45例小腸克羅恩病臨床特點分析

陳 丹， 吳 東， 李 驥， 楊 紅， 劉 煒， 周煒洵， 錢家鳴

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院 1.消化內(nèi)科； 2.放射科； 3.病理科，北京 100730

克羅恩病(Crohn’s disease,CD)是一種可節(jié)段性累及全胃腸道的慢性非特異性炎癥性腸道疾病，其中30%的CD患者病變僅局限于小腸[1]，通常稱為小腸克羅恩病(small bowel Crohn’s disease, SBCD)。國外較少有研究總結(jié)SBCD特點，有部分研究按照蒙特利爾分型總結(jié)單純累及回腸的CD[2]或累及空腸及其以上消化道[3]CD的特點，發(fā)現(xiàn)這兩類CD腸狹窄發(fā)生率更高。國內(nèi)有報道總結(jié)SBCD的特點，且主要與結(jié)直腸受累的CD相比，SBCD腸梗阻發(fā)生率高，診斷歷時更長，但不同中心具體數(shù)據(jù)仍存在差異[4-8]且報道不多；綜上研究提示，SBCD有其自身特點及診治難點。此外，末段回腸是結(jié)腸鏡評估小腸病變的窗口，故對臨床懷疑為SBCD的患者，結(jié)腸鏡檢查應爭取插入末段回腸。雖然末段回腸為CD最常見受累部位，但在SBCD患者中仍有少部分患者結(jié)腸鏡檢查并未發(fā)現(xiàn)末段回腸黏膜異常表現(xiàn)，此類患者臨床上有何特點，診斷是否更為困難呢？目前尚無相關(guān)報道。本研究擬總結(jié)我院SBCD特點的同時，探究末段回腸黏膜正常的SBCD的特征及可能診斷策略。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧性納入1994年8月至2017年12月在北京協(xié)和醫(yī)院住院并經(jīng)病理確診或臨床確診為SBCD的患者45例。CD的診斷標準參照我國《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2018年，北京》(以下簡稱“我國2018年IBD共識意見”)[9]。SBCD定義為腸道病變以小腸受累為主，包括十二指腸、空腸和回腸，伴或不伴食管或胃受累，無結(jié)直腸受累的CD。對結(jié)直腸受累的CD患者予以排除。共納入45例SBCD患者，其中26例病理確診，19例臨床確診。本研究經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會批準(倫理審核編號：S-K658)。

1.2 方法總結(jié)45例SBCD患者臨床特點，實驗室檢查，消化道內(nèi)鏡、CT小腸重建(computed tomography enterography, CTE)及腸道超聲等檢查，用藥、手術(shù)情況和手術(shù)病理特征。臨床特點中，病程定義為首發(fā)癥狀至末次隨診時間。蒙特利爾分型[10]根據(jù)診斷年齡分為A1(≤16歲)、A2(17～40歲)、A3(>40歲)；根據(jù)病變累及部位分為L1(僅累及回腸)、L2(僅累及結(jié)直腸)、L3(累及回腸和結(jié)直腸)、L4(累及空腸及其以上部位消化道)，其中L4可以與L1～L3同時存在或單獨存在；根據(jù)疾病行為分為B1(非狹窄非穿通型)、B2(狹窄型)、B3(穿通型)，B1～B3均可同時存在肛周病變。亞組分析：選取其中完成結(jié)腸鏡檢查且進入末段回腸的35例SBCD患者，根據(jù)結(jié)腸鏡檢查是否發(fā)現(xiàn)末段回腸黏膜病變分為末段回腸黏膜正常組(n=12)、末段回腸黏膜異常組(n=23)，比較兩組臨床特征異同。末段回腸定義為距離回盲瓣20 cm以內(nèi)回腸。末段回腸黏膜異常表現(xiàn)包括：黏膜充血水腫、糜爛、潰瘍、鋪路石征或腸腔狹窄。

2 結(jié)果

2.1 SBCD患者臨床特征45例SBCD患者中男性占57.8%；診斷年齡以A3(>40歲)最常見(51.1%，23/45)；消化道癥狀以腹痛(95.6%，43/45)、納差(64.4%，29/45)、腹脹(46.7%，21/45)、腹瀉(42.2%，19/45)最常見，全身癥狀中體質(zhì)量下降最常見(84.4%，38/45)，有18例(40.0%，18/45)發(fā)熱；疾病行為以B2(狹窄型)最多見(73.3%，33/45)，其中23例出現(xiàn)腸梗阻相關(guān)癥狀，10例以腸梗阻相關(guān)癥狀為首發(fā)臨床表現(xiàn)。臨床出現(xiàn)腸梗阻癥狀距離首發(fā)癥狀中位時間為1(0，36)個月。輔助檢查首次發(fā)現(xiàn)腸狹窄距離首發(fā)癥狀中位時間為36(11，78)個月(見表1)。

