基于文獻的藥物性肝損傷流行病學(xué)分析*

王 靜 馬園園 劉成海,2,3 陶艷艷,3△

1上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病研究所 (上海，201203) 2上海市中醫(yī)臨床重點實驗室 3上海中醫(yī)藥大學(xué)肝腎疾病病證教育部重點實驗室

藥物性肝損傷(DILI)是臨床上最常見的藥物不良反應(yīng)之一，且發(fā)生率逐年升高。我國DILI的臨床研究不足，為深入了解今年來國內(nèi)DILI的流行病學(xué)特征，筆者對國內(nèi)1998年至2018年之間發(fā)表的相關(guān)文獻進行回顧性分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻來源與檢索方法 本研究選擇包括中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方中文文獻數(shù)據(jù)庫，以“藥物性肝損傷、藥物性肝炎、藥物性肝損害”為關(guān)鍵詞進行全文或主題詞檢索1998年1月至2018年12月國內(nèi)發(fā)表的相關(guān)文獻。檢索方法及流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

1.2 研究方法 下載所有DILI 原始的相關(guān)文獻。刪除病例數(shù)<10例的文獻，篩去相同研究機構(gòu)在同一時間段重復(fù)報道的文獻、數(shù)據(jù)不全及無法統(tǒng)計的病例(未記錄性別、年齡、致病藥物) 以及綜述類、述評類文獻，剔除特殊人群的回顧性研究(如老人、兒童、孕婦等) 。對入選文獻進行數(shù)據(jù)錄入，所提取的數(shù)據(jù)包括：文章發(fā)表時間、作者及單位、DILI 病例數(shù)及患病時間、患者性別、年齡、臨床分型、臨床表現(xiàn)以及預(yù)后等項目。

1.3 診斷與分型標準 按照醫(yī)學(xué)科學(xué)國際組織委員會的標準進行診斷與分型，可分為4種類型[1]：①肝細胞損傷型：血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)≥3倍正常值上限，且 R≥5(R=ALT超過正常值上限倍數(shù)/ALP超過正常上限值倍數(shù))；②膽汁淤積型: 血清堿性磷酸酶(ALP)≥2倍正常值上限，且R≤2; ③混合型：血清ALT≥3倍正常值上限，ALP≥2倍正常值上限，且R=2～5；④肝血管損傷型：此類型DILI相對少見，發(fā)病機制尚不清楚，靶細胞可為肝竇、肝小靜脈和肝靜脈主干及門靜脈等的內(nèi)皮細胞。

1.4 預(yù)后標準 預(yù)后判斷標準：按照美國胃腸病學(xué)學(xué)會制定的標準[2]。①治愈：臨床癥狀、體征完全消失或明顯改善，總膽紅素( TBIL) 、ALT、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-GT)、ALP等肝功能指標降至正常范圍；②好轉(zhuǎn)：臨床癥狀緩解，肝功能指標較前下降50%以上；③未愈：癥狀體征無改善，肝功能指標改善不明顯或病情加重；④死亡。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 將所有數(shù)據(jù)錄入Excel中進行數(shù)據(jù)匯總分析。數(shù)據(jù)均以例數(shù)(n)和百分比(%)錄入。其中引起DILI的藥物種類根據(jù)《新編藥物學(xué)》第17版的分類標準進行統(tǒng)計，抗微生物藥包括抗菌藥、抗病毒藥 、抗寄生蟲藥；因抗結(jié)核藥本身病例較多且有較強的專科屬性，故單列一組；中藥由于缺乏統(tǒng)一的分類標準，且患者服用多為復(fù)方制劑，原始文獻中也很難確定具體由哪一味中藥所致，或者某幾味藥綜合作用所致，所以只能按照原始文獻提供的信息將中藥分為中成藥和中藥湯劑兩大類來進行統(tǒng)計分析。此外，由于原始文獻中所記錄的具體某一味中藥信息不全，所以只能按照文獻中提到的藥物頻次來進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 共檢索出DILI原始文獻1 347篇，按排除標準，排除876篇。其中病例數(shù)< 10例的文獻281篇，特殊人群(兒童、孕婦、老年人)病例168篇，個例報道259篇，重復(fù)報道的98篇，數(shù)據(jù)不全70篇。最終納入符合納入標準的文獻471篇。累計病例53 317例。其中男26 641例 ( 49.97%) ，女26 676例( 50.03%) ，男女比為1∶1 。

