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    Solifenacin-1801的制備及藥理活性研究

    2019-08-12 03:33:22綦宇軒符志楊關(guān)麗萍
    關(guān)鍵詞:懸尾扭體喹啉

    綦宇軒,徐 媛,符志楊,關(guān)麗萍

    (浙江海洋大學(xué)食品與醫(yī)藥學(xué)院,浙江舟山 316022)

    異喹啉類生物堿(Isoquinolines)是自然界中植物體內(nèi)所分布數(shù)量多、結(jié)構(gòu)類型復(fù)雜的一類生物堿。四氫異喹啉類生物堿作為天然的先導(dǎo)化合物,在植物中分布比較廣泛,將其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾、改造和優(yōu)化是豐富四氫異喹啉生物堿結(jié)構(gòu)多樣性的重要途徑。研究表明四氫異喹啉類生物堿及其衍生物具有多種藥理活性,如中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)、抗腫瘤抗癌、抗炎癥和抗病原微生物等[1-3]。

    OSHIRO,et al[4]在篩選具抗抑郁活性的3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮類衍生物時(shí)發(fā)現(xiàn),5-甲氧基取代的衍生物具有刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抗抑郁活性,并能選擇性的結(jié)合σ受體。TSOYI,et al[5]研究發(fā)現(xiàn)四氫異喹啉類化合物CKD 712((S)-YS49)可經(jīng)由JAK-2和STAT-1通路發(fā)揮抗炎作用,其在小鼠的炎癥免疫模型(用脂多糖誘導(dǎo)RAW 264.7)中表達(dá)良好的抗炎作用,顯示NO和誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶的生成被抑制,對(duì)其異構(gòu)體進(jìn)行構(gòu)效分析研究后發(fā)現(xiàn)其對(duì)i NOS的抑制活性為S型>R型。李劍[6]研究發(fā)現(xiàn)一種新的四環(huán)化合物四氫吡咯里嗪并喹琳并進(jìn)行了結(jié)構(gòu)優(yōu)化,結(jié)果發(fā)現(xiàn)多數(shù)這樣結(jié)構(gòu)的衍生化合物具有較好的鎮(zhèn)痛作用。在此類衍生物的N原子上引入不同取代的酰胺基團(tuán)和不同碳鏈烷基后,設(shè)計(jì)合成一系列的新型四氫吡咯里嗪并喹琳衍生物具有良好的鎮(zhèn)痛活性。

    在上述研究的基礎(chǔ)上,筆者的課題組為了尋找抗抑郁、抗炎及鎮(zhèn)痛活性強(qiáng),副作用低的化合物,設(shè)計(jì)合成了Solifenacin-1801化合物(結(jié)構(gòu)見圖1),對(duì)Solifenacin-1801采用經(jīng)典抗抑郁模型“小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)”和“小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)”進(jìn)行抗抑郁活性研究。另據(jù)研究報(bào)道[7-8]抑郁與體內(nèi)炎癥和疼痛有一定的相關(guān)性。為了探討其相關(guān)性可能的作用機(jī)制,對(duì)Solifenacin-1801化合物采用經(jīng)典的“小鼠二甲苯致耳腫脹的抗炎模型”和“小鼠醋酸扭體實(shí)驗(yàn)”進(jìn)行抗炎和抗鎮(zhèn)痛研究,以期探討抗抑郁與炎癥和疼痛之前的關(guān)系,初步探討其作用機(jī)制,為抗抑郁藥物的研究提供基礎(chǔ)理論依據(jù)。

    圖1 化合物Solifenacin-1801結(jié)構(gòu)Fig.1 The structure of compound Solifenacin-1801.

