內(nèi)鏡下支架置入對(duì)肝門部膽管癌的治療評(píng)價(jià)

陶聰會(huì),聶占國(guó),雷婷,游云,熱合曼江,李艷,張建紅

肝門部膽管癌(hillar cholangiocarcinoma, HCCA)又稱Klatskin瘤，是指侵犯肝總管、左右肝管及其匯合部的膽管粘膜上皮癌。約占膽管癌的50%[1]。在北美每年有將近7 000例患者診斷為HCCA[2]，我國(guó)目前尚無(wú)確切發(fā)病率報(bào)道，但臨床上可見肝門部膽管癌病例逐漸增多。肝門部膽管癌主要的根治方法仍為手術(shù)切除，但因肝門部膽管癌特殊的解剖結(jié)構(gòu)及生物學(xué)特性，手術(shù)切除率低[3]，且多數(shù)患者就診時(shí)已處于疾病晚期，失去手術(shù)根治的機(jī)會(huì)。即使行根治性切除治療，預(yù)后較差且容易復(fù)發(fā)[4]。但此時(shí)若不進(jìn)行有效引流，膽汁淤積極易導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境紊亂，影響免疫系統(tǒng)及肝、腎等臟器功能狀態(tài)。文獻(xiàn)顯示此類患者平均生存期通常是2～5個(gè)月[5]。因此，對(duì)于不能手術(shù)切除或者放棄手術(shù)治療的肝門部膽管癌患者，通過姑息性膽道引流減輕梗阻性黃疸、瘙癢、膽管炎或疼痛等來(lái)提高生活質(zhì)量并延長(zhǎng)生存期顯得尤為重要[6]。本研究在于探索內(nèi)鏡下行支架置入對(duì)肝門部膽管癌的治療效果，并對(duì)單塑料支架及雙塑料支架進(jìn)行療效的對(duì)比。

1 資料與方法

1.1 基本資料

本研究獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，回顧性分析2014年1月至2017年1月在新疆軍區(qū)總醫(yī)院行ERCP支架置入術(shù)的70例HCCA患者的臨床資料。其中，男性41例，女性29例，年齡41～92歲，平均(70.8±11.5)歲，有63例成功置入支架。所有患者均經(jīng)B超、CT、MRCP或ERCP診斷為肝門部膽管癌，且已經(jīng)失去手術(shù)機(jī)會(huì)或放棄手術(shù)治療。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]①臨床表現(xiàn)：皮膚及鞏膜黃染，伴或不伴有皮膚瘙癢、發(fā)熱、腹痛、體重減輕，小便深黃或大便陶土樣改變；②實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)：血清總膽紅素、直接膽紅素、堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，腫瘤標(biāo)志物(CA-199、CEA等)異常；③影像學(xué)檢查：經(jīng)B超、CT、MRI、MPCP、ERCP等檢查證實(shí)膽道梗阻，且除外膽道結(jié)石等良性病變所致的梗阻。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①結(jié)合臨床表現(xiàn)、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查診斷為肝門部膽管癌者；②拒絕外科手術(shù)或有外科手術(shù)禁忌癥者；③同意內(nèi)鏡手術(shù)治療并簽署同意書。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并嚴(yán)重內(nèi)外科疾病，不能耐受內(nèi)鏡手術(shù)治療者；②凝血功能障礙者；③對(duì)碘造影劑過敏者；④術(shù)前術(shù)后臨床資料不完善者。

1.3 方法

1.3.1 術(shù)前準(zhǔn)備 納入研究的患者術(shù)前均行B超、CT、MRCP明確梗阻部位及類型，并簽署手術(shù)同意書；觀測(cè)患者術(shù)前臨床表現(xiàn)、體征、肝功能指標(biāo)。

1.3.2 ERCP檢查 常規(guī)行ERCP，沿導(dǎo)管插入導(dǎo)絲，穿過狹窄部位到達(dá)擴(kuò)張的左、右肝管，如左、右肝管受腫瘤侵犯而狹窄，爭(zhēng)取抵達(dá)擴(kuò)張的二級(jí)膽管分支。導(dǎo)絲插入成功后，必要時(shí)可循導(dǎo)絲插入擴(kuò)張導(dǎo)管，對(duì)狹窄部位進(jìn)行擴(kuò)張，置入塑料或金屬引流支架。支架的選擇根據(jù)患者梗阻類型、年齡、經(jīng)濟(jì)條件等因素決定。

1.3.3 術(shù)后治療 觀測(cè)患者術(shù)后臨床表現(xiàn)、體征、肝功能及術(shù)后2 h、24 h血清淀粉酶，并對(duì)術(shù)后并發(fā)癥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.3.4 隨訪 對(duì)所有患者進(jìn)行包括門診復(fù)診、電話隨訪等方式的隨訪，計(jì)算患者支架中位通暢期及中位生存期，繪制生存曲線。

