2015至2017年黃石地區(qū)慢性乙型病毒性肝炎合并非酒精性脂肪性肝病的臨床與病理分析

沈 震 袁水英 費(fèi)新應(yīng) 劉文濤 邵志林

鄂東醫(yī)療集團(tuán)市中醫(yī)醫(yī)院(市傳染病醫(yī)院)肝病科 (湖北 黃石， 435000)

最新的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)現(xiàn)有HBV感染者約9 000萬(wàn)，其中慢性乙型肝類(CHB)患者約有2 000萬(wàn)[1]。隨著人民生活水平的不斷提高和“缺少鍛煉”為主生活方式的流行，CHB合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的發(fā)病率也呈不斷上升趨勢(shì)。因此，CHB與NAFLD之間的關(guān)系得到越來越多的重視。本研究對(duì)黃石地區(qū)2015～2017年合并NAFLD患者的臨床和病理進(jìn)行了分析，旨在為臨床決策提供線索。

1.資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年3月至2018年9月黃石市中醫(yī)醫(yī)院肝病科門診及住院病人，行肝組織穿刺以及實(shí)驗(yàn)室檢查的CHB合并NAFLD患者176例為研究對(duì)象?；仡櫺苑治鲅芯?，根據(jù)有無(wú)合并(NAFLD)及程度分為CHB組，CHB合并NAFLD輕度組，CHB合并NAFLD中重度組。研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)通過，患者簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①CHB的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》的標(biāo)準(zhǔn)[2]。②NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組修訂的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有甲型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎等其他嗜肝病毒感染者。②合并有酒精性肝病、藥物性肝病、自身免疫性肝病、代謝性肝病及造血系統(tǒng)和膽道疾病。③因過度肥胖、肋間隙過窄、腹水等因素致FibroScan檢測(cè)失敗者。④存在肝臟或者其他器官腫瘤患者。⑤肝臟穿刺失敗或未能準(zhǔn)確讀取肝組織病理學(xué)結(jié)果的患者。⑥器官、骨髓移植術(shù)后。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 肝臟生化指標(biāo)主要包括 ALT、AST、GGT、TG、TC等，采用全自動(dòng)生化分析儀(Hitachi，7020 型，Hitachi 公司，日本)。甲型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎等免疫學(xué)指標(biāo)采用全自動(dòng)酶標(biāo)儀檢測(cè)(Thermo 公司，美國(guó))，若樣本檢測(cè)孔的吸光度值高于空白對(duì)照孔吸光度的值2.1 倍，結(jié)果即為陽(yáng)性，否則為陰性。血清HBV DNA檢測(cè)采用實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)儀(LightCycler 480，Roche 公司，瑞士)，檢測(cè)區(qū)間為 500～1×108IU/ml。

1.5 肝組織學(xué)檢查及評(píng)判標(biāo)準(zhǔn) 采用16G巴德一次性全自動(dòng)活組織檢查針行經(jīng)皮肝穿刺獲取 1.0～2.0 cm長(zhǎng)的肝組織標(biāo)本，至少包含6個(gè)以上匯管區(qū)，用4%甲醛固定，常規(guī)石蠟切片，同時(shí)進(jìn)行HE和Masson染色。固定兩位有經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)師進(jìn)行讀片。參考NAS積分(0～8分)：①肝細(xì)胞脂肪變：0分 (<5%)；1分 (5%～33%)；2分(34%～66%)；3分(>66%)。②小葉內(nèi)炎癥(20 倍鏡計(jì)數(shù)壞死灶)：0分(無(wú))；1分(<2個(gè))；2分(2～4個(gè))；3分(>4個(gè))。③肝細(xì)胞氣球樣變：0分，無(wú)；1分，少見；2分，多見。④Knodell(HAI)評(píng)分系統(tǒng)：匯管周圍壞死(0～10分)；肝小葉內(nèi)變性和灶性壞死(0～4分)；匯管區(qū)炎癥(0～4分)；肝纖維化(0～4分)。

2 結(jié)果

2.1 3組患者性別、年齡和BMI情況比較 見表1。

表1 3組患者性別、年齡和BMI情況比較

2.2 3組患者肝功能和血脂情況比較 見表2。

表2 3組患者肝功能和血脂情況比較

2.3 3組患者HBV DNA和肝臟病理組織學(xué)評(píng)分比較 見表3。

表3 3組患者HBV DNA和肝臟病理組織學(xué)評(píng)分比較分)