    1 材料與方法

    1.1 實(shí)驗(yàn)儀器與試劑

    WRS-1B數(shù)字熔點(diǎn)儀(上海精密科學(xué)儀器有限公司),BS323S精密天平(賽多利斯科學(xué)儀器有限公司),F(xiàn)T-IR1730紅外光譜儀(Bruker公司),AV-300核磁共振光譜儀(Bruker公司),HP1100LC/MS質(zhì)譜儀(美國惠普公司)。氟西汀,吲哚美辛購自Sigma公司,其它化學(xué)試劑均為國產(chǎn)分析純。

    1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

    小鼠(ICR)20±2 g,購于浙江省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。實(shí)驗(yàn)前,在動(dòng)物室飼養(yǎng)1周,以適應(yīng)實(shí)驗(yàn)條件和環(huán)境,晝夜進(jìn)食進(jìn)水。

    1.3 Solifenacin-1801的制備路線

    1.3.1 (S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉羧酸乙酯的制備

    取 12 g(0.06 mol)的(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉和 8.3 g(0.06 mol)的碳酸鉀,加入到甲苯(45 mL)和蒸餾水(30 mL)(3:2)的混合液中,置于圓底燒瓶中。攪拌條件下,于4℃緩慢滴加氯甲酸乙酯6.5 g(0.06 mol,5.71 mL)。滴畢,室溫條件下反應(yīng)50 min,反應(yīng)過程中使用薄層色譜追蹤反應(yīng)進(jìn)程(展開劑:二氯甲烷(V):甲醇(V)=30:1)。后處理:甲苯層先后經(jīng) 50 mL 蒸餾水,20 mL的 1 mol·L-1鹽酸,50 mL 蒸餾水,80 mL飽和氯化鈉溶液洗滌。洗滌后的有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥,蒸除甲苯。得無色油狀物體 (S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉羧酸乙酯,稱重約15.4 g,計(jì)算產(chǎn)率為95.05%。

    1.3.2 Solifenacin-1801的制備

    取(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉羧酸乙酯3.0 g(0.01 mol)與30 mL的甲苯于圓底燒瓶中,油浴加熱至 110~120 ℃,攪拌 2 h。冷卻后將氨芐 5.9 mL(0.05 mol,5.7 g)和 0.42 g(0.02 mol)NaH,加入到上述反應(yīng)體系的圓底燒瓶中,并升溫到130~140℃,不斷蒸除生成的乙醇。乙醇蒸出后,繼續(xù)反應(yīng)15 min,而后冷卻至室溫。反應(yīng)過程中采用薄層色譜追蹤反應(yīng)進(jìn)程(二氯甲烷(V):甲醇(V)=5:1)。反應(yīng)冷卻至室溫,加入30 mL飽和NaCl溶液,用乙酸乙酯萃取,合并有機(jī)層用蒸餾水洗滌,再用10 mL的20%HCl洗滌,用2 mol·L-1的氫氧化鈉溶液調(diào)pH至10。用無水硫酸鈉干燥,濃縮濾液。用95%的乙醇重結(jié)晶,得到目標(biāo)化合物 Solifenacin-1801。

    1.4 藥理活性實(shí)驗(yàn)

    1.4.1 小鼠強(qiáng)迫性游泳實(shí)驗(yàn)(FST)

    取雄性小鼠,隨機(jī)分成6組,每組8只?;衔颯olifenacin-1801和陽性對(duì)照藥物鹽酸氟西汀溶于聚乙二醇-400中,實(shí)驗(yàn)當(dāng)天在各組給藥30 min后,將小白鼠單只放入高為20 cm,直徑為14 cm,水深為10 cm,溫度為23±2℃的圓柱形玻璃容器中,觀察6 min。前2 min時(shí)小鼠劇烈掙扎,隨后進(jìn)入不動(dòng)時(shí)間,此時(shí)由玻璃容器上方直接定位的攝像機(jī)記錄實(shí)驗(yàn)后4 min內(nèi)的不動(dòng)時(shí)間。通過小鼠浮在水面上不動(dòng)以及僅僅輕微劃動(dòng)肢體以確保頭部浮在水面上所花費(fèi)的時(shí)間認(rèn)定為小鼠的不動(dòng)時(shí)間[9]。

