水消毒副產(chǎn)物鹵代苯醌的化學特征、環(huán)境暴露和毒性評估現(xiàn)狀

方道奎，周國宏，余淑苑*

(深圳市疾病預防控制中心，廣東 深圳 518055)

飲用水的氯化是最成功的預防水傳播疾病的公共衛(wèi)生實踐。消毒殺死病原體，但同時它也會引起消毒劑(例如氯或氯胺)和原水中存在的天然有機物質(zhì)(naturalorganicmatter，NOM)反應產(chǎn)生大量的消毒副產(chǎn)物。自20世紀70年代第一次發(fā)現(xiàn)氯仿作為消毒副產(chǎn)物(disinfectionby-products，DBPs)以來，已經(jīng)確定了數(shù)百個DBPs。但是，已確定的DBPs僅占總數(shù)的約30%，還有大多數(shù)的消毒副產(chǎn)物未被識別[1]。對人體暴露于DBPs的關(guān)注主要源于流行病學研究，這些研究一直將氯化飲用水與發(fā)生膀胱癌的風險增加聯(lián)系起來[2]。美國環(huán)境保護署和加拿大衛(wèi)生部制定了飲用水中DBPs的規(guī)定，以將風險降至最低。然而，這些受監(jiān)管的DBPs并不能解釋這種增加的癌癥風險，因為基于動物致癌研究，這些化學物作用于其他不同的靶器官(肝臟)或產(chǎn)生較低等級的致癌風險[3]。由于DBPs的普遍接觸，確定與人類健康相關(guān)的DBPs已成為解決DBP健康問題的重要研究目標之一。

目前究竟是哪種消毒副產(chǎn)物導致了膀胱癌的發(fā)生，至今仍未闡明[4]。Bull等[3]通過模擬消毒劑與天然有機物亞結(jié)構(gòu)的化學反應并進行其產(chǎn)物的定量結(jié)構(gòu)毒性關(guān)系分析，預測了5類具有潛在致膀胱癌毒性的可能DBPs。鹵代苯醌(halobenzoquinones，HBQs)即是其中的一類，也是近年來發(fā)現(xiàn)的一類新型的未受監(jiān)管的消毒副產(chǎn)物，廣泛存在于經(jīng)過處理的飲用水和游泳池水中。QSTR分析預測HBQs是潛在的膀胱致癌物，其毒性比受監(jiān)管的DBPs高1000倍，同時最近的研究提供了HBQs在飲用水中廣泛存在和毒理學的重要證據(jù)。因此，本文將重點關(guān)注這一新型的消毒副產(chǎn)物，并對其化學特征、環(huán)境暴露及毒性評估作一綜述。

1 化學特征

HBQ化合物的基本結(jié)構(gòu)由苯醌(benzoquinone，BQ)環(huán)上的鹵素和/或烷基和羥基組成(圖1)。它們含有高極性的羰基，與鹵素取代了氫原子的芳香醌類似。為了解HBQs的化學特征，首先要了解BQ的獨特化學性質(zhì)，特別是其相關(guān)的氧化還原和加成化學性質(zhì)。BQ的可逆氧化還原性質(zhì)是眾所周知的[5]，BQ可以在兩個連續(xù)的步驟中經(jīng)歷雙電子還原轉(zhuǎn)化成氫醌(hydroquinone，HQ)或通過單電子還原轉(zhuǎn)化成半醌自由基(SQ-·)和HQ。HQ可以被分子氧氧化成BQ。因此，在水溶液中，BQ通過其2個電子和2個質(zhì)子的電化學過程而具有6個氧化還原態(tài)，并且BQ的6種氧化還原態(tài)已被證明與HBQ類似。BQ的第2個關(guān)鍵化學特征是其能夠進行親核加成反應，即邁克爾(Michael)加成[6]。邁克爾加成反應是雙鍵穩(wěn)定的碳親核試劑與α,β-不飽和羰基化合物的1,4-加成。其包括向-C=C-鍵加入親核試劑并使電負性元素間電荷離域以形成陰離子。向BQ加入氧親核試劑如H2O2或O2形成醌環(huán)氧化物?；蛘撸敿尤肓蛴H核試劑形成硫醚衍生物時發(fā)生還原過程。

圖1 苯醌(BQ)、半醌自由基(SQ-·)和氫醌(HQ)的結(jié)構(gòu)

