2 型糖尿病合并高血壓對腦結(jié)構(gòu)聯(lián)合損傷效應的VBM 研究

張東升，嚴雪嬌，張小玲，折 霞，湯 敏，高 潔

（陜西省人民醫(yī)院MRI 室，陜西 西安 710068）

2 型糖尿病 （Type 2 diabetes mellitus，T2DM）是目前最為常見的慢性疾病之一， 先前的研究已經(jīng)證實T2DM 不僅會引起腦結(jié)構(gòu)及神經(jīng)元自發(fā)活動異常[1]，而且會導致執(zhí)行功能、注意力、視覺空間處理等多種認知功能損傷[2-3]。約75% T2DM 患者合并有高血壓[4]，高血壓會引起腦萎縮[5]及廣泛的腦灌注異常[6]，同樣會導致記憶力、注意力、神經(jīng)反應速度等認知功能下降[7-8]。 T2DM 及高血壓均是輕度認知功能障礙的高危因素之一， 相對于單純T2DM 患者，T2DM 合并高血壓是否會加劇患者腦結(jié)構(gòu)的損傷及認知功能下降，目前相關(guān)研究較少?；隗w素的形態(tài)學分析（Voxel-based morphometry，VBM）方法以體素為基礎(chǔ)，通過自動、全面的提取圖像中的腦組織成分（灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液）進行客觀對比分析，從而描繪局部腦組織形態(tài)結(jié)構(gòu)的差異[9]，已被廣泛應用于多種神經(jīng)精神疾病的腦結(jié)構(gòu)形態(tài)學分析中。因此，本研究擬采用VBM 方法， 探討T2DM 合并高血壓對患者腦結(jié)構(gòu)及認知功能損傷的聯(lián)合效應。

1 材料與方法

1.1 一般材料

收集陜西省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科T2DM 患者39例，患者納入須符合1999 年世界衛(wèi)生組織T2DM 的診斷標準，包括：①空腹血糖≥7.0 mmol/L；②口服糖耐量試驗 2 h 餐后血糖≥11.1 mmol/L； ③有三多一少癥狀，且隨機血糖≥11.1 mmol/L，若無高血糖的癥狀，標準中的①、②項應進行復查，兩次達到標準即可診斷；年齡40～70 歲；無精神藥物濫用或依賴史；無其它神經(jīng)及精神病史， 既往無神經(jīng)系統(tǒng)外傷手術(shù)史；均為右利手。 排除標準：有聽力、語言交流困難、幽閉恐懼癥等無法配合MRI 檢查者；合并其他內(nèi)分泌疾患者，如甲亢、甲旁亢、肢端肥大癥等；合并影響認知功能的其它精神及神經(jīng)疾病或有中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的體征（失語、偏癱等）；被試常規(guī)MR 掃描異常，包括腦血管意外（腦出血或腦梗死）、腫瘤、外傷、感染、先天性腦發(fā)育異常等。根據(jù)血壓將被試分為兩組，T2DM 合并高血壓組 （T2DM+高血壓） 及單純T2DM 組，高血壓診斷標準要求被試收縮壓≥140mmHg或（和）舒張壓≥90 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa），或患者既往有明確高血壓病史，現(xiàn)服用降壓藥物，即使血壓正常也可診斷。 T2DM+高血壓組17 例 （男13例，女 4 例），年齡 45～64 歲，其中 4 例服用降壓藥物后血壓已控制在正常范圍，其余13 例仍處于高血壓狀態(tài)。 選擇與之匹配的單純T2DM 組17 例（男14例，女 3 例），年齡 44～63 歲，最終納入被試 34 例。兩組被試在性別， 年齡、 受教育程度、 體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、糖化血紅蛋白、空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白及病程等資料方面均無統(tǒng)計學差異（表1）。 本研究通過陜西省人民醫(yī)院倫理委員會批準， 所有被試在檢查前均被詳細告知試驗內(nèi)容及方法并簽署知情同意書。

表1 T2DM+高血壓組和T2DM 組間MMSE、MoCA、TMT-A 測試結(jié)果

1.2 神經(jīng)心理學測試

被試在接受MRI 掃描前需完成簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）、蒙特利爾認知評估量表（MoCA）及連線測試 A（TMT-A）。 MMSE 及 MoCA 用于評價被試的一般認知功能，TMT-A 用以評價被試神經(jīng)反應速度及注意力。 心理測試由經(jīng)過心理學測試培訓的本科室護士完成。