    1.4.2 小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)(TST)

    將小鼠尾部距離尖端2 cm處用尾巴夾鉗固定,懸掛于支架上,頭部距離臺(tái)面5 cm。實(shí)驗(yàn)環(huán)境要求黑暗,無明顯噪音??偣矐腋? min,前2 min不計(jì)時(shí),在測(cè)試的后4 min的時(shí)間內(nèi),觀察和測(cè)量不動(dòng)的持續(xù)時(shí)間。整個(gè)測(cè)試分別由箱體正上方的攝像記錄觀察,攝像背景與小鼠毛色呈明顯反差,白色小鼠采用黑色背景。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后拿下錄像帶,此時(shí)小鼠的不動(dòng)時(shí)間為它們被懸掛后徹底靜止不動(dòng)的時(shí)間[10]。

    1.4.3 抗炎藥理活性

    Solifenacin-1801和陽性對(duì)照藥物吲哚美辛溶于聚乙二醇-400,小鼠隨機(jī)分組,雌雄各半,每組8只。實(shí)驗(yàn)時(shí),小鼠進(jìn)行腹腔注射給藥100 mg·kg-1,使用的媒介溶劑和藥物溶液的注射體積均為每只鼠給藥0.1 mL。給藥0.5 h后,小鼠左耳內(nèi)外兩面涂抹二甲苯,用量為0.05 mL·200-1·g-1,為實(shí)驗(yàn)組;右耳朵不涂抹,作為對(duì)照組,小鼠二甲苯致耳腫脹的抗炎模型[11]。炎癥造模15 min后,頸脫臼處死小鼠,使用小鼠耳打孔機(jī)中直徑6 mm的打孔模具分別在同一位置打下小鼠左右雙耳的耳片。記錄其質(zhì)量,計(jì)算腫脹度和腫脹率。以左右兩側(cè)耳片質(zhì)量差作為腫脹程度的指標(biāo),實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的腫脹程度進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理??寡鬃饔脧?qiáng)度以腫脹度和腫脹率(%)表示。

    腫脹度=左耳質(zhì)量-右耳質(zhì)量;腫脹率-[(左耳質(zhì)量-右耳質(zhì)量)/左耳重量]×100%

    1.4.4 鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)

    小鼠隨機(jī)分組,雌雄各半,一組8只。實(shí)驗(yàn)時(shí),小鼠進(jìn)行腹腔注射給藥。給藥30 min后進(jìn)行實(shí)驗(yàn),腹腔注射1.2%的冰乙酸生理鹽水溶液進(jìn)行疼痛造模[12],注射劑量為每只鼠0.2 mL(即0.1 mL·10-1·g-1),觀察并記錄造模后15 min內(nèi)小鼠出現(xiàn)的扭體現(xiàn)象的次數(shù)。小鼠出現(xiàn)扭體反應(yīng)的現(xiàn)象為:四肢延伸,腹部收縮內(nèi)凹,臀部扭轉(zhuǎn)的一系列動(dòng)作,只出現(xiàn)了腹部?jī)?nèi)凹收縮和蜷縮成團(tuán)并伴有微微震顫的狀態(tài)不計(jì)為小鼠的扭體反應(yīng)狀態(tài)。統(tǒng)計(jì)藥物在醋酸致痛模型中對(duì)小鼠扭體反應(yīng)的抑制率和鎮(zhèn)痛百分率。

    抑制率%=(空白組鼠扭體次數(shù)均數(shù)-給藥組鼠扭體次數(shù)均數(shù))/空白組鼠扭體反應(yīng)均數(shù)×100%

    鎮(zhèn)痛百分率%=(給藥組無扭體反應(yīng)數(shù)-空白組無扭體反應(yīng)數(shù))/空白組扭體反應(yīng)數(shù)×100%