雖然HBQ與BQ有許多類似化學特征，HBQ的關(guān)鍵特征是鹵素和/或烷基和羥基取代基團。HBQ的取代基團確定了它們的許多化學特征，其影響電子分布(極性)、半波電位，以及平衡酸堿(pKa)和標準電極電位(E0)性質(zhì)。一般來說，吸電子基團，如鹵素基團，增加了單電子還原電位，降低了pKa，并提高了E0(BQ/HQ)。相反，給電子基團，如甲基，會產(chǎn)生相反的趨勢。因此，這些獨特的化學特征已成為HBQ分析表征的基礎。表1總結(jié)了4種HBQs的一些主要化學特征。

表1 鹵代苯醌的化學特征

2 水中鹵代苯醌的暴露情況

鹵代苯醌是2010年首次在氯化消毒處理的飲用水中被發(fā)現(xiàn)的[7-8]。研究發(fā)現(xiàn)這類消毒副產(chǎn)物是普遍存在于經(jīng)消毒處理(包括氯消毒、氯胺消毒、氯結(jié)合氯胺、臭氧結(jié)合氯胺各種不同的消毒方式)的水中，并且濃度一般在ng/L級，但在原水或空白對照中從未檢測到HBQ。目前普遍在水中檢測到的鹵代苯醌有2,6-二 氯-1,4-苯 醌 (DCBQ)、 2,3,6-三 氯-1,4-苯 醌 (TCBQ)、2,6-二氯-3-甲基-1,4-苯醌(DCMBQ)和 2,6-二溴-1,4-苯醌(DBBQ)。其中DCBQ被檢測到的頻率和檢測濃度均為最高，在含有溴離子的水中，DCBQ的濃度最高可達到275ng/L。

對原水和飲用水中的HBQ進行分析對于確認其作為DBP發(fā)生頻率和濃度至關(guān)重要。Qin等[7]在兩個飲用水處理廠(drinkingwatertreatmentplants，DWTPs)和飲用水分配系統(tǒng)(drinkingwaterdistributionsystems，DWDSs)6個地點中測試了4種HBQs的發(fā)生情況，這兩種系統(tǒng)都使用氯胺和紫外線照射對水進行消毒。結(jié)果確認僅出現(xiàn)了2,6-DCBQ，這種DBP僅在消毒后的飲用水中發(fā)生。這些飲用水樣品中2,6-DCBQ的濃度在第1處理廠為14.3～54.6ng/L，第2處理廠為5.3～14.3ng/L。在兩個DWDS中，2,6-DCBQ的濃度隨著離處理廠距離的增加而降低。Zhao等[8]進一步分析了使用氯化消毒方法的DWTP中第2個原水和處理過的水樣。結(jié)果除出現(xiàn)高濃度(165ng/L)的2,6-DCBQ外，也出現(xiàn)其他3個測試的HBQ(DCMBQ、TriCBQ和2,6-DBBQ)，但濃度均低于37.9ng/L。這些結(jié)果證實HBQs是高發(fā)生率的DBP，突出了進一步研究的必要性。

鹵代苯醌不僅僅是飲用水中被發(fā)現(xiàn)的消毒副產(chǎn)物，也有研究在游泳池水中檢測到鹵代苯醌[9]。報告顯示了在10個室內(nèi)泳池樣品檢測中鹵代苯醌的存在和濃度范圍，這些泳池都通過氯制劑和氯/紫外結(jié)合消毒方式處理過。和飲用水一樣，所檢測到的鹵代苯醌也是DCBQ、TCBQ、DCMBQ和DBBQ共4種。其中，DCBQ是在10個泳池水樣中檢測到含量最高的。10個泳池及其輸入自來水中HBQs的分析顯示DCBQ廣泛存在，濃度為19～299ng/L不等。DCBQ在游泳池水中的濃度比輸入自來水高100倍。泳池中游泳者帶入的洗液和防曬用品很可能是這些鹵代苯醌消毒副產(chǎn)物前驅(qū)體的來源。

3 毒性評估

過去數(shù)年的研究已經(jīng)證明HBQs是作為DBP普遍存在于氯化消毒處理的水中的。因此，為了解這類新型的DBPs對人類健康潛在的重要意義，目前已經(jīng)進行了關(guān)于HBQs的細胞毒性和毒性機制的一些體外研究。