3 討論

據(jù)國(guó)內(nèi)外的報(bào)道，CHB患者合并NAFLD的發(fā)病率約為16.3%～37.6%[5，6]。有研究表明，HBV合并NAFLD發(fā)病與宿主的年齡、性別、肥胖、BMI、TC、TG等代謝因素相關(guān)[7]，而少數(shù)研究則提出，HBV能通過增加LXRa轉(zhuǎn)錄活性上調(diào)SREBP-1以及上調(diào)PPAR-1,致肝細(xì)胞內(nèi)脂肪累積而最終導(dǎo)致脂肪肝[8,9]。有鑒于此，理順兩者的相互關(guān)系，對(duì)于指導(dǎo)臨床決策和判斷預(yù)后，具有一定的積極意義。

在Machado等[6]的薈萃分析中，4 100例HBV患者中NAFLD的發(fā)病率為29.6%，其中6項(xiàng)研究顯示NAFLD與嚴(yán)重的肝組織炎癥無(wú)關(guān)[OR=0.69,95%CI(0.35～1.39)，P=0.305]，5項(xiàng)研究顯示有無(wú)NAFLD與肝纖維化等級(jí)無(wú)關(guān)[SMD 0.22,95%CI(-0.84～0.41),P=0.495]，2項(xiàng)研究的分析顯示有無(wú)NAFLD患者的HAI評(píng)分沒有差異[SMD 9.04,95%CI(-0.29,0.37),P=0.823]。但也有研究表明，循環(huán)中甘油三酯濃度的改變可能是誘導(dǎo)肝臟發(fā)生炎癥反應(yīng)的重要的機(jī)制,CHB如果合并NASH，會(huì)加重肝臟炎癥和纖維化的進(jìn)程。

從組織病理學(xué)分析，脂肪變性是NAFLD常見的組織學(xué)特征，主要表現(xiàn)為肝腺泡3區(qū)為主不同程度的大泡性、小泡性和大、小泡混合性脂肪變性。此外，大泡性肝細(xì)胞脂肪變性、小葉炎癥和竇周纖維化是NASH的組織學(xué)特征，CHB的組織學(xué)特征是彌漫性界面炎和明顯的匯管區(qū)炎癥。這些都為更準(zhǔn)確地判斷CHB合并NAFLD患者的病情和臨床決策提供了組織學(xué)依據(jù)[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)，CHB合并NAFLD的患者并不少見，入組病例在相同的轉(zhuǎn)氨酶水平下比較后發(fā)現(xiàn)，合并肝脂肪變的CHB組患者無(wú)論是BMI或是TC、TG水平均明顯高于單純CHB組(P<0.05)。值得注意的是，單純CHB、CHB合并NAFLD輕度者HBV DNA水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但均顯著高于CHB合并NAFLD中重度者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),和文獻(xiàn)[6]報(bào)道一致，這提示即使HBV DNA水平達(dá)到了抗病毒治療的標(biāo)準(zhǔn)，肝臟的炎癥活動(dòng)仍然可能是因?yàn)楦沃咀円鸬模枰浞趾饬靠共《局委煹谋匾砸约搬槍?duì)脂肪肝進(jìn)行相應(yīng)的規(guī)范治療，包括了飲食控制和體育鍛煉，以及保肝降酶治療。在組織學(xué)上比較，3組患者的肝纖維化評(píng)分水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。雖然，脂肪變的CHB患者均具有典型的肝脂肪變和肝臟氣球樣變，但對(duì)于單純CHB及CHB合并NAFLD輕度組，肝臟炎癥主要表現(xiàn)為匯管區(qū)周圍及匯管區(qū)炎，故其炎癥和纖維化仍然考慮和HBV活動(dòng)有關(guān)，需要抗病毒治療；而對(duì)于CHB合并NAFLD中重度者，肝臟炎癥主要表現(xiàn)為小葉炎癥，匯管周圍肌匯管區(qū)炎較輕，故轉(zhuǎn)氨酶的升高主要與肝脂肪變有關(guān)。

由此看來，肝臟脂肪變的程度，并不加重CHB患者的肝纖維化程度，肝脂肪變輕度的CHB患者肝功能的異常主要和HBV活動(dòng)有關(guān)，而肝脂肪變中重度的CHB患者肝功能異常則可能和脂肪肝有關(guān)，脂肪肝與HBV DNA水平的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。