    1.5 統(tǒng)計(jì)方法

    抗抑郁活性的定量評(píng)價(jià)采用SPSS 13.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,組間比較用t檢驗(yàn),P<0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 Solifenacin-1801光譜數(shù)據(jù)

    對(duì)目標(biāo)化合物采用IR、1H-NMR、13C-NMR和MS確定結(jié)構(gòu),產(chǎn)率和光譜數(shù)據(jù)。產(chǎn)率71.8%,熔點(diǎn)116.4-118.3 °C。IR(KBr)cm-1:3288,1719,1618,1247.1H NMR(CDCl3,300 MHz):δ 2.86-2.98(2H,t,-CH2-),3.73-3.87(2H,t,-CH2-),4.48(1H,s,-CH),6.45(1H,s,-CH),6.67(1H,s,-NH),6.90-7.10(4H,m,-C6H4),6.95-7.31 (5H,m,-C6H5),7.25-7.40 (5H,m,-C6H5).13C NMR (CDCl3,75 MHz):δ 28.38,40.13,45.10,57.81,126.40,127.17,127.24,127.50,127.65,128.25,128.40,128.48,128.60,135.09,136.52,139.47,142.82,157.49.MS([M+1]+):342.

    2.2 抗抑郁活性

    小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1?;衔颯olifenacin-1801在三種劑量10,20和30 mg·kg-1均顯著抑制小鼠強(qiáng)迫游泳的不動(dòng)時(shí)間,顯示一定的抗抑郁活性。Solifenacin-1801在30 mg·kg-1給藥劑量下與空白組比具有顯著性差異(P<0.001),Solifenacin-1801在20 mg·kg-1給藥劑量下,其抑制率為74.2%,其抑制率與陽性對(duì)照藥氟西汀相似,而Solifenacin-1801在30 mg·kg-1給藥劑量下其抑制率為84.4%,好于陽性對(duì)照藥氟西汀,顯示出顯著抗抑郁活性。

    表1 Solifenacin-1801小鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)抗抑郁活性Tab.1 Antidepressant activity of Solifenacin-1801 in the FST

    為了進(jìn)一步確認(rèn)Solifenacin-1801抗抑郁活性,對(duì)Solifenacin-1801進(jìn)行小鼠懸尾實(shí)驗(yàn),結(jié)果如表2。Solifenacin-1801小鼠懸尾試驗(yàn)抑制小鼠不動(dòng)時(shí)間結(jié)果與在FST實(shí)驗(yàn)相似。Solifenacin-1801在20和30 mg·kg-1給藥劑量下,其抑制率分別為39.0%和43.1%,其抑制率與陽性對(duì)照藥氟西汀相似,顯示一定的抗抑郁活性。

    表2 Solifenacin-1801小鼠懸尾試驗(yàn)抗抑郁活性Tab.2 Antidepressant activity of Solifenacin-1801 in the TST

    2.3 Solifenacin-1801抗炎和鎮(zhèn)痛活性

    據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道抑郁與炎癥和疼痛有一定的相關(guān),為此,Solifenacin-1801采用小鼠耳腫脹模型和醋酸致痛模型進(jìn)行小鼠的抗炎活性和鎮(zhèn)痛活性評(píng)價(jià),實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。Solifenacin-1801在100 mg·kg-1的給藥劑量下,Solifenacin-1801的抗炎率為77.4%,鎮(zhèn)痛率為96.3%,其抗炎抑制活性與陽性藥吲哚美辛相比活性低,而鎮(zhèn)痛活性與陽性對(duì)照藥相似,與空白組相比具有顯著性差異(P<0.001),顯示一定的抗炎與鎮(zhèn)痛活性。