我們國(guó)家在貿(mào)易上發(fā)展快速，產(chǎn)品多層次化、多樣化、高精尖化，在產(chǎn)品升級(jí)改造過程當(dāng)中，應(yīng)繼續(xù)增加其產(chǎn)品的附加值，對(duì)產(chǎn)品的新加工力度不斷加強(qiáng)，實(shí)現(xiàn)全線產(chǎn)品的升級(jí)改造，將更多的高精尖技術(shù)融合到我們的傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)當(dāng)中，加大更多的研發(fā)投入，尤其是自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的開發(fā)，要掌握更多的核心技術(shù)。例如我們國(guó)家正大力投入的芯片技術(shù)，增加其投入和科技含量，樹立自己的品牌，不斷加大生產(chǎn)過程中貿(mào)易投入產(chǎn)品的比重，同時(shí)減少國(guó)產(chǎn)投入的比重，來(lái)避免人民幣匯率波動(dòng)以及相應(yīng)的金融工具改變對(duì)出口產(chǎn)品價(jià)格的影響，升級(jí)改造產(chǎn)品結(jié)構(gòu)就是要提升產(chǎn)品的價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)力以及科技含量競(jìng)爭(zhēng)力。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 觀察指標(biāo)

①收集記錄患者的一般資料、置入支架類型及療效；②記錄患者ERCP前后臨床不適癥狀(腹痛、黃疸、寒戰(zhàn)發(fā)熱、惡心嘔吐)的發(fā)生情況；③記錄患者術(shù)前、術(shù)后TBIL、ALT、AST、GGT、ALP含量；④記錄患者術(shù)中出血、穿孔及術(shù)后急性胰腺炎、一過性高胰淀粉酶血癥、膽道感染發(fā)生情況；⑤記錄患者術(shù)后支架通暢時(shí)間及生存時(shí)間。

1.4.2 療效評(píng)價(jià)

(1)支架置入成功：支架通過膽管狹窄處，有膽汁或造影劑從膽管或支架流出。

(2)有效引流標(biāo)準(zhǔn)：①顯效，黃疸迅速消退，術(shù)后1周總膽紅素下降1/3以上，或兩周內(nèi)降至50 umol/L以下；②有效，黃疸有所下降，術(shù)后1周總膽紅素下降不足1/3，或兩周內(nèi)未降至50 umol/L以下；③無(wú)效，黃疸下降不明顯甚至升高[8]。因此術(shù)后肝功能指標(biāo)要記錄至術(shù)后2周，以判斷引流有效率。

(3)支架通暢時(shí)間：自患者支架置入至再次出現(xiàn)黃疸或有膽管炎表現(xiàn)或患者死亡，并排除膽管結(jié)石等其他疾病。

(4)患者生存時(shí)間：自患者手術(shù)日至死亡日或隨訪結(jié)束日。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共納入研究70例患者，按照Bismuth分型[9]分為肝門部膽管癌Ⅱ型10例(14.3%)，Ⅲ型29例(41.4%)，Ⅳ型31例(44.3%)。癥狀及體征：黃疸61例(87.1%)，腹痛39例(55.7%)，寒戰(zhàn)發(fā)熱24例(34.3%)，惡心嘔吐12例(17.1%)，體重減輕13例(18.6%)。

2.2 支架置入前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及臨床癥狀比較

70例HCCA患者中成功置入支架63例，成功置入支架HCCA患者術(shù)后肝功能各項(xiàng)指標(biāo)均較術(shù)前相比顯著降低(P<0.05)，見表1；術(shù)后各臨床癥狀發(fā)生率均較術(shù)前明顯降低(P<0.05)，見表2。

表1 成功置入支架HCCA患者術(shù)前與術(shù)后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

注：#采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；*采用Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)

表2 成功置入支架HCCA患者術(shù)前與術(shù)后臨床癥狀比較 [n(%)]

2.3 單側(cè)、雙側(cè)塑料支架置入成功率比較

納入研究的Ⅱ型肝門部膽管癌均成功放置單側(cè)支架，為避免分型對(duì)單、雙支架置入的分析結(jié)果帶來(lái)偏倚，在進(jìn)行單側(cè)、雙側(cè)塑料支架對(duì)比分析時(shí)將Ⅱ型肝門部膽管癌排除。因此，將肝門部膽管癌Ⅲ型和Ⅳ型患者60例，根據(jù)置入塑料支架的數(shù)量分為單塑料支架組33例，雙塑料支架組27例。兩組術(shù)前對(duì)研究結(jié)果可能有影響的資料進(jìn)行對(duì)比均無(wú)顯著性差異，見表3。單塑料支架組支架置入成功31例(93.9%)；有2例置入支架失敗，均行經(jīng)皮穿刺膽道引流術(shù)。雙塑料支架組成功置入支架22例(81.5%)；有5例置入失敗，其中3例僅置入單側(cè)支架，剩余2例行經(jīng)皮穿刺膽道引流術(shù)。兩組置入成功率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(連續(xù)校正2=1.191,P=0.275)。