1.3 數(shù)據(jù)采集及分析

采用 3.0T Philips Ingenia 磁共振掃描儀， 使用16 通道相控陣頭線圈。采集3D-T1WI 以及常規(guī)臨床MRI 影像診斷所需圖像，掃描全程＜20 min。 掃描時囑研究對象閉目仰臥、保持全身平穩(wěn)不動、保持清醒但盡量不要進行任何思考。用棉墊幫助固定頭部，以耳塞幫助降低噪音。 3D-T1WI 序列掃描時選用正中矢狀位前后聯(lián)合的連線作為掃描定位線， 采用三維快速擾相梯度回波T1加權(quán)序列（3D-FSPGR T1WI），主要掃描參數(shù)為：TR=10 ms，TE=4.6 ms，TI=400 ms，層厚=1 mm， 間隔=0 mm，F(xiàn)OV=180 mm×180 mm，矩陣=256×256， 采集次數(shù) （NEX）=1。 數(shù)據(jù)處理采用Matlab 2014b 基礎(chǔ)上運行 SPM 12 及 DPABI 中的VBM 工具箱，數(shù)據(jù)處理流程如下，原始DICOM 圖像轉(zhuǎn)換為NIFTI 圖像，行組織分割，得到全腦腦脊液、白質(zhì)和灰質(zhì)圖像； 采用半高全寬（FWHM）為8 mm×8 mm×8 mm 的高斯平滑核對分割后的圖像進行平滑，接著對腦組織成分圖像進行建模，得到可用于統(tǒng)計分析的圖像。隨后對兩組被試行兩樣本t 檢驗，組間比較結(jié)果采用 GRF 校正，單個體素 P＜0.005，校正后P＜0.05， 提取組間有顯著性差異腦區(qū)灰質(zhì)體積值， 分別與兩組 MMSE、MoCA 及 TMT-A 評分進行Pearson 相關(guān)分析。對一般人口學資料數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布的采用兩樣本t 檢查， 不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用 Wilcoxon 秩和檢驗，采用 SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件，檢驗標準 α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 人口學資料及神經(jīng)心理學測試結(jié)果

MMSE、MoCA、TMT-A 測試結(jié)果兩組間差異均無統(tǒng)計學意義（表1）。

2.2 VBM 結(jié)果

組間比較結(jié)果顯示， 相對于單純T2DM 患者，T2DM+高血壓組患者右側(cè)顳極區(qū)（顳上回、顳中回）及梭狀回（BA38、20）灰質(zhì)體積減少，體素值=1 769，最大差異點 MNI 坐標（39，25，-39，圖 1）。

2.3 相關(guān)分析結(jié)果

T2DM+高血壓組右側(cè)顳極區(qū)灰質(zhì)體積與TMTA 評分負相關(guān)（P=0.004，R=-0.657，圖 2）。

3 討論

圖1 相對于單純T2DM 組，T2DM+高血壓組灰質(zhì)體積減少腦區(qū)位于右側(cè)顳極區(qū)（顳上回、顳中回）及梭狀回，單個體素P＜0.005（GRF 矯正，P＜0.05）。Figure 1. Compared with the T2DM group, the gray matter volumes in T2DM+HTN group were significantly decreased in right temporal pole(superior temporal gyrus, middle temporal gyrus) and fusiform gyrus(P＜0.005 for single voxel, GRF corrected, P＜0.05).

圖2 T2DM+高血壓組右側(cè)顳極區(qū)灰質(zhì)體積與TMT-A 評分負相關(guān)。Figure 2. The gray matter volume in the right temporal pole was negatively correlated with TMT-A score in the T2DM+HTN group.

本研究發(fā)現(xiàn)相對于單純T2DM 患者，T2DM+高血壓患者右側(cè)顳極區(qū)（顳上回、顳中回）、梭狀回灰質(zhì)體積減少，并且與TMT-A 評分負相關(guān)，提示T2DM合并高血壓對患者腦結(jié)構(gòu)、 注意力及神經(jīng)反應速度均存在聯(lián)合損傷效應。

先前有學者采用大樣本量Meta 分析研究[10]證實，T2DM 會導致雙側(cè)顳上回、顳中回、額上回內(nèi)側(cè)、島葉及楔前葉等多個腦區(qū)灰質(zhì)體積減少， 而且右側(cè)顳中回灰質(zhì)體積與病程負相關(guān)。 高血壓相關(guān)腦結(jié)構(gòu)研究證實血壓與全腦體積呈負相關(guān)[5]，近期有學者通過隊列研究[11]表明，相對于健康被試及血壓控制較好的患者， 未控制的高血壓患者雙側(cè)顳-頂葉區(qū)域灰質(zhì)體積下降并且白質(zhì)高信號增多， 提示有效控制血壓可能緩解灰質(zhì)萎縮?？梢?，無論是單純T2DM 還是高血壓，均會導致腦灰質(zhì)體積減少，而顳葉正是其易損腦區(qū)之一。