實驗室檢查方面，超敏C反應蛋白升高、紅細胞沉降率升高、低白蛋白血癥和貧血發(fā)生比例依次為73.3%(33/45)、48.9%(22/45)、64.4%(29/45)和53.3%(24/45)。

2.2 內(nèi)鏡和影像學檢查在SBCD診斷中的應用45例SBCD患者分別通過以下檢查發(fā)現(xiàn)腸道病變的比例分別為：胃鏡(10.0%，3/30)、結(jié)腸鏡(34.3%，12/35)、小腸鏡(93.3%，14/15)、膠囊內(nèi)鏡(88.9%，8/9)、CTE(96.3%，26/27)和腸道超聲(100.0%，5/5)。

SBCD患者中42例完成消化道內(nèi)鏡檢查，內(nèi)鏡下病變類型(見圖1A、1B)：包括糜爛7例(16.7%)、潰瘍30例(71.4%)、其中縱行潰瘍12例(28.6%)、鋪路石征3例(7.1%)、增生性病變12例(28.6%)、腸腔狹窄16例(38.1%)和瘺1例(2.4%)。

表1 45例SBCD病患者臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of 45 patients with SBCD

注：*：疾病行為中2例為穿通型+狹窄型；&：消化道大出血定義為一次性消化道出血≥800 ml或因消化道出血出現(xiàn)循環(huán)不穩(wěn)定相關(guān)臨床表現(xiàn)；#：其中包括23例腸狹窄相關(guān)腸梗阻和1例粘連性腸梗阻。

27例完成CTE檢查(見圖1C、1D)的SBCD患者中，20例(74.1%)發(fā)現(xiàn)小腸多節(jié)段病變，26例(96.3%)檢出腸道病變，包括腸壁異常強化26例(96.3%)、腸壁增厚25例(92.6%)、漿膜面毛糙12例(44.4%)、假憩室4例(14.8%)、潰瘍1例(3.7%)、息肉樣病變1例(3.7%)和腸腔狹窄15例(55.6%)；22例(81.5%)檢出腸道外病變，包括腹腔淋巴結(jié)增多增大18例(66.7%)、系膜血管影增多7例(25.9%)、腸周脂肪密度升高6例(22.2%)和腸瘺1例(7.4%)。

5例行腸道超聲的SBCD患者中，5例(100.0%)均檢出腸道病變，2例(40.0%)檢出腸道外病變。腸道病變包括腸壁增厚5例(100.0%)、潰瘍3例(60.0%)、腸道壁血流信號豐富2例(40.0%)和腸腔狹窄1例(20.0%)；腸道外病變包括腹腔淋巴結(jié)增多增大1例(20.0%)和腹盆腔積液1例(20.0%)。

2.3 SBCD的治療45例SBCD患者最常用的藥物依次為美沙拉嗪30例(66.7%)、糖皮質(zhì)激素29例(64.4%)和硫唑嘌呤17例(37.8%)，應用其他藥物如柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、沙利度胺或生物制劑分別有5例(11.1%)、3例(6.7%)、4例(8.9%)和5例(11.1%)。

27例(60.0%)接受至少1次手術(shù)治療，最常見的手術(shù)原因為腸梗阻(63.0%，17/27)，其中16例因腸腔狹窄所致，1例為粘連性腸梗阻；其他手術(shù)原因依次為：消化道大出血5例(18.5%)、腹部包塊性質(zhì)未明3例(11.1%)、病因不明的失蛋白腸病1例(3.7%)和消化道穿孔1例(3.7%)。其中19例SBCD患者手術(shù)病理中(見圖1E、1F)典型CD表現(xiàn)為腸壁全層炎細胞浸潤16例(84.2%)、裂隙狀潰瘍7例(36.8%)，均未見非干酪樣肉芽腫性病變。

2.4 末段回腸黏膜異常的SBCD與末段回腸黏膜正常的SBCD患者臨床特征比較末段回腸黏膜異常組較末段回腸黏膜正常組首發(fā)癥狀至確診時間短[13.0(9.0,36.0)個月vs72.0(27.0,121.8)個月，P=0.023]；而排便、排氣減少，體質(zhì)量下降，腸外表現(xiàn)，回盲部受累發(fā)生率高[87.0%vs50.0%，P=0.038；69.6%vs33.3%，P=0.040；95.7%vs66.7%，P=0.038；95.7%vs41.7%，P=0.001]；嘔吐發(fā)生率低[21.7%vs75.0%，P=0.004]。

兩組患者在其他方面如病程、疾病行為、肛周病變、用藥情況及手術(shù)率等比較，差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表2)。