表3 單塑料支架與雙塑料支架術(shù)前一般資料對(duì)比

2.4 成功置入支架患者療效比較

將成功置入支架的Ⅲ型、Ⅳ型HCCA患者分為單側(cè)塑料支架組(A組)31例、雙塑料支架組(B組)22例，A、B兩組一般資料進(jìn)行比較無(wú)明顯差異，見表4。比較兩組的引流有效率、并發(fā)癥發(fā)生率、支架中位通暢期及患者生存期。

表4 A、B兩組一般資料對(duì)比

2.4.1 有效引流率 A、B組有效引流率分別為58.1%、72.7%，兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(2=1.203,P=0.273)。

2.4.2 并發(fā)癥 A組發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為25.8%(8/31)，其中一過性高胰淀粉酶血癥1例(3.2%)，輕度急性胰腺炎3例(9.7%)，膽道感染2例(6.5%)，消化道術(shù)中出血2例(6.5%)；B組并發(fā)癥發(fā)生率為54.5%(12/22)，其中一過性高胰淀粉酶血癥2例(9.1%)，輕度急性胰腺炎4例(18.2%)，膽道感染7例(31.8%)。B組術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率高于A組(2=4.523,P=0.033)，其中B組膽道感染的發(fā)生率(31.8%)也顯著高于A組的6.5%(2=4.212，P=0.040)。

2.4.3 支架中位通暢期及術(shù)后中位生存期 63例患者總體中位生存期為249天。A、B兩組支架中位通暢期分別為130天、143天，相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(2=3.567，P=0.059)； A、B兩組生存期分別為233天、267天，比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=1.494，P=0.222)，見圖1。

圖1 單塑料支架組與雙塑料組的Kaplan-Meier生存曲線分析

3 討論

肝門部膽管癌占全部肝外膽管癌的40%～60%，發(fā)病率有逐漸增高趨勢(shì)。已知的危險(xiǎn)因素有原發(fā)性硬化性膽管炎、肝吸蟲感染、肝內(nèi)膽管結(jié)石，但多數(shù)為散發(fā)病例，且無(wú)明顯的刺激因素[2]。因肝門部膽管癌對(duì)放化療不敏感，預(yù)后差，長(zhǎng)期生存率低，目前的治療多以姑息性膽道引流為首選。

肝門部膽管癌早期診斷仍具有極大挑戰(zhàn)，患者就診時(shí)多以黃疸為主要臨床表現(xiàn)，其余可表現(xiàn)為腹痛、惡心嘔吐、發(fā)熱，部分患者可有體重減輕。目前根治性手術(shù)切除仍是肝門部膽管癌患者獲得長(zhǎng)期生存的最有效手段，但由于肝門部解剖結(jié)構(gòu)特殊，手術(shù)復(fù)雜，且當(dāng)患者因黃疸就診時(shí)多處于疾病晚期，手術(shù)切除率低[3]，并且外科手術(shù)創(chuàng)傷大，手術(shù)治療費(fèi)用高、住院時(shí)間長(zhǎng)、并發(fā)癥多，ERCP支架內(nèi)引流術(shù)與手術(shù)總體生存率相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[10]。同時(shí)多數(shù)患者高齡并伴有多系統(tǒng)疾病難以耐受手術(shù)。內(nèi)鏡下支架置入術(shù)具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快的優(yōu)點(diǎn)，且膽汁引流經(jīng)過人體自然管道，符合生理性膽汁排泄，對(duì)消化功能影響小，可減少體液丟失及體內(nèi)水電解質(zhì)紊亂的發(fā)生[11]。因此內(nèi)鏡下姑息性膽道引流越來(lái)越多的應(yīng)用于臨床。

一項(xiàng)前瞻性研究[12]評(píng)價(jià)了133例膽管癌患者的生存率和質(zhì)量，結(jié)果顯示內(nèi)鏡下膽道減壓引流能快速改善患者的生活質(zhì)量。本研究也顯示，肝門部膽管癌患者行內(nèi)鏡下支架置入術(shù)后，臨床癥狀均明顯改善，術(shù)后肝功能各項(xiàng)指標(biāo)均明顯下降。因此，內(nèi)鏡下支架置入術(shù)對(duì)短期內(nèi)改善患者肝功能、提高生活質(zhì)量有重大意義。

