糖皮質(zhì)激素加入雞尾酒配方對全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后疼痛及皮溫影響的臨床研究*

王誠浩 楊驥 陳先軍 施澤文 楊放 陳澤銘 龐清江**

（1.中國科學(xué)院大學(xué)寧波華美醫(yī)院，浙江寧波 315000；2.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江寧波，315211）

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（total knee arthroplasty,TKA）是治療晚期膝骨關(guān)節(jié)炎，恢復(fù)膝關(guān)節(jié)功能和改善生活質(zhì)量的有效方法。然而，許多患者在圍手術(shù)期經(jīng)歷相當(dāng)大的疼痛[1]，從而嚴(yán)重影響術(shù)后康復(fù)?！半u尾酒”注射是關(guān)節(jié)腔周圍注射的俗稱，許多研究表明，使用包括局部麻醉劑、阿片類物質(zhì)的雞尾酒注射可有效控制手術(shù)后的疼痛，并改善術(shù)后患者運動范圍，有效加速患者的術(shù)后康復(fù)[2-5]。TKA涉及大量骨與軟組織的切除及假體材料的植入，術(shù)后患者膝關(guān)節(jié)術(shù)區(qū)皮溫在很長一段時間內(nèi)升高，這種皮溫升高是機體對手術(shù)創(chuàng)傷及植入物的正常炎癥反應(yīng)[6,7]，但患者對此常有抱怨。若術(shù)后皮溫持續(xù)升高，代表患者體內(nèi)存在持續(xù)的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)，易增加術(shù)后假體感染的風(fēng)險。糖皮質(zhì)激素的抗炎作用已十分明確，但對將糖皮質(zhì)激素加入雞尾酒配方在TKA術(shù)中注射的臨床研究資料相對較少。本研究針對糖皮質(zhì)激素加入雞尾酒術(shù)中注射這種應(yīng)用方法對TKA 術(shù)后疼痛、皮溫變化及相關(guān)炎癥因子變化的影響進行臨床研究。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合單側(cè)膝骨關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患側(cè)股四頭肌肌力4～5級，屈曲畸形＜15°；③體重指數(shù)（body mass index,BMI）＜30 kg/m2；④既往患膝無開放性手術(shù)或骨折病史。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往感染性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、腫瘤、免疫及血液系統(tǒng)疾患及慢性炎癥性疾病患者；②患膝周圍骨畸形或韌帶功能不全者；③嚴(yán)重骨質(zhì)疏松患者。

1.2 臨床資料

選取2016 年9 月至2017 年9 月在我院接受單側(cè)TKA的膝骨關(guān)節(jié)炎患者80例，其中女44例，男36例，年齡54～83 歲，平均（66.9±10.6）歲，隨機分為研究組與對照組。術(shù)中接受含糖皮質(zhì)激素的雞尾酒注射患者為研究組，共40 例，男18 例，女22 例，年齡57～81歲，平均（67.3±10.3）歲；術(shù)中接受不含糖皮質(zhì)激素的雞尾酒注射患者為對照組，共40 例，男19 例，女21例，年齡54～83歲，平均（66.3±11.9）歲。

本研究經(jīng)我院倫理審查委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.3 雞尾酒配置方法

術(shù)前配制雞尾酒注射液，研究組的配方：10 ml羅哌卡因注射液、4 ml復(fù)方倍他米松注射液，加入0.9%氯化鈉注射液稀釋至60 ml。對照組的配方：10 ml羅哌卡因注射液，加入4 ml 0.9%氯化鈉注射液，再加入0.9%氯化鈉注射液稀釋至60 ml。