表2 末段回腸黏膜異常與末段回腸黏膜正常的SBCD患者臨床特征比較Tab 2 The comparison of clinical characteristics between colonoscopy positive group and colonoscopy negative group of SBCD patients

2.5 影像學或內(nèi)鏡檢查在末段回腸黏膜正常的SBCD患者中的應用12例結(jié)腸鏡下末段回腸黏膜正常的SBCD患者應用CTE、全消化道造影、腸道超聲、小腸鏡或膠囊內(nèi)鏡中1種或1種以上檢查方法均檢出腸道病變。以上檢查腸道病變檢出率分別為90.0%(9/10)、80.0%(4/5)、100%(1/1)、100%(7/7)和100%(3/3)。其中8例(66.7%)接受以上至少2種評估方法，3例(25.0%)僅接受CTE，1例(8.3%)僅接受全消化道造影檢查。

3 討論

通過以上分析，發(fā)現(xiàn)本組SBCD患者病程長，診斷歷時長，診斷時間晚；男性居多，腹痛為其最常見表現(xiàn)，肛周病變少，存在L4的比例高，腸狹窄、腸梗阻、手術(shù)比例均較高。結(jié)腸鏡下末段回腸黏膜正常較末段回腸黏膜異常的SBCD患者臨床表現(xiàn)輕，但診斷更困難。早期診斷、有效處理腸狹窄而避免腸道手術(shù)是SBCD診治中的難點。

SBCD患者首發(fā)癥狀至確診歷時長，中位時長25個月，國內(nèi)其他中心報道的SBCD發(fā)病至確診時長25.4～49.2個月[4-5, 8]。巴西一項納入141例CD的登記研究[2]顯示，該時長平均為28.0個月，亞組分析顯示，L1較L2歷時更長，考慮為結(jié)直腸受累的CD患者臨床更容易出現(xiàn)便血等報警癥狀，故可更早發(fā)現(xiàn)，而L1型CD癥狀更為隱匿導致診斷延遲；印度一項納入406例CD的研究[11]所示中位時長18個月，這項研究認為，末段回腸受累會增加與腸結(jié)核鑒別的難度而使首發(fā)癥狀至確診時間延長。本組資料顯示，診斷年齡分布特點也說明SBCD診斷延遲，SBCD診斷年齡以>40歲者居多(51.1%)，而巴西、印度的研究發(fā)現(xiàn)CD診斷年齡以17～40歲最常見。綜上，因SBCD起病更為隱匿、小腸解剖位置導致其評估困難、末段回腸受累增加與腸結(jié)核鑒別難度等原因，導致SBCD通常發(fā)現(xiàn)較晚，確診相對困難、診斷歷時長。

SBCD患者另一個突出特點為腸狹窄發(fā)生比例高達73.3%，遠高于巴西(12.5%)[2]或印度(41.4%)[12]CD腸狹窄發(fā)生率。研究顯示，末段回腸為CD患者腸狹窄最易發(fā)生的部位[11]。可能與小腸管腔相對狹小，小腸潘氏細胞分泌防御素水平異常，一定程度上干擾機體免疫調(diào)節(jié)功能、促進局部炎癥反應、加速CD進展相關(guān)。CD患者腸狹窄可為急性炎性水腫腸壁增厚、炎癥因子誘導腸壁纖維化，更多時候急性炎性水腫、慢性纖維化共存，炎性水腫導致腸壁增厚可經(jīng)藥物緩解，而腸壁纖維化很難通過藥物逆轉(zhuǎn)，處理棘手，嚴重時導致腸梗阻可能需手術(shù)干預。本組23例(51.1%)因腸狹窄出現(xiàn)腸梗阻相關(guān)癥狀，較國內(nèi)其他中心報道的SBCD(25%～33.3%)腸梗阻發(fā)生率高[4-5,7-8]。16例因腸狹窄導致的腸梗阻行手術(shù)治療，是本組27例(60.0%)手術(shù)干預的SBCD患者最常見適應證。文獻報道CD診斷后10年內(nèi)手術(shù)率43%～46%[12]，而本組SBCD手術(shù)率更高，考慮也與腸狹窄發(fā)生率高相關(guān)。SBCD患者腸狹窄的原因、治療方法是其診治過程中應重點關(guān)注的問題。早診斷、早干預可能有助于避免手術(shù)。

注：A：結(jié)腸鏡提示,末段回腸縱行潰瘍伴腸腔狹窄，潰瘍對側(cè)腸黏膜呈鋪路石征； B：結(jié)腸鏡提示,末段回腸黏膜水腫，縱行潰瘍、表覆膿白苔。C、D：CTE提示,小腸多發(fā)節(jié)段性腸壁增厚、腸壁異常強化、腸腔變窄，腸系膜血管炎增多、腸系膜淋巴結(jié)增多增大；

