乙酰半胱氨酸溶液霧化吸入對COPD患者免疫功能及肺功能的影響

付 偉，辛麗云，陳乾華

0 引言

COPD是一種可預(yù)防及治療的慢性氣道炎癥性疾病，其主要特征為持續(xù)氣流受限，與有害顆?；蛳銦熿F氣等有害氣體的異常炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[1]?；颊吲R床表現(xiàn)為咳嗽咳痰、呼吸困難、氣短胸悶，隨著疾病加重可出現(xiàn)慢性呼吸衰竭導(dǎo)致機(jī)體嚴(yán)重缺氧及二氧化碳潴留等[2]，對患者生命安全及生活質(zhì)量造成極大影響。及時改善患者的呼吸質(zhì)量，糾正低氧和高碳酸血癥狀態(tài)，是治療COPD的關(guān)鍵[3]。切開氣管或氣管插管建立人工呼吸通道是治療COPD伴呼吸衰竭的傳統(tǒng)方法，但氣管插管操作復(fù)雜，并且可造成患者喉嚨損傷、過度緊張、心律失常等后果[4]。無創(chuàng)呼吸具有無創(chuàng)性、效果好及安全性高等優(yōu)點(diǎn)，已成為目前臨床治療COPD患者的主要手段[5]，但單一治療手段效果欠佳，隨著綜合治理理念的興起，結(jié)合其他方法治療COPD以提升治療效果是目前的研究熱點(diǎn)。為探究對COPD患者更有效的治療方法，本研究在BIPAP無創(chuàng)通氣及常規(guī)用藥基礎(chǔ)上，增加乙酰半胱氨酸溶液霧化吸入，通過檢測患者肺功能及細(xì)胞因子表達(dá)水平，評估該方法療效，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院呼吸科2016年1月至2018年1月收治的COPD患者105例。納入標(biāo)準(zhǔn)[6]：①所有患者均經(jīng)血?dú)夥治黾胺喂δ軝z查確診為COPD，并符合《慢性阻塞性肺病指南》中關(guān)于COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均得到患者及家屬同意并簽訂知情同意書；③無腫瘤、肝腎功能不全及心臟病等嚴(yán)重疾病；④對本研究中涉及藥物如乙酰半胱氨酸無過敏者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并難控制的急慢性感染者；②伴有嚴(yán)重的血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病患者；③妊娠期或哺乳期婦女。對照組52例，男27例，女24例，年齡60～75歲，平均年齡(66.45±4.75)歲，肺功能分級Ⅱ級21例、Ⅲ級31；觀察組53例，男28例，女25例，年齡62～78歲，平均年齡(67.50±5.82)歲，肺功能分級Ⅱ級23例、Ⅲ級30例。兩組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 對照組患者根據(jù)病情給予常規(guī)治療方法：氧療、茶堿、氨溴索、抗菌藥物、霧化吸入布地奈德，BIPAP輔助通氣等治療。通氣模式設(shè)置為同步、定時模式，吸氣壓(IPAP)設(shè)置為14～24 cmH2O (1 cmH2O=0.098 kPa)，呼氣壓(EPAP)設(shè)置為4～8 cmH2O。保證IPAP-EPAP≥10 cmH2O，吸氧濃度一般低于50%，維持90%以上的血氧飽和度，根據(jù)患者血?dú)夥治鼋Y(jié)果進(jìn)行呼吸機(jī)相關(guān)參數(shù)調(diào)整。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上霧化吸入3 ml乙酰半胱氨酸溶液(意大利贊邦集團(tuán)，注冊證號H20150548，規(guī)格：3 ml∶0.3 g×5安瓿/盒)，2次/d，兩組均連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo) ①分別于治療前及治療后14 d清晨抽取患者外周靜脈血10 ml，3 000 r/min離心15 min，分離血清，進(jìn)行血常規(guī)檢測，同時用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測患者血清IL-6、IL-8、TNF-α水平，試劑盒由廣州波柏貿(mào)易有限公司提供，所有步驟按試劑盒說明書嚴(yán)格操作；采用流式細(xì)胞儀檢測患者T淋巴細(xì)胞亞群：CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+；②肺功能檢查：檢測前，兩組患者均進(jìn)行6 min步行，肺功能檢測共3次，每次檢測相隔10 min，檢測結(jié)果為3次平均值。具體操作：采用Mesterb-Scren型肺功能檢測儀器檢測患者FVC、FEV1、FEV1/FVC水平。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) CAT評分問卷包括8個核心問題，分別為6個主觀指標(biāo)(咳嗽、咳痰、胸悶、精力、情緒、睡眠)和2項耐受力指標(biāo)(日常運(yùn)動影響、運(yùn)動耐力)。每個問題0～5分，總分40分，分值越高表明生活質(zhì)量越差。