3.1 鹵代苯醌的細胞毒性

研究發(fā)現(xiàn)HBQ對人膀胱癌上皮細胞T24具有細胞毒性。采用兩種傳統(tǒng)的細胞毒性測定方法，中性紅攝取(neutraluptake，NRU)和3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧甲酯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium，MTS]分析，以及一種新的基于阻抗的測定方法，實時無標記細胞分析(real-time cellularanalysis，RTCA)用于評估DCBQ、DCMBQ、TriCBQ和DBBQ的細胞毒性，NRU法測定24hDCBQ的IC50值為11.4 μmol/L，DCMBQ為148μmol/L，TriCBQ為113μmol/L，DBBQ為45.7μmol/L。同樣，MTS分析測定DCBQ的IC50值為94.5 μmol/L，DCMBQ 為 110.1 μmol/L，TriCBQ 為 150.7 μmol/L，DBBQ為142.0μmol/L。兩種傳統(tǒng)的測定方法均顯示T24細胞中測定HBQ的IC50值都在微摩爾水平[10]。

傳統(tǒng)的細胞毒性分析NRU和MTS分析已被廣泛驗證用于細胞毒性研究并且費用一般較為低廉。然而，這些分析可能需要準備多個板，通量受到限制，并且需要使用可能侵入細胞的標簽或染料。為提高檢測通量并使用單一分析獲得多種毒理學結(jié)果，已開發(fā)了使用無標記技術(shù)(RTCA)的DBP細胞毒性測試方法[10-11]。RTCA方法已成功用于評估多種新型飲用水DBP的細胞毒性，包括N-亞硝基二甲胺(NDMA)、N-亞硝基二苯胺(NDPhA)、N-亞硝基哌啶(NPip)和N-亞硝基吡咯烷(NPyr)等。當T24細胞暴露于不同濃度(0～150μmol/L)的單個HBQs中，并監(jiān)測80h，RTCA測量結(jié)果形成實時的細胞指數(shù)隨時間變化的細胞毒性反應曲線和時間IC50直方圖。這些響應曲線清晰地證實了暴露期間細胞反應的動態(tài)特征，與常規(guī)測定方法對比有明顯的優(yōu)勢。對于DCBQ，染毒24h時對細胞IC50值為1.9μmol/L，DCMBQ 為 58.7 μmol/L，TriCBQ 為 95.6 μmol/L，DBBQ 為21.4μmol/L。根據(jù)這些數(shù)值，在T24細胞中4個HBQ的細胞毒性排列順序為DCBQ＞DBBQ＞DCMBQ＞TriCBQ。此外，結(jié)果也表明HBQ誘導的細胞毒性是DBPs中最強的。在CHO細胞中對HBQs和對三鹵甲烷(trihalomethans，THMs)及鹵乙酸(haloacetic acids，HAAs)等72h的IC50值研究顯示，對于THMs，IC50值在3.96～11.5mmol/L之間，對于HAAs，介于0.01mmol/L(一溴乙酸)～7.3mmol/L之間，對于溴酸根為0.963mmol/L，對于NDMA為31mmol/L，而對于HBQs，介于0.01～0.07mmol/L之間[12]。根據(jù)這些調(diào)查結(jié)果，HBQs在CHO細胞中的細胞毒性比一些受監(jiān)管的DBP(例如THMs)高1000倍，并且在微摩爾水平與一溴乙酸的細胞毒性相當。同樣，Yang等[13]的研究證明在鹵化DBP中，2,5-二溴氫醌誘導了最強的發(fā)育毒性，EC50值(50%胚胎正常發(fā)育的DBP濃度)為9.12μmol/L，比THMs和HAAs的EC50值要低數(shù)百到數(shù)千倍。

3.2 鹵代苯醌誘導氧化應激

為研究HBQ的毒性機制，重要的是要確定與1,4-BQ已知毒性機制的相似性和差異性，因為1,4-BQ是HBQ的基本結(jié)構(gòu)。目前有兩種公認的醌毒性作用機制：①細胞基本蛋白質(zhì)和/或DNA的烷基化；②由于氧化還原循環(huán)形成的ROS而導致的氧化應激。在生物系統(tǒng)中，醌可以經(jīng)歷單電子或雙電子還原。NADPH-醌氧化還原酶(NQO)催化醌的雙電子還原為氫醌，這通常被認為是解毒過程；相反，NADPH-細胞色素P450還原酶催化醌的單電子還原為半醌。半醌自由基可以直接破壞細胞大分子，如蛋白質(zhì)和DNA。半醌也可以與氧反應形成ROS，包括超氧化物陰離子、過羥基自由基、過氧化氫(H2O2)和羥基自由基。這些ROS可以進一步誘導對細胞大分子的氧化損傷。未修復的分子和細胞損傷最終可能導致癌變或細胞死亡。