2.2 患者年齡分布 發(fā)生DILI的最小年齡為2個月，最大年齡為93歲。共有444篇文獻記錄了各年齡段的患者人數(shù)，其中有327篇(327/366)文獻報道的患者平均年齡>40歲。但由于各篇文獻中年齡分層標準不同，有按每10歲、每20歲；小于或者大于某年齡；直接按照青年、中年、老年來進行分層，所以難以綜合統(tǒng)計每個年齡段的確切人數(shù)，再加上缺乏年齡分層中的用藥種類信息和臨床分型，所以難以對某個年齡段的流行病學(xué)進行統(tǒng)計分析。

2.3 臨床分型 有292篇文獻(35 163例)按急性DILI國際通用標準分型，其中肝細胞損傷型21 061例(59.90%)、其余依次為膽汁淤積型7 271例(20.68%)、混合型6 831例(19.42%)，統(tǒng)計顯示在臨床中以肝細胞損傷性居多。另有4篇(423例)文獻按CIOMS修訂的DILI的判斷標準分型，其中肝細胞損傷型217例，膽汁淤積型106例，混合型88例，肝血管損傷型12例。有11篇文獻(1 356例)按照DILI的病程進行分型，其中急性DILI 1 123例，慢性DILI共233例。還有164篇文獻(16 375例)未進行臨床分型。

2.4 基礎(chǔ)病史 共40篇4 420例記錄了患者的具體情況，見表1。

表1 4 420例患者的基礎(chǔ)疾病 [n(%)]

2.5 導(dǎo)致DILI的藥物類別及例次 見表2。 有45篇文獻記錄了中成藥致DILI例數(shù)為911例；其中排名前6位的疾?。浩つw病用藥322例次、風(fēng)濕及關(guān)節(jié)病用藥299例次、消化病用藥100例次、心腦血管病用藥97例次、腫瘤病用藥70例次，乳腺病用藥為51例次。腎病糖尿病用藥均有涉及。45篇文獻中提及到的中成藥有壯骨關(guān)節(jié)丸、疳積散、復(fù)方青黛丸、雷公藤多甙片、仙靈骨葆膠囊、骨康膠囊、六味壯骨顆粒、火把花根片、逍遙丸、牛黃解毒片、消核片、六神丸、大活洛丹、舒筋活血丸等。46篇文獻記錄了中藥湯劑的例數(shù)為973例。其中前4位疾病類型：皮膚病279例、婦科疾病196例、骨關(guān)節(jié)病119例、胃腸疾病72例。

表2 致DILI的藥物種類及例次 [n(%)]

文獻提到的中藥飲片中何首烏所占比例最大，為182例次；雷公藤次之，為96例次；土三七、黃藥子緊隨其后，分別為45例次、20例次；蜈蚣粉和大黃均為12例次，蒼耳子10例次，其余藥物依次為補骨脂、天花粉、半夏、防己、川楝子、柴胡、木通、虎杖、白果、桑寄生等。這些藥物致DILI的報告，大多數(shù)沒有系統(tǒng)的流行病學(xué)研究。因此，多數(shù)情況下，有關(guān)中草藥導(dǎo)致的DILI均無法進行更進一步的分析。

2.6 臨床表現(xiàn) 見表3。有117篇文獻25 095例患者報道了臨床表現(xiàn)、癥狀和體征，主要有乏力、納差、腹脹、惡心、厭油、皮疹、發(fā)熱、瘙癢、黃疸、關(guān)節(jié)疼、肝脾腫大、腹水等，部分患者僅僅肝功能異常，無明顯癥狀與體征?；颊咄ǔ＜嬉姸鄠€臨床表現(xiàn)，所以構(gòu)成比總和>100%。

表3 DILI患者常見的臨床表現(xiàn)及構(gòu)成比 [n(%)]