    小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)和懸尾實(shí)驗(yàn)被動(dòng)接受抑郁癥的兩個(gè)經(jīng)典的應(yīng)激模型,從而誘發(fā)動(dòng)物絕望的狀態(tài),在小鼠中實(shí)驗(yàn)具有良好的可靠性和預(yù)測(cè)性[13-14]。兩種模式,小鼠都是處于全力掙扎但又無法掙脫的局限壓迫的環(huán)境中,一段時(shí)間后,動(dòng)物即被誘導(dǎo)出小鼠抑郁狀態(tài)的特征行為(行為絕望狀態(tài)-不動(dòng)狀態(tài)),這反過來又可能反映了人類的抑郁癥[15]。一些研究表明,這些急性試驗(yàn)的陽性結(jié)果對(duì)單胺轉(zhuǎn)運(yùn)氧化酶具有良好的、優(yōu)異的預(yù)測(cè)效果,這對(duì)人身上受試抗抑郁藥的治療效果是一個(gè)重要的機(jī)制干擾[16]。

    表3 Solifenacin-1801的抗炎和鎮(zhèn)痛活性Tab.3 Anti-inflammatory and analgesic activities of Solifenacin-1801

    Solifenacin-1801在3個(gè)劑量(10,20和30 mg·kg-1)條件下給藥30 min后,能夠顯著的降低強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)和懸尾試驗(yàn)中小鼠的不動(dòng)時(shí)間,顯示出顯著的抗抑郁作用,并在10~30 mg·kg-1的劑量下具有以劑量依賴性。我們發(fā)現(xiàn)在100 mg·kg-1給藥劑量下,Solifenacin-1801不僅抗抑郁活性顯著,其同樣還顯示出顯著的抗炎與鎮(zhèn)痛活性,Solifenacin-1801的抗炎率為77.4%,鎮(zhèn)痛率為96.3%。進(jìn)一步說明了Solifenacin-1801的抗抑郁作用機(jī)制,可能還通過炎癥免疫假說的細(xì)胞介質(zhì)傳導(dǎo)或與疼痛抑郁合并癥機(jī)制有關(guān),起到抗抑郁療效。

    Solifenacin-1801顯著的抗抑郁、抗炎鎮(zhèn)痛的生物活性,綜合分析炎性反應(yīng)和疼痛與抑郁癥研究進(jìn)展,免疫炎性反應(yīng)是抑郁癥的發(fā)病機(jī)制之一,炎性過程與部分抑郁癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)聯(lián),而非全部抑郁癥[17-18],抑郁癥存在以高炎性狀態(tài)為抑郁標(biāo)志的“亞型”免疫炎性[19],抗抑郁藥可能大多具有抗感染療效。

    3 結(jié)論

    本研究以 (S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉為起始原料,經(jīng)成酯和胺解交換反應(yīng)得到目標(biāo)化合物Solifenacin-1801,而后經(jīng)IR、1H-NMR、13C-NMR和高質(zhì)譜確定其結(jié)構(gòu)。

    抗抑郁活性實(shí)驗(yàn)表明,Solifenacin-1801在10,20和30 mg·kg-1劑量條件下,均能顯著降低小鼠強(qiáng)迫游泳和小鼠懸尾不動(dòng)時(shí)間,顯示一定的抗抑郁活性。尤其在30 mg·kg-1給藥劑量下,與空白對(duì)照組相比具有顯著性差異(P<0.001),其抑制率與陽性對(duì)照藥氟西汀相似,具有很好的抗抑郁活性。

    另外,Solifenacin-1801在耳腫脹抗炎實(shí)驗(yàn)和醋酸致痛實(shí)驗(yàn)顯示,在100 mg·kg-1的給藥劑量下與空白對(duì)照組相比具有顯著性差異(P<0.001),顯示出顯著的抗炎與鎮(zhèn)痛活性,進(jìn)一步證明抑郁與體內(nèi)的炎癥和疼痛有關(guān)。此研究,為尋找炎癥和疼痛誘導(dǎo)引發(fā)的抑郁合并癥類的抗抑郁藥提供了實(shí)驗(yàn)理論依據(jù)。

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