為了證明氧化應激參與HBQs對T24細胞的細胞毒性，在加入和不加N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)的情況下，檢測HBQ對T24細胞存活的影響，NAC的功能是作為自由基的清除劑[14]。NAC的存在顯著降低了由HBQ誘導的細胞毒性作用，表明ROS是HBQ細胞毒性的重要貢獻者。對HBQ(25～150μmol/L)處理的T24細胞中活性氧自由基的分析表明4種HBQ，DCBQ、DCMBQ、TriCBQ和DBBQ可以在T24細胞中以濃度依賴方式產(chǎn)生細胞內(nèi)ROS。與1,4-BQ相比，在相同濃度下4種HBQs產(chǎn)生明顯更高的ROS。這與之前對1,4-BQ同系物的研究一致，在原代培養(yǎng)的大鼠肝細胞和PC12細胞中，氯取代1,4-BQ(2,5-二氯-1,4-苯醌和TCBQ)比1,4-BQ和非鹵化醌能夠產(chǎn)生更多的ROS[15]。此外，在這兩種細胞類型中，兩種HBQ均比非鹵化醌的細胞毒性更強，表明氯取代1,4-BQ可能會增加其毒性，這與取代的鹵素是吸電子基團的化學特征是一致的，這些基團比它們母體醌類化合物的親電子性更強。

3.3 鹵代苯醌對抗氧化系統(tǒng)的影響

在正常細胞中，自由基和抗氧化防御系統(tǒng)之間存在平衡。谷胱甘肽(glutathione，GSH)是抗氧化損傷的主要防御，GSH和抗氧化酶共同構(gòu)成第一道防御細胞氧化應激的防線。這些抗氧化防御系統(tǒng)對外來物誘導的氧化應激迅速響應。另外，很多外來物可以誘導或抑制這些酶從而引起毒性。

多個證據(jù)已證實了GSH對HBQ毒性的保護作用[16]，研究發(fā)現(xiàn)與未經(jīng)處理的對照細胞相比，用DCBQ、DCMBQ、TriCBQ和DBBQ處理T24細胞顯著降低了細胞GSH水平，谷胱甘肽降低的水平與HBQs濃度呈正相關(guān)。這些結(jié)果與暴露于TCBQ和2,5-二氯-1,4-苯醌的大鼠肝細胞和PC12細胞研究中觀察到GSH水平降低的結(jié)果一致[15]。為了進一步證明谷胱甘肽參與HBQ毒性的機制，當細胞GSH被不可逆的GSH合成抑制劑丁硫氨酸耗盡時，測定DCBQ、DCMBQ、TriCBQ和DBBQ對T24細胞的細胞毒性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與細胞GSH無耗竭相比，HBQs的IC50值下降1.5～5倍。此外，當細胞GSH耗盡后，在HBQ處理細胞之前，在培養(yǎng)基中補充10mmol/LGSH可以顯著降低HBQ誘導的細胞毒性[16]。因此，這一發(fā)現(xiàn)進一步支持GSH在防止HBQ誘導的細胞毒性中起重要作用。

可能是由于HBQs與GSH的結(jié)合導致細胞GSH水平下降。通過質(zhì)譜分析確認，HBQs與GSH在溶液中一起孵育可以形成GSH與HBQs的結(jié)合產(chǎn)物[16]。使用超高效液相色譜-高分辨率質(zhì)譜和電子順磁共振波譜研究HBQs和GSH之間的相互作用[17]，發(fā)現(xiàn)HBQs可以直接與GSH反應，在水溶液和HepG2細胞中形成各種谷胱甘肽結(jié)合物(HBQ-SG)。并且HBQ-SG的形成隨反應混合物中GSH與HBQ的初始摩爾比變化而變化，GSH與HBQ的較高摩爾比促進了更多GSH分子與HBQ分子的結(jié)合。由此推斷GSH和HBQs之間的反應機制涉及氧化還原循環(huán)誘導的鹵代半醌(HSQ)自由基和谷胱甘肽二硫化物的形成，邁克爾加成以及親核取代[17]。