2.7 DILI患者的預(yù)后 有385篇文獻記錄了41 362例患者的預(yù)后信息，其中治愈22 354例(54.04%) ，好轉(zhuǎn)15 827例(38.26%)，無效、自動出院或預(yù)后不詳?shù)幕颊? 415例(5.84%) 、死亡766例(1.85%)?；颊叽蠖囝A(yù)后良好。

3 討論

DILI是指處方或非處方化學(xué)藥、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、膳食補充劑、保健品及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[2，3]。雖然DILI的發(fā)病率在逐年上升，但在一般人口中它的發(fā)病率還是較低，因此真正的流行病學(xué)很難統(tǒng)計。法國和冰島的數(shù)據(jù)表明，DILI的發(fā)病率分別約為每年13.9/100 000和19.1/10 000[3,4]；2017年美國藥物致肝損傷網(wǎng)絡(luò)( DILIN)的一項基于人群的前瞻性研究，研究顯示每10萬居民有2.7人患DILI，該研究僅基于特拉華州的胃腸病學(xué)監(jiān)測，其實DILI的發(fā)病率可能更高[5]；目前我國報道的DILI主要來源于相關(guān)醫(yī)療中心的住院或門診患者[6,7]，由于缺乏大規(guī)模的流行病學(xué)資料，DILI在我國一般人群中的發(fā)病率并不能準確統(tǒng)計。通過國家衛(wèi)計委公布的全國每年住院人口總數(shù)和全國人口基數(shù)來估算，我國普通人群 DILI 發(fā)生率應(yīng)不低于24.20 /10 000[9]。DILI發(fā)病率逐年上升的原因：第一，我國人口基數(shù)大，藥物種類繁多；其次，人們經(jīng)常應(yīng)用傳統(tǒng)中藥、天然藥、膳食補充劑、保健品等非處方藥或不按規(guī)定劑量濫用；第三，醫(yī)護人員和公眾對藥物安全問題認識不足。此外，又由于不同地區(qū)、不同種族藥物代謝酶的基因多態(tài)性以及各地藥物種類、用藥習(xí)慣(劑量和療程)、不良藥品反應(yīng)報告制度執(zhí)行力的差異等[9]，使得DILI的種類和發(fā)病率可能存在地區(qū)差異[6,7,10]。

3.1 患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病與DILI的關(guān)系 國外有研究指出由傳統(tǒng)中藥等導(dǎo)致的肝損傷女性患者更常見[11]，在瑞典的一項關(guān)于DILI的研究中，女性占比46%；西班牙有報道顯示，1994～2007年發(fā)生的DILI患者中女性占49%[12]；最近，潘晨等[13]對我國2014～2018年發(fā)表的文獻進行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示男女患者比為1∶1.04，女性略高于男性，均與本研究結(jié)果基本一致。朱云[14]通過對2 035 例DILI患者的臨床分析可知，患者的平均年齡為(40±15歲)，任張青等[15]的研究亦顯示DILI多見于40歲以上的中年患者。本文結(jié)果表明，本研究患者的平均年齡>40歲可能與我國中老年人人群基數(shù)大有關(guān)。

呂釗敏等[16]報道攜帶乙型肝炎病毒(HBV)或既往患有肝病會增加發(fā)生DILI的可能性，原因可能是HBV引起肝細胞損傷和肝臟自身功能下降有關(guān)。有研究顯示糖尿病是某些藥物(如撲熱息痛)引起DILI的危險因素，且揭示糖尿病與DILI嚴重程度獨立相關(guān)[17]。本研究表明，DILI患者中22.96%的患者有感染病史，其中結(jié)核病占14.8%，此外7.71%有基礎(chǔ)肝病史。

