自噬在肝癌發(fā)生中的生物學(xué)作用

史青苗 袁新 陳慧 余祖江

【摘 要】自噬（Autophagy）是一種參與蛋白質(zhì)和細胞器降解的細胞內(nèi)溶酶體途徑。自噬參與肝臟的細胞代謝，與肝細胞能量調(diào)節(jié)具有緊密的聯(lián)系，在酒精肝、非酒精性脂肪肝和肝細胞癌（HCC）等多種肝病的發(fā)病機制中扮演重要角色。本文圍繞自噬在肝癌發(fā)生中的生物學(xué)作用進行綜述。

【關(guān)鍵詞】自噬;肝癌;研究進展

【中圖分類號】R285.5【文獻標識碼】A【文章編號】1672-3783（2019）07-03--01

自噬是一個高度保守的循環(huán)過程，受損或無用的細胞器、蛋白質(zhì)及其他細胞質(zhì)成分被傳遞到溶酶體系統(tǒng)進行降解，它是一種適應(yīng)性分解代謝過程，對維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定至關(guān)重要[1]。自噬可分為三種類型：大自噬、伴侶介導(dǎo)的自噬（CMA）和微自噬。自噬涉及一組高度保守的基因，稱自噬相關(guān)基因（Atgs）。自噬由ULK1-Atg13-FIP200復(fù)合物啟動，Beclin1-Vps34-Atg14絡(luò)合物有助于膜的成核和伸長，此外，自噬體膜的延伸需要Atg5-Atg12-Atg16和LC3兩個泛素樣系統(tǒng)，自噬體的關(guān)閉依賴于lC3結(jié)合系統(tǒng)的活性。

肝臟是重要的代謝和解毒器官，具有高水平的代謝應(yīng)激誘導(dǎo)的自噬，這是由激素和氨基酸的濃度精確調(diào)控的。肝臟自噬為饑餓的細胞提供氨基酸、葡萄糖和游離脂肪酸，用于能量供應(yīng)和大分子的合成，并控制線粒體等細胞器的質(zhì)量和數(shù)量。越來越多的證據(jù)表明，肝臟自噬影響肝糖原分解、糖異生和β氧化等代謝途徑。在肝臟中，代謝功能障礙的晚期后果之一是進展為肝癌，自噬活性的變化與肝癌的發(fā)病機制密切相關(guān)。然而，自噬在腫瘤細胞中的作用是復(fù)雜的，具有雙重性。以下對自噬在肝癌發(fā)生中的生物學(xué)作用進行綜述。

一 自噬在肝癌發(fā)生中的抑制作用

由于自噬在維持細胞穩(wěn)態(tài)中的重要作用，它被認為可以保護細胞免于惡性轉(zhuǎn)化。在肝臟中，自噬似乎具有抑制腫瘤的功能，抑制自噬則促進腫瘤的發(fā)展。自噬在肝癌發(fā)生中的抑制作用的論據(jù)來自于在一個300人的HCC群組中，降低的Beclin-1表達與較低的總體存活率和較低的腫瘤分化之間具有相關(guān)性[2]。在小鼠中，Beclin-1的雜合破壞可導(dǎo)致包括肝癌在內(nèi)的自發(fā)性腫瘤。另外，Atg7或Atg5缺陷小鼠肝臟中SQSTM1或NRF2的缺失可抑制腫瘤的生長。研究表明，一些自噬誘導(dǎo)的機制確實可以實現(xiàn)趨向于抑制癌癥的功能：1）保持遺傳穩(wěn)定性，特別是通過線粒體自噬防止ROS過量產(chǎn)生;2）嚴格控制癌細胞的代謝需求和能量需求的增加;3）維持正常干細胞室;4）激活癌基因誘導(dǎo)的衰老或細胞死亡;5）致癌蛋白的降解，尤其是TP53突變體的降解;6）對免疫監(jiān)測的貢獻，因為自噬缺陷的免疫細胞不能識別或消除癌細胞。

二 自噬在肝癌發(fā)生中的促進作用

越來越多的證據(jù)表明，肝癌細胞也可以利用自噬促進腫瘤的進展，自噬在肝癌的發(fā)生中具有雙重作用。肝癌中LC3等大自噬標志物水平的升高與預(yù)后不良和術(shù)后高復(fù)發(fā)率有關(guān)，一旦肝細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，癌細胞的CMA活性顯著增加，這是維持其獨特代謝需求的關(guān)鍵。腫瘤細胞中CMA的阻斷以p53依賴的方式減弱了其特有的高需氧糖酵解率，從而導(dǎo)致腫瘤生成和轉(zhuǎn)移能力的降低[4]。另外，Beclin-1或Atg5慢病毒定向下調(diào)可抑制自噬進而抑制小鼠HCC轉(zhuǎn)移。需要進一步的研究來確定CMA在DNA修復(fù)中的作用是否也有助于癌細胞存活。

三 自噬在肝癌靶向治療中的作用

自噬也被認為是一種重要的耐藥機制，支持腫瘤細胞在代謝和治療應(yīng)激下存活。在癌癥治療過程中，包括放療、化療和靶向治療，自噬通常是激活的。目前，多激酶抑制劑索拉非尼是唯一被批準用于治療晚期肝癌的靶向藥物。索拉非尼可誘導(dǎo)肝癌細胞自噬，但自噬作用不明顯。一些研究證實索拉非尼誘導(dǎo)的自噬是一種促生存反應(yīng)。另有研究發(fā)現(xiàn)索拉非尼誘導(dǎo)的自噬提高了索拉非尼對HCC細胞的殺傷能力[5]。有多種涉及蛋白質(zhì)和miRNA的細胞通路影響索拉非尼治療后自噬的最終結(jié)果。另外，有報道稱雷帕霉素通過抑制磷酸化p62和KEAP1相互作用的小化合物減少肝移植后肝癌的復(fù)發(fā)，并降低肝癌細胞對抗癌藥物的耐受性。需要進一步的研究以闡明自噬抑制或誘導(dǎo)是否對肝細胞癌具有臨床益處，以提高肝癌患者的靶向治療效果。

四 結(jié)語

自噬在肝癌的發(fā)生中具有雙重作用。自噬可維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，對早期肝癌形成具有抑制作用。相反，一旦腫瘤發(fā)生，激活的自噬將有助于肝癌細胞在壓力下存活，進而促進腫瘤的發(fā)展。接下來，我們應(yīng)進一步研究為什么自噬在不同的肝癌患者中被不同程度地激活，以及自噬如何在肝癌中發(fā)揮抑制或促進作用，并找出這些作用的潛在決定因素。探討這些問題將有助于闡明肝癌的發(fā)病機制，為肝癌的治療提供新的思路。

參考文獻

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