對(duì)于膽管支架類型的選擇，自彭式金屬支架(SEMS)與塑料支架相比，其優(yōu)點(diǎn)表現(xiàn)為：內(nèi)經(jīng)寬、表面光滑，因此不容易發(fā)生堵塞，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和再介入率相對(duì)較低[13]。但金屬支架常為永久性置入，且價(jià)格昂貴。塑料支架具有價(jià)格便宜、臨床操作簡(jiǎn)單、可更換的優(yōu)點(diǎn)。有學(xué)者認(rèn)為預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月的患者選用金屬支架更具優(yōu)勢(shì)[14]。對(duì)于應(yīng)放置支架數(shù)量的多少仍存在較多爭(zhēng)議。BismuthⅠ型肝門部膽管癌患者多放置單個(gè)塑料支架或金屬支架即可獲得明顯引流效果，而對(duì)于BismuthⅡ型及以上分型的肝門部膽管癌，腫瘤已侵犯肝總管匯合部及以上，常合并多部位膽管阻塞，左右肝管常不相通，理論上單側(cè)支架置入難以實(shí)現(xiàn)膽管的有效引流，但雙側(cè)支架置入在臨床應(yīng)用中操作難度較大，當(dāng)置入一側(cè)支架后，因膽管擴(kuò)張擠壓鄰近狹窄膽道，進(jìn)一步加重周圍膽管狹窄及梗阻程度，因此內(nèi)鏡下向鄰近膽道置入第二根支架時(shí)，操作難度加大，也更容易發(fā)生膽道的損傷。本研究對(duì)單側(cè)塑料支架組與雙側(cè)塑料支架組進(jìn)行分析，顯示雙側(cè)塑料支架組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高，尤其膽管炎的發(fā)生率，這與國(guó)內(nèi)蘇樹英的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果相似[15]。另有研究[16]顯示單側(cè)支架置入與雙側(cè)支架置入的引流有效率、支架通暢期及患者生存期均無(wú)明顯差異，本研究得出類似結(jié)論。因此認(rèn)為單側(cè)塑料支架置入可獲得與雙側(cè)塑料支架置入同樣的引流效果。但也有研究得出雙側(cè)支架置入的引流有效率明顯高于單側(cè)支架置入[17]，且有人認(rèn)為單支架置入常難以實(shí)現(xiàn)有效膽汁引流，并有可能因膽汁引流不暢引發(fā)嚴(yán)重膽道感染[18]。國(guó)內(nèi)也有研究顯示采用雙側(cè)膽道引流的通暢時(shí)間、生存時(shí)間均優(yōu)于單側(cè)膽道引流[19]。因此，對(duì)于選擇單側(cè)引流還是雙側(cè)引流，目前仍需要多中心的臨床試驗(yàn)性研究。傾向于單側(cè)引流的學(xué)者多偏向于考慮其操作簡(jiǎn)單、術(shù)后并發(fā)癥少，而傾向于雙側(cè)引流的學(xué)者多是傾向于考慮其能保證多個(gè)膽道足夠的引流減黃。臨床中應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師權(quán)衡利弊，針對(duì)不同的患者選擇不同的引流方案。

肝門部膽管癌Ⅳ型患者膽道梗阻往往較重，內(nèi)鏡下造影劑有時(shí)并不能通過梗阻段，導(dǎo)致梗阻段以上膽管不顯影，從而支架置入失敗。因此對(duì)于BismuthⅣ型的晚期患者，部分學(xué)者選擇經(jīng)皮膽道引流術(shù)行減黃治療，認(rèn)為其可以實(shí)現(xiàn)多支膽道分別引流，也可減少ERCP術(shù)后膽道感染的發(fā)生率[20]。但也有人認(rèn)為經(jīng)皮穿刺膽道引流與ERCP在減黃效果方面無(wú)顯著差異，其可作為ERCP失敗后的第二選擇方案[21]。

綜上所述，內(nèi)鏡下支架置入能顯著改善患者臨床癥狀及肝功能，并可延長(zhǎng)患者生存期。因單塑料支架引流與雙塑料支架引流置入成功率及引流有效率相比無(wú)明顯差異，因此認(rèn)為對(duì)于肝門部膽管癌Ⅲ型和Ⅳ型的晚期患者，置入單側(cè)塑料支架可獲得與雙塑料支架同樣的引流效果。該研究為回顧性分析，對(duì)于不同分型肝門部膽管癌引流方式的選擇，仍需要大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的進(jìn)一步對(duì)比研究。