治療14 d后，根據(jù)患者咳痰、咳嗽等癥狀、肺功能和CAT評分對臨床療效進(jìn)行評價。①顯效：治療14 d后，患者咳痰、咳嗽及雙肺哮鳴音等癥狀及征明顯減輕，肺功能指標(biāo)明顯改善，CAT評分明顯降低；②有效：治療14 d后，患者咳痰、咳嗽及雙肺哮鳴音等癥狀及體征有所減輕，肺功能指標(biāo)有所改善，CAT評分降低；③無效：治療14 d后，患者咳痰、咳嗽及雙肺哮鳴音等癥狀及體征無減輕或加重，肺功能指標(biāo)無改善或加重，CAT評分無變化或升高。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組的總有效率為96.23%，明顯高于對照組的80.77%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.20，P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較(例，%)

2.2 兩組患者治療前后血清細(xì)胞因子水平比較 治療前，兩組血清細(xì)胞因子水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后14 d，觀察組血清TNF-α、IL-6、IL-8水平均低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較 治療前，兩組T淋巴細(xì)胞亞群水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后14 d，觀察組血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+顯著低于對照組，而CD8+顯著高于對照組(P<0.05)，見表3。

2.4 兩組肺功能與CAT評分比較 治療前，兩組肺功能與CAT 評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后14 d，觀察組CAT 評分低于對照組，而FVC、FEV1及FEV1/FVC高于對照組(P<0.05)，見表4。

3 討論

COPD是一種具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和(或)肺氣腫，是以氣流受限為特征的肺部疾病，并伴有肺對有害顆?；驓怏w的異常炎癥反應(yīng)?；颊哽o息狀態(tài)下不能維持足夠的氣體交換，造成嚴(yán)重低氧血癥伴高碳酸血癥，常常導(dǎo)致慢性呼吸衰竭的發(fā)生[7]。傳統(tǒng)的有創(chuàng)機(jī)械通氣治療容易造成患者喉嚨損傷、心律失常、過度緊張等嚴(yán)重后果。目前，臨床治療COPD的方法主要為無創(chuàng)通氣聯(lián)合祛痰藥物及糖皮質(zhì)激素[8-11]。其中，鹽酸氨溴索是常用祛痰藥物，其為溴己新的代謝產(chǎn)物，經(jīng)呼吸道黏膜漿液的增加而分泌，具有降低痰黏度的作用，同時加速呼吸道黏膜纖毛的擺動，使痰液易于咯出，并有鎮(zhèn)咳、降低支氣管黏膜反應(yīng)性的作用，減少呼吸道黏膜損傷，鹽酸氨溴索通過抑制白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子、轉(zhuǎn)化生長因子的產(chǎn)生發(fā)揮抗炎作用[12]，并可清除肺組織局部的氧化物質(zhì)，促進(jìn)肺泡表面活性物質(zhì)的產(chǎn)生，發(fā)揮保護(hù)肺泡的作用，廣泛應(yīng)用于臨床祛痰治療。布地奈德是常見糖皮質(zhì)激素類藥物，其可有效改善肺部通氣功能及緩解支氣管痙攣，但長期使用會產(chǎn)生免疫抑制，且激素類藥物不良反應(yīng)大，停藥后會出現(xiàn)反跳現(xiàn)象，對預(yù)后不良。

