋白及細(xì)胞膜中甘油磷脂sn-2位上的的脂酰鍵,釋放自由脂肪酸(FFA)和溶血磷脂,正常情況下,在PLA2作用下釋放的FFA被膜AP迅速攝取,在線粒體功能失調(diào)和氧化應(yīng)激狀態(tài)下,PLA2活化,膜磷脂裂解并釋放到血液中[12]。本研究中,PD患者血漿中AP含量較對照組明顯增高,說明PD患者存在膜損傷;不同分期的帕金森病患者之間磷脂含量無顯著性差異,提示PD的嚴(yán)重程度與血漿AP含量并無明確的線性關(guān)系,AP水平的高低不能直接反映疾病的輕重程度,也說明黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性壞死有多種因素參與,存在多方面錯(cuò)綜復(fù)雜的損害和保護(hù)機(jī)制,可能不能單純從某單一指標(biāo)來評價(jià)病情。

MCI是PD患者常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀,部分新診斷或早期PD患者同樣存在MCI,MCI可作為PD向癡呆轉(zhuǎn)化的預(yù)測因子[13]。PD患者黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元缺失、復(fù)合環(huán)路多巴胺能神經(jīng)傳遞系統(tǒng)功能紊亂、膽堿能通路受損和神經(jīng)遞質(zhì)變化等可能是引起認(rèn)知障礙的主要原因。本研究發(fā)現(xiàn),合并MCI的PD組血漿AP含量顯著高于健康對照組,與無MCI的PD組比較,也明顯升高,說明合并MCI的PD患者較無MCI的PD患者膜損傷更嚴(yán)重,提示AP代謝障礙在PD患者認(rèn)知功能損害的病理中可能發(fā)揮重要作用,AP有望成為PD患者合并認(rèn)知功能損害的血漿生化標(biāo)記物。

PD-MCI與許多因素相關(guān)。Uc等[14]認(rèn)為,病程、自主神經(jīng)功能障礙是PD-MCI的相關(guān)因素。 Poltti等[15]研究發(fā)現(xiàn),與震顫型PD相比,軀干中線的運(yùn)動(dòng)癥狀及運(yùn)動(dòng)緩慢型PD患者更易出現(xiàn)認(rèn)知功能損害。本研究中,對相關(guān)因素進(jìn)行多重線性回歸分析發(fā)現(xiàn),PD患者認(rèn)知功能障礙不僅與患者受教育年限呈正相關(guān),也與疾病嚴(yán)重程度(H-Y分級)和病程呈負(fù)相關(guān),同時(shí)還與血漿AP含量呈顯著負(fù)相關(guān),血漿AP含量越高,認(rèn)知功能評分越低,說明血漿AP較高的PD患者可能更容易合并認(rèn)知功能障礙。此外,從標(biāo)準(zhǔn)化偏回歸系數(shù)絕對值大小來看,受教育年限對認(rèn)知功能影響最大,其次是血漿AP含量,最后是病程和H-Y分級,由此推測血漿AP含量可能是影響PD患者認(rèn)知功能的一個(gè)重要因素,也許可作為PD合并認(rèn)知功能障礙患者的早期預(yù)測指標(biāo),對PD患者認(rèn)知障礙的早期識別提供幫助。

綜上所述,AP代謝障礙可能參與了PD的病理過程,合并MCI的PD患者膜損傷更嚴(yán)重,血漿AP含量與PD患者的MCI可能存在關(guān)聯(lián)性,其也許可作為PD-MCI患者的早期血漿生物標(biāo)記物。但本研究樣本量有限,仍需要開展大規(guī)模、多中心的臨床研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

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Study on the relationship of plasma acid phospholipid with cognitive impairment in patients with Parkinson’s disease

YEXin-guo,LITao,LICheng-yan.

DepartmentofNeurology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China

ObjectiveTo study the change of plasma level of acid phospholipid (AP) in patients with Parkinson’s disease(PD), and to explore its association with cognition function.MethodsSeventy patients with PD,and 40 age- and gender-matched healthy subjects were enrolled. The information including gender,age,illness duration,years of education and Hoehn & Yahr (H-Y)stage were recorded.The cognitive function of all the patients with PD and the healthy controls were measured by using Montreal Cognitive Assessment(MoCA) scale. The plasma level of AP was detected by measuring its inorganic phosphorus after separation by chromatograph.ResultsPlasma level of AP in PD group was significantly higher than that in control group(8.17±1.89 U/L vs. 4.64±1.74 U/L,P<0.01). Plasma level of AP showed no significant differences between early PD group and middle-late PD group (P>0.05). Plasma level of AP in PD group with mild cognitive impairment (MCI) was obviously higher than that in PD group without MCI (9.37±2.83 U/L vs. 7.12±2.76 U/L,P<0.05). In PD patients,MoCA score was positively correlated with years of education (B=0.431,P<0.01), and was negatively correlated with plasma level of AP(B=-0.617,P<0.01), and illness duration(B=-0.413,P<0.05), and H-Y stage(B=-0.332,P<0.05).ConclusionsThe cell membrane suffered from serious damage in patient with Parkinson’s disease. Increased plasma levels of AP may be associated with MCI in PD patients.Plasma levels of AP may be a potential early predictive index in PD patients with cognitive impairment.

Parkinson’s disease; cognitive impairment; acid phospholipid

430060湖北省武漢市，武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

R 742

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2016.10.017

2016-01-23)