E、F：手術(shù)鏡下病理提示,腸壁全層炎細胞浸潤，局部可見深潰瘍形成(HE染色，100×)。

圖1 SBCD消化道內(nèi)鏡、CT小腸重建、病理表現(xiàn)
Fig 1 Expression of gastrointestinal endoscopy, computed tomography enterography, and pathological findings of SBCD

如何更早診斷SBCD？針對CD的診斷策略，我國2018年IBD共識意見建議結(jié)腸鏡檢查應作為CD診斷的常規(guī)首選檢查項目，且應進鏡至末段回腸。本組資料也分析了結(jié)腸鏡下末段回腸黏膜正常和末端回腸黏膜異常的兩組SBCD特點，發(fā)現(xiàn)末段回腸黏膜正常組體質(zhì)量下降、腸外表現(xiàn)等癥狀發(fā)生率較末段回腸黏膜異常組低，但首發(fā)癥狀至確診時間更長，推測末段回腸黏膜正常組SBCD患者臨床表現(xiàn)相對輕，但診斷更為困難，是其主要問題。我國2018年IBD共識意見也明確指出，無論結(jié)腸鏡檢查結(jié)果如何，均需選擇有關(guān)檢查明確小腸和上消化道的累及情況。關(guān)于評估小腸病變的檢查，CTE或MRE是其標準影像學檢查，后者因設(shè)備及技術(shù)要求更高，國內(nèi)常規(guī)開展較少。因此，臨床醫(yī)師應重視CTE在SBCD中應用的價值。CTE除了對腸黏膜病變具有一定的識別能力，也能發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡不能檢出的腸壁病變及腸管外病變， FIORINO等[13]研究顯示，CTE診斷CD的靈敏性及特異性分別為81%和88%。本組資料中12例結(jié)腸鏡下末段回腸黏膜正常的SBCD患者中，9例完成了CTE檢查，8例檢出小腸腸道病變。不足之處為患者需暴露于射線中，且本組資料顯示，CTE對腸道潰瘍性病變檢出率低，不利于隨診判斷是否黏膜愈合。其他評估小腸病變的方法包括小腸鏡、膠囊內(nèi)鏡、腸道超聲，各有優(yōu)劣，小腸鏡下可直視黏膜病變并行黏膜活檢，但操作難度較高，需全麻下進行，實施受限于患者一般狀況。膠囊內(nèi)鏡對發(fā)現(xiàn)小腸黏膜病變有較高的靈敏性，但不能取活檢且存在膠囊內(nèi)鏡滯留的風險，文獻報道疑診CD患者出現(xiàn)膠囊內(nèi)鏡滯留風險為1.6%，而確診CD的患者此風險增至13%[14]。本組資料膠囊內(nèi)鏡滯留高達33.3%，故膠囊內(nèi)鏡應用于SBCD患者應非常慎重。腸道超聲無創(chuàng)、無輻射，患者接受程度高，在SBCD初篩及隨訪中有較高潛在應用價值，國內(nèi)在近年來逐漸開展，本組資料完善腸道超聲例數(shù)較少，參考價值有限，文獻報道應用腸壁厚度≥4 mm作為IBD超聲診斷標準時，其特異性高達97%，而靈敏性為75%。腸道超聲對末段回腸、結(jié)腸病變更敏感，而空腸、乙狀結(jié)腸靈敏性降低，且其對腸瘺、膿腫等并發(fā)癥檢出率高[15]。在本組結(jié)腸鏡下末段回腸黏膜正常的SBCD患者中，聯(lián)合應用CTE、內(nèi)鏡技術(shù)及腸道超聲，檢出小腸病變的比例可達100%，故對結(jié)腸鏡陰性但仍高度懷疑SBCD的患者，可考慮聯(lián)合影像學及內(nèi)鏡檢查，以提高對腸管本身及腸管外病變的檢出率，更全面準確地評估疾病嚴重程度及并發(fā)癥。

綜上，SBCD最突出的特點是腸狹窄、腸梗阻及手術(shù)率高，且SBCD通常發(fā)現(xiàn)較晚，診斷歷時長。結(jié)腸鏡下末段回腸黏膜正常組SBCD患者較末段回腸黏膜異常組臨床癥狀輕，但診斷更困難，聯(lián)合影像學及內(nèi)鏡檢查可提高小腸病變檢出率。盡早明確診斷、合理處理腸狹窄而避免小腸手術(shù)、隨診小腸黏膜愈合情況是其診治中的難點。本研究為單中心回顧性研究，存在一定選擇偏倚，全國多中心研究亟待開展，將有助于臨床醫(yī)師更準確地認識SBCD。