目前，關(guān)于進(jìn)一步提升治療COPD患者的治療效果、提高患者肺功能、降低不良反應(yīng)已成為臨床治療研究的焦點(diǎn)和難點(diǎn)。COPD主要發(fā)病機(jī)制與機(jī)體抗氧化-氧化平衡及氣道炎性因子浸潤有關(guān)[13]，其中IL-8、IL-6能夠通過局部聚集，促進(jìn)中性粒細(xì)胞向患者氣道上皮組織的遷移，促進(jìn)蛋白酶表達(dá)大量氧化反應(yīng)中間產(chǎn)物，誘發(fā)患者氧化應(yīng)激，產(chǎn)生氣道局部高炎性反應(yīng)狀態(tài)，發(fā)生氣道上皮細(xì)胞及肺組織的嚴(yán)重?fù)p害[14]。而炎癥反應(yīng)時巨噬細(xì)胞分泌的TNF-α能夠通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘發(fā)凝血過程，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的黏附作用，并且能促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，研究表明，TNF-α與COPD患者肺組織損傷程度相關(guān)[15]。乙酰半胱氨酸分子中的巰基能分解痰液中黏蛋白的二硫鍵，降低痰液黏稠度，減少痰液蓄積，同時增加一氧化氮利用率，發(fā)揮一氧化氮擴(kuò)血管作用，使肺循環(huán)微血管擴(kuò)張，改善肺泡通氣功能，提高組織氧供，減輕缺氧造成的組織損傷[16]。研究表明，N-乙酰半胱氨酸具有抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制炎癥反應(yīng)及阻止細(xì)胞凋亡的作用[17]，N-乙酰半胱氨酸在抗氧化過程中能促進(jìn)谷胱甘肽的生成，后者能夠抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，與N-乙酰半胱氨酸共同發(fā)揮抗氧化反應(yīng)與抗炎癥反應(yīng)的作用。本研究采用霧化吸入的治療方法，將藥液放入超聲霧化器霧化吸入肺部，藥滴隨著患者深吸氣時帶入終末細(xì)支氣管肺泡，能夠最大限度提升局部藥物濃度，進(jìn)而更好地發(fā)揮治療效果。本研究顯示，觀察組的總有效率為95.45%，明顯高于對照組的77.27%；治療后14 d，觀察組血清TNF-α、IL-6及IL-8水平均顯著低于對照組。結(jié)果表明，聯(lián)合乙酰半胱氨酸霧化吸入后，能夠有效提升治療效果，降低患者炎性因子的表達(dá)水平。

表2 兩組治療前后血清細(xì)胞因子水平比較

注：與治療前比較，*P<0.01

表3 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

注：與治療前比較，*P<0.01

表4 兩組患者肺功能改善情況比較

注：與治療前比較，*P<0.01

COPD患病人群中，老年患者居多。由于老年患者各臟器功能減退，機(jī)體抵抗力也顯著下降，使體內(nèi)CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等指標(biāo)降低，免疫功能降低，容易引發(fā)肺部感染，與COPD病情進(jìn)展聯(lián)系密切。研究顯示，機(jī)體高氧化應(yīng)激狀態(tài)及激素的長期使用能夠抑制免疫功能，對COPD患者而言，有效改善機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)對于提升其免疫功能具有一定的臨床意義，乙酰半胱氨酸具有較強(qiáng)的抗氧化應(yīng)激作用，相關(guān)研究報道，對COPD模型小鼠靜脈注射乙酰半胱氨酸后，其超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)和丙二醛(MDA)水平均明顯下降。本研究結(jié)果顯示，治療后14 d，觀察組血清CD3+、CD4+及CD4+/CD8+低于對照組，CD8+高于對照組，此外，治療后14 d，觀察組CAT 評分低于對照組，F(xiàn)VC、FEV1、FEV1/FVC高于對照組，說明乙酰半胱氨酸霧化吸入能夠有效提升患者免疫功能，與其抗炎功能發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，提升患者肺功能。

綜上所述，BIPAP無創(chuàng)通氣聯(lián)合乙酰半胱氨酸溶液霧化吸入能夠有效減輕COPD患者炎性反應(yīng)狀態(tài)，改善患者免疫功能，可能通過協(xié)同作用提升患者呼吸功能及治療效果。