1.4 手術(shù)方法

手術(shù)由我科同一位關(guān)節(jié)外科主任醫(yī)師主刀實施，在持續(xù)硬膜外麻醉下進行?；颊呷⊙雠P位，患肢上止血帶。取膝前正中切口，髕內(nèi)側(cè)入路切開關(guān)節(jié)囊。精確截骨后安裝試模測試下肢力線，進一步平衡屈伸間隙，伸膝位確定并標(biāo)記合適的脛骨假體旋轉(zhuǎn)對線位置，清理脛骨髓腔及后方骨贅。用脈壓沖洗槍徹底清洗關(guān)節(jié)腔后，使用硬膜外穿刺針針頭，于膝關(guān)節(jié)后方的關(guān)節(jié)囊和內(nèi)外側(cè)副韌帶起止點注射雞尾酒配方液40 ml，注意避免注射入血管，安裝假體骨水泥固化后，于股四頭肌伸膝裝置、髕韌帶、骨膜、關(guān)節(jié)周圍皮下組織肌肉等區(qū)域再次注射雞尾酒配方液20 ml（圖1）。待骨水泥充分干燥后，逐層縫合。松止血帶前10 min 給予氨甲環(huán)酸1 g 靜脈滴注完畢，關(guān)閉切口前氨甲環(huán)酸1 g 局部應(yīng)用。術(shù)中不放置引流管，不進行髕骨置換。

1.5 術(shù)后處理

所有患者術(shù)后即開始活動踝關(guān)節(jié)，行下肢肌肉等長收縮鍛煉，術(shù)后第2 天開始給予規(guī)范抗凝治療，出院后由康復(fù)醫(yī)師繼續(xù)指導(dǎo)患者加強功能鍛煉。

1.6 隨訪安排及評價指標(biāo)

在術(shù)后第1、3、6個月及1年進行隨訪，記錄患者的疼痛評分、皮溫及并發(fā)癥等。

疼痛評分：術(shù)后第1、2、3、7、14天，及術(shù)后第1、3、6個月記錄患者的疼痛水平，使用疼痛數(shù)字評分法（numeric rating scale,NRS）評價患者術(shù)后疼痛水平[4,5,7-11]。

皮溫：術(shù)前、術(shù)后第3、6、9、14天，及術(shù)后第1、3、6個月使用德國進口Domotherm 數(shù)字接觸式體溫計測量膝關(guān)節(jié)皮溫。沿髕骨上下緣做2條水平線，沿髕骨內(nèi)外緣做2條垂直線，此4線將膝關(guān)節(jié)前方皮膚劃分為9個不同區(qū)域。前期研究提示，髕骨內(nèi)上方區(qū)域為與對側(cè)膝關(guān)節(jié)皮溫差最大的區(qū)域，以該區(qū)域作為標(biāo)準(zhǔn)的測量區(qū)（圖2中1區(qū)）；中午12點為與對側(cè)皮溫差最大的時間點，以該時間點作為標(biāo)準(zhǔn)的測量時間點[12-14]。

炎癥因子：術(shù)前、術(shù)后第1、3、6、14天清晨抽取患者血清標(biāo)本進行C 反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP）及白細(xì)胞介素6（interleukin 6,IL-6）檢測[13,15]。

圖1 雞尾酒注射推點圖示

并發(fā)癥：評估術(shù)后并發(fā)癥，包括下肢深靜脈血栓形成、切口延遲愈合、假體周圍關(guān)節(jié)感染、假體松動等。

以上均采用評估者盲法進行評估。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

研究組2例患者失訪，共38例納入統(tǒng)計分析；對照組3 例患者失訪，共37 例納入統(tǒng)計分析。兩組年齡、性別、BMI 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表1），有可比性。

2.2 兩組疼痛水平比較

兩組術(shù)后靜息狀態(tài)和活動狀態(tài)的疼痛比較，研究組術(shù)后第1～3天的平均NRS評分較對照組降低，其中以術(shù)后第2天差異最明顯。在術(shù)后第7天及術(shù)后2周、1 個月、3 個月、6 個月時，研究組與對照組之間的疼痛水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表2、3）。

2.3 兩組皮溫變化比較

研究組術(shù)后切口周圍皮溫低于對照組，兩組差異以術(shù)后第3天最明顯。隨著時間延長，兩組的皮膚溫度差異逐漸減小，最終在術(shù)后3個月無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05，表4）。

2.4 兩組炎癥因子變化比較

兩組術(shù)前CRP 水平相近。所有患者術(shù)后第1 天CRP開始迅速上升，并在術(shù)后第3天升至最大值之后開始逐漸回落。術(shù)后IL-6水平則表現(xiàn)一個更加迅速上升的趨勢，在術(shù)后第1天達(dá)到高峰，然后逐漸回落。在兩種炎癥因子的監(jiān)測中，研究組均低于對照組，且在術(shù)后6 d內(nèi)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表5、6）。