3.2 用藥種類與DILI的關(guān)系 在歐洲和北美的發(fā)達國家，非甾體抗炎藥、抗感染藥物、中草藥和膳食補充劑是DILI的常見病因，其中對乙酰氨基酚是導(dǎo)致DILI的主要原因[17]。2013年周媛[19]研究發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核類藥物致DILI為第1位，占比為31.39%，其次為中藥，占18.6%。但近年來我國引起DILI的藥物種類發(fā)生了改變，多篇報道顯示中藥已成為引起DILI的主要原因[13,15,20]。本研究結(jié)果顯示中藥導(dǎo)致DILI占第1位，為30.28%。中藥作為中國特有的傳統(tǒng)藥物，有幾千年的使用歷史，傳統(tǒng)觀念認為，中藥為純天然制品，與化學(xué)合成藥相比，不良反應(yīng)較低，但隨著補益類中藥的應(yīng)用增多及不正確的服用方法，中藥致DILI增多，另外非處方藥和民間驗方的應(yīng)用也十分普遍，亦是中藥致DILI的原因。當(dāng)然，將中藥作為整體與各系統(tǒng)的西藥進行比較確有不當(dāng)，但結(jié)果提示中藥作為我國的傳統(tǒng)藥物，因應(yīng)用不當(dāng)造成的DILI已成為臨床實際問題，應(yīng)引起足夠的重視。

3.3 臨床分型分布和臨床表現(xiàn)的特點 本文統(tǒng)計顯示，肝細胞損傷型是臨床最常見的類型，與國內(nèi)外相關(guān)報道結(jié)果一致[21,22]。此外，有研究顯示，年齡與性別與臨床類型也存在一定相關(guān)性，膽汁淤積性和混合型DILI中老年患者比中青年患者多，而肝細胞損傷型DILI中青年患者比老年患者多[23]。

3.4 藥物性肝損傷的治療、預(yù)后及影響因素 92.31%的患者在停用懷疑藥物一段時間或服用保肝藥物后可自行恢復(fù)或治愈。因此，及時停用肝損藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物是防治DILI的有效措施。但是也有一部分患者因無法耐受肝毒性而發(fā)生黃疸、急性肝衰竭或死亡。大規(guī)模的研究表明DILI患者的死亡率約為10%[21，24]。對于發(fā)生急性肝衰竭的患者，肝臟移植是唯一的一個治療措施。美國急性肝衰竭研究小組收集的133例藥物性急性肝衰竭患者中，3周內(nèi)未行肝移植者生存率僅為42%[25]。然而，由于移植肝的短缺，再加上疾病本身發(fā)展迅速以及藥物治療的高額花費限制了肝臟移植的普及。但是總的來說，DILI的預(yù)后良好。

本文所納入的文獻在DILI的治療和預(yù)后方面均提到了對抗炎保肝和利膽藥物的使用，繼續(xù)用藥存在致肝損傷加重的風(fēng)險，但原始文獻中對每位DILI患者的嚴重程度、病程等均沒有詳細報道，所以什么樣的患者可以考慮停藥，停藥后原發(fā)病的復(fù)發(fā)與DILI造成的后果孰輕孰重,不同臨床類型的DILI患者適合用哪一種抗炎保肝藥，有沒有停藥的一個確切的臨床指標來衡量仍是一個值得考慮的問題。

3.5 本研究的局限性 雖然本研究納入的文獻年限跨度大、數(shù)量多，可反映出我國20年來DILI的大致流行情況，但仍不可避免的存在一些局限性，希望可以在后期研究中給予完善。首先，本文是根據(jù)回顧性文獻總結(jié)的，并非針對具體每個病例信息的采集分析，導(dǎo)致部分信息無法采集完全，例如對DILI臨床分型和預(yù)后無法進行關(guān)聯(lián)性描述，不能分析各臨床分型的預(yù)后情況，需進一步進行大樣本DILI現(xiàn)狀調(diào)查。第二，雖然經(jīng)過了細致的篩選，但仍然有部分文獻質(zhì)量偏低，而且原始文獻中診斷DILI缺少一個標準化的診斷方法以及具體藥物分類標準。除此之外，某些文獻還缺少某些信息，如患者臨床分型、具體藥物名稱、患者預(yù)后的報道。第三，由于中藥分類的復(fù)雜性，再加上原始文獻中對中藥統(tǒng)計信息的不完全，所以本文無法對中藥進行更詳細的統(tǒng)計。盡管有這些不足，但仍希望本研究結(jié)果可作為中國人群DILI流行病學(xué)資料的補充，為臨床合理用藥提供一定幫助。