GSH在對抗HBQs對細胞的毒性中扮演重要角色。同時闡明HBQs是否誘發(fā)一些GSH相關(guān)的抗氧化酶的改變也很重要。谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(glutathioneS-transferases，GST)是催化GSH與親電底物結(jié)合的一個酶家族，而谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)負責過氧化氫或氫過氧化物的代謝。為評估HBQs對這些酶活性的影響，用等價生物反應濃度(從1/2的IC50到1倍IC50)的DCBQ、DCMBQ、TriCBQ和DBBQ作用于T24細胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)暴露24h后HBQ顯著提高GST活性，而GPx活性略微降低或未改變，在1,4-BQ處理的MCF7細胞中也觀察到類似的結(jié)果，其中GST的mRNA表達水平增強，而GPx的mRNA表達的水平未產(chǎn)生變化[18]。誘導產(chǎn)生抗氧化酶，對于拮抗醌類化合物的細胞毒性是至關(guān)重要的。

3.4 鹵代苯醌對DNA的影響

目前有關(guān)HBQs致突變、遺傳毒性和致癌作用的資料非常有限。然而，醌類化合物遺傳毒性的可能機制是為人所熟知的，其中包括ROS的產(chǎn)生以及隨后對DNA造成直接的氧化損傷、細胞DNA的烷基化和直接插入DNA。有證據(jù)表明鹵化醌也能夠誘導致突變和遺傳毒性作用。

3.4.1 致突變效應 最近的一項研究[19]使用supF穿梭載體系統(tǒng)探討了四氯氫醌(TCHQ)的致突變性。結(jié)果表明，TCHQ是一種有效的誘變劑，多數(shù)(85%以上)是單堿基突變。Ames試驗表明DCBQ、DCMBQ、TriCBQ和DBBQ是可能誘變的。然而，需要進一步的研究來了解HBQ誘導致突變作用的潛在機制。

3.4.2 與寡核苷酸結(jié)合 實驗研究顯示HBQ能夠結(jié)合單鏈或雙鏈的寡脫氧核苷酸。結(jié)合親和力的順序為TriCBQ≈DCMBQ＜DCBQ＜DBBQ，并且是通過非共價機制結(jié)合的[20]。溴苯醌與寡核苷酸相互作用形成溴化寡核苷酸，并且相互作用取決于1,4-BQ的溴化程度[21]。通過LC-MS方法發(fā)現(xiàn)脫氧鳥苷(dG)和TCBQ在溶液中形成的加合物為二氯苯醌核苷[22]。在TCBQ或TCBQ處理的小牛胸腺DNA和人HeLaS3細胞中也觀察到直接加合物[23]。

3.4.3 氧化DNA損傷 ROS誘導的DNA損傷包括堿基修飾、單鏈或雙鏈DNA斷裂、脫氧核糖的修飾、嘌呤/無嘧啶(AP)位點和DNA交聯(lián)。其中，8-OHdG是一種被廣泛認可的氧化性DNA損傷指標，作為一種DNA加合物，是由于DNA中堿基鳥嘌呤的羥基化而形成的。用DCBQ、DCMBQ、TriCBQ和DBBQ作用T24細胞，明顯誘發(fā)了8-OHdG的產(chǎn)生，DCMBQ產(chǎn)生最高水平的8-OHdG(大約增加10倍)[14]。對于各種HBQs在T24膀胱癌細胞中誘導氧化性DNA損傷的效率，進一步研究發(fā)現(xiàn)，與未處理的T24細胞相比，四溴-1,4-苯醌(TBBQ)，四氯-1,4-苯醌(TCBQ)，2,6-二氯-1,4-苯醌(2,6-DCBQ)和 2,5-二氯-1,4-苯醌4-苯醌(2,5-DCBQ)分別處理24h后，8-氧代-7,8-二氫-2′-脫氧鳥苷(8-oxodG)的水平分別顯著增加了1.4、3.2、8.8和9.2倍。有趣的是，T24細胞中HBQs的氧化能力(2,5-DCBQ≈2,6-DCBQ＞TCBQ＞TBBQ)與 體 外 dsDNA 氧 化 (TCBQ＞TBBQ＞2,5-DCBQ＞2,6-DCBQ)不一致，表明HBQs在細胞基因組DNA中誘導氧化損傷可能涉及復雜的機制[24]。也有報道暴露于醌處理的細胞出現(xiàn)DNA鏈斷裂，在暴露于TCBQ的V79細胞和暴露于PCB醌類的HepG2細胞[25]中均有觀察到。由TCBQ引起的DNA鏈斷裂的原因可能是TCBQ插入雙鏈DNA中，這可能導致羥基自由基的產(chǎn)生。據(jù)報道AP位點是通過HBQ暴露誘導生物氧化性DNA損傷的另一副產(chǎn)物，在經(jīng)TCHQ處理的HeLaS3細胞中觀察到AP位點的形成，可能途徑是直接抽取DNA脫氧核糖中的氫，這將進一步形成5'-缺口氧化的AP位點[26]。