圖2 膝關(guān)節(jié)皮溫測量分區(qū)

表1 兩組一般資料比較（，n）

表1 兩組一般資料比較（，n）

2.5 術(shù)后并發(fā)癥

術(shù)后兩組均未發(fā)生包括下肢深靜脈血栓、切口延遲愈合、假體周圍關(guān)節(jié)感染、假體松動等并發(fā)癥，也沒有觀察到臨床可檢測的、嚴(yán)重的藥物相關(guān)副作用。

3 討論

糖皮質(zhì)激素有減輕炎癥反應(yīng)、緩解術(shù)后疼痛、減輕術(shù)后惡心嘔吐等作用，在臨床上已被廣泛應(yīng)用。然而，此前糖皮質(zhì)激素相關(guān)的研究中，給藥方法多為靜脈滴注或推注，而對于將糖皮質(zhì)激素加入雞尾酒注射對TKA 術(shù)后鎮(zhèn)痛、皮溫恢復(fù)及炎癥控制作用的研究較少。本研究選用的糖皮質(zhì)激素制劑為復(fù)方倍他米松，內(nèi)含的有效藥物為二丙酸倍他米松及倍他米松磷酸鈉?？扇苄缘谋端姿闪姿徕c在注射后可較快吸收而迅速起效，微溶性的二丙酸倍他米松可持續(xù)產(chǎn)生作用，從而長時間控制癥狀。倍他米松是一種長效的糖皮質(zhì)激素，其效價是氫化可的松的20～30倍，是甲潑尼龍的4～5倍，而無明顯水鈉潴留影響。

TKA 術(shù)后疼痛常會持續(xù)很長一段時間，對患者的生理、心理造成較大的影響。有研究報道，即使在給予口服或靜脈鎮(zhèn)痛后，仍有20%～30%的患者報告存在中度至重度的術(shù)后疼痛。適當(dāng)?shù)奶弁纯刂瓶梢约铀倩颊咝g(shù)后康復(fù)，減輕創(chuàng)傷應(yīng)急，縮短患者住院時間。雞尾酒注射作為多模式鎮(zhèn)痛方案的一部分，可以阻斷不同部位的傳入疼痛感受器，從而降低阿片類藥物的需求并避免與其相關(guān)的副作用[16,17]。有部分學(xué)者研究了糖皮質(zhì)激素的鎮(zhèn)痛作用，認(rèn)為其作用機制可能與其強大的抗炎作用有關(guān)[18,19]。糖皮質(zhì)激素通過增加血管對兒茶酚胺的敏感性，抑制炎癥細(xì)胞包括中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞滲出，減少它們在炎癥區(qū)域血管內(nèi)皮細(xì)胞上的黏附和聚集，并抑制吞噬作用、溶酶體酶的釋放及炎癥中介物的合成和釋放，增強機體對炎癥反應(yīng)的耐受性，從而達(dá)到減輕術(shù)后傷口疼痛的目的。本研究結(jié)果顯示，研究組患者在術(shù)后第1～3天的疼痛水平較對照組降低，與文獻報道[4,20,21]結(jié)果相符。本研究結(jié)果提示在雞尾酒注射中加入糖皮質(zhì)激素可以為TKA患者在術(shù)后早期提供更為滿意的鎮(zhèn)痛效果。