T2DM 合并高血壓對腦結(jié)構(gòu)的聯(lián)合損傷效應有其生理病理學基礎(chǔ)。 T2DM 以胰島素抵抗及血糖異常為特征， 胰島素和胰島素降解酶作用下降可造成β 淀粉樣蛋白聚集，破壞神經(jīng)元傳導系統(tǒng)，造成神經(jīng)元損傷，促進認知功能障礙和神經(jīng)退行性變化，進而導致灰質(zhì)體積減少[12]。 高血壓常會引起個體外周及中樞促炎因子（IL-6、TNF-α 等）增高[13-14]，促炎因子通過細胞應激激酶導致外周胰島素抵抗并且同時抑制胰島素受體底物[15]，進一步加劇患者胰島素抵抗，進而加重腦結(jié)構(gòu)的異常。 我們的研究結(jié)果證實右側(cè)顳極區(qū)（顳上回、顳中回）、梭狀回是T2DM 合并高血壓的聯(lián)合損傷腦區(qū)，從影像學方面證實了這種理論。

顳中回是DMN 網(wǎng)絡中的組成部分， 參與多種認知功能[16]。先前的研究顯示，相對于沒有輕度認知障礙（MCI）的 T2DM 患者，患有 MCI 的 T2DM 患者顳中回明顯萎縮[17]。 阿爾茨海默病相關(guān)研究也證實顳中回萎縮是預測癡呆良好的生物學標志物。因此，顳中回灰質(zhì)體積減少可能與認知損傷相關(guān)， 并且其損傷情況可能會導致患者從認知功能正常加速向MCI 發(fā)展， 甚至進展為癡呆。 我們的研究顯示，T2DM+高血壓患者顳中回灰質(zhì)體積較單純T2DM患者降低，提示T2DM+高血壓患者更易出現(xiàn)認知功能受損并可能增加MCI 的發(fā)病率。

雖然已經(jīng)證實T2DM 及高血壓均會造成認知功能損傷，但在T2DM+高血壓患者中，這種損傷源于糖代謝或（和）腦血流異常仍然存在爭議。 本研究結(jié)果顯示單純T2DM 組與T2DM+高血壓組兩個量表評分組間并無統(tǒng)計學差異， 但T2DM+高血壓組TMT-A 用時相對更長， 提示T2DM+高血壓患者注意力及神經(jīng)反應速度較差。顳中回與注意力、工作記憶等認知功能有關(guān)[16]；梭狀回是視覺網(wǎng)絡的組成部分，常參與注意力相關(guān)認知過程[18]。 TMT-A 主要反應患者神經(jīng)反應速度及注意力。 我們的相關(guān)結(jié)果提示T2DM+高血壓患者顳極區(qū)灰質(zhì)體積與TMT-A 負相關(guān)， 而單純T2DM 組與所有行為學量表均無相關(guān)性，進一步證實者顳極區(qū)灰質(zhì)體積減少及相關(guān)認知功能損傷可能是T2DM 合并高血壓的聯(lián)合效應所致。

本研究不可避免存在一定的局限性。首先，本研究沒有控制T2DM 患者并發(fā)癥情況， 不同的并發(fā)癥可能對結(jié)果產(chǎn)生一定的偏倚。 其次，T2DM+高血壓組部分患者服用藥物后血壓已控制到正常范圍，但先前有研究證實[19]， 服用降壓藥物控制血壓并不能讓患者認知功能出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)，因此，我們所納入的被試仍然能夠反映這種聯(lián)合損傷效應。第三，作為橫斷面研究， 我們只能推測T2DM 合并高血壓對腦損傷存在聯(lián)合效應， 后期還需進一步行縱向研究以證實我們的假設(shè)。

總之， 我們的研究提示T2DM 合并高血壓對患者腦結(jié)構(gòu)及認知功能損傷存在聯(lián)合效應， 受損腦區(qū)主要位于顳極區(qū)（顳上回、顳中回）、梭狀回，合并高血壓的 T2DM 患者發(fā)生 MCI 概率可能更高。 對T2DM+高血壓患者的臨床治療過程中，在有效調(diào)控T2DM 的情況下合理控制患者血壓， 可能有助于減低患者腦結(jié)構(gòu)損傷及認知功能下降。