3.4.4 其他DNA效應 鹵化醌能夠誘導從5-甲基胞嘧啶(5mC)形成5-羥甲基胞嘧啶(5-hydroxymethylcytosine，5hmC)[27]。全基因組DNA甲基化的改變可影響基因表達，從而參與廣泛的細胞功能。因此，其可能介導癌基因激活，從而進一步誘導致癌作用[28]。這些發(fā)現(xiàn)引出HBQ誘導的遺傳毒性和致癌的新機制。計算機模擬已經(jīng)證明在CHO細胞中1,4-BQ和氫醌誘導DNA鏈斷裂、MN的形成和染色體畸變[29]。這些遺傳毒性效應主要是由于抑制了一種重要的DNA復制和修復酶——拓撲異構(gòu)酶。因此抑制DNA復制和修復酶是未來另一種研究HBQ誘導DNA損傷的可能方向。

4 結(jié)語與展望

QSTR分析和體外實驗這兩個方面研究均表明HBQ具有很強的細胞毒性。與一些受監(jiān)管的DBP相比，HBQs對永生化哺乳動物細胞系的細胞毒性增加1000倍以上。此外，證據(jù)表明HBQ誘導的毒性細胞機制與1,4-BQ之間具有相似性，1,4-BQ是一種高活性的已知人類致癌物的代謝物，并且多個體外研究結(jié)果支持氧化應激途徑在HBQ誘導的毒性中起關(guān)鍵作用。HBQs可以經(jīng)歷氧化還原循環(huán)產(chǎn)生ROS，引起細胞大分子，包括蛋白質(zhì)和DNA的氧化損傷，HBQs和細胞先天抗氧化防御系統(tǒng)之間的相互作用加劇了這種氧化損傷。多項研究表明，由于直接和間接地(通過ROS)與DNA的相互作用，HBQs誘導的DNA損傷是廣泛存在的。這包括形成DNA加合物，DNA鏈斷裂和AP位點。這些結(jié)果與HBQs體外研究的致突變和遺傳毒性效應的結(jié)果是一致的。

盡管缺乏體內(nèi)研究數(shù)據(jù)，HBQ誘導DNA損傷的體外證據(jù)充分表明HBQs具有潛在的遺傳毒性和致癌性。未來需要進行體內(nèi)研究來評估這類新型DBP的致癌可能性，從而更好地理解在消毒處理水中產(chǎn)生的這類化合物對人類健康產(chǎn)生的可能危害。這一點特別重要，因為最近的研究表明，一些HBQs廣泛存在于經(jīng)氯消毒處理的飲用水和游泳池水中。因此在進行HBQ形成、轉(zhuǎn)化和全球發(fā)生情況研究的同時，進行進一步的毒性研究是必要的。

HBQ形成研究可以確定目前的水消毒過程如何影響水中HBQ的形成，促進消毒替代技術(shù)的發(fā)展，從而可以避免HBQ形成，或可以控制它們的形成，或可以從處理水中去除以防止人體暴露。還需要進行更多的分析研究來鑒定生物系統(tǒng)中的HBQ轉(zhuǎn)化產(chǎn)物，因為目前的研究表明HBQ轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的細胞毒性與母體化合物的毒性發(fā)生很大改變。由于HBQs全球調(diào)查的缺乏，全球HBQs的發(fā)生情況是另一個重要研究途徑。因為HBQ的形成高度依賴于原水的質(zhì)量，有必要對水源水質(zhì)較低的不發(fā)達地區(qū)飲用水的HBQs進行研究?？傊M行多學科研究來確定HBQs在體內(nèi)的毒理學作用機制和人體暴露途徑。這些未來的研究將更好地了解HBQ暴露的潛在健康風險，并將促使建立飲用水法規(guī)，從而最終達到保護人類健康的目標。