表2 兩組術(shù)后靜息狀態(tài)NRS評分比較（，分）

表2 兩組術(shù)后靜息狀態(tài)NRS評分比較（，分）

表3 兩組術(shù)后活動狀態(tài)NRS評分比較（，分）

表3 兩組術(shù)后活動狀態(tài)NRS評分比較（，分）

表4 兩組術(shù)后皮溫變化比較（，℃）

表4 兩組術(shù)后皮溫變化比較（，℃）

TKA 術(shù)中涉及到骨與軟組織切除及假體材料的植入，在相關(guān)刺激下，炎細(xì)胞侵潤、白細(xì)胞釋放內(nèi)源性遞質(zhì)促使膝周局部毛細(xì)血管擴張，從而導(dǎo)致局部毛細(xì)血管血流增快，產(chǎn)熱增加，引起膝關(guān)節(jié)皮溫升高[6,12]。隨著炎癥的逐漸消失，膝關(guān)節(jié)皮溫也趨于正常。由于膝關(guān)節(jié)周圍組織多為韌帶與肌腱，缺乏豐富的肌肉包繞，故其正常的組織炎癥反應(yīng)更易表現(xiàn)為術(shù)后局部皮溫升高。所以TKA 后皮膚溫度的變化，是手術(shù)創(chuàng)傷后的正常反應(yīng)，而非并發(fā)癥的表現(xiàn)。若術(shù)后切口周圍皮溫持續(xù)升高，則提示存在血腫、感染等術(shù)后早期并發(fā)癥的可能。相關(guān)研究顯示，無論是否存在感染，TKA 術(shù)后都會引起傷口周圍的炎癥反應(yīng)，進而使膝關(guān)節(jié)的皮溫增高[13]，并且隨著時間推移，患者雙側(cè)膝關(guān)節(jié)皮溫差距會逐步縮小[14]。由此推測，術(shù)后膝關(guān)節(jié)切口周圍皮溫上升，是由于手術(shù)創(chuàng)傷反應(yīng)所致，這種反應(yīng)會隨著時間推移逐漸下降，從而引起皮溫回落。本研究結(jié)果顯示，研究組患者術(shù)后切口周圍平均皮溫較對照組低，此差異在術(shù)后早期更加明顯。

表5 兩組術(shù)后CRP變化比較（，mg/L）

表5 兩組術(shù)后CRP變化比較（，mg/L）

表6 兩組術(shù)后IL-6變化比較（，pg/ml）

表6 兩組術(shù)后IL-6變化比較（，pg/ml）

CRP 和紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate,ESR）已被廣泛用于術(shù)后感染的檢測。通常情況下血漿CRP濃度在組織損傷后迅速升高并在48～72 h達(dá)到峰值，在6～8周回落到正常水平。IL-6水平則在24～48 h 達(dá)到最大水平，而在72 h 后回落到正常范圍。與CRP和IL-6比較，ESR有較慢的時間變化和較低的幅度變化，這意味著對IL-6 和CRP 進行監(jiān)測可能比ESR更有利于發(fā)現(xiàn)術(shù)后早期感染[2,15]。本研究采取監(jiān)測術(shù)后CRP 和IL-6 水平變化，結(jié)果顯示加入糖皮質(zhì)激素可有效減輕術(shù)區(qū)炎癥反應(yīng)，加速術(shù)后恢復(fù)。

關(guān)節(jié)術(shù)后感染可導(dǎo)致災(zāi)難性的后果，也是醫(yī)師和患者共同關(guān)心的問題。有相關(guān)研究報道，接受加入糖皮質(zhì)激素的雞尾酒注射后，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率并未明顯增加[2,4,21]。本次研究中沒有觀察到術(shù)后關(guān)節(jié)感染或其他切口并發(fā)癥的發(fā)生。但是由于本研究樣本量較小，尚不能對切口并發(fā)癥的發(fā)生比例做出明確的結(jié)論?？紤]到糖皮質(zhì)激素本身的藥物特性，對于患有嚴(yán)重糖尿病，既往切口周圍有皮膚感染、化膿破潰病史的患者，是否將糖皮質(zhì)激素加入到雞尾酒配方中，是一個需要個體化慎重考慮的問題。

本研究存在的主要局限性在于納入病例數(shù)較少，其普遍適用性仍需更大樣本的研究考證。其次，由于本研究中采取了硬膜外麻醉，這存在一定的掩蓋術(shù)后早期疼痛的可能[22,23]，因此本次研究結(jié)果對于其他麻醉方式術(shù)后效果的適用性還有待證實。再者，本研究選用了作用起效相對較快的復(fù)方倍他米松注射液，而由于糖皮質(zhì)激素制劑的種類繁多，每種藥物起效速度和作用持續(xù)時間不盡相同，是否每種糖皮質(zhì)激素制劑均可起到相似的作用，也需要更大樣本量的研究。

綜上，將糖皮質(zhì)激素加入雞尾酒配方中注射，可在TKA 術(shù)后早期為患者提供額外的鎮(zhèn)痛效果，并在一定程度上抑制炎癥反應(yīng)，降低切口周圍皮溫，同時相關(guān)不良反應(yīng)低，有利于患者術(shù)后恢復(fù)。