恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓膠囊治療慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝炎臨床觀察

李慧麗 李 勇

德州市中醫(yī)院消化內(nèi)科 (山東 德州， 253000)

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一種無(wú)過(guò)量飲酒史的以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性和脂肪儲(chǔ)積為特征的臨床病理綜合征，其高發(fā)病率與不良飲食習(xí)慣密切相關(guān)[1]。脂肪肝發(fā)病率在我國(guó)逐年上升，已成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病。慢性乙型肝炎與脂肪肝常合并存在，且兩者合并出現(xiàn)時(shí)，肝纖維化的發(fā)生率明顯增高，也可直接影響CHB患者抗病毒治療的效果[2]。筆者采用恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓膠囊治療CHB合并NASH患者，觀察治療效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取德州市中醫(yī)院2016年1月至2018年1月門診及病房收治的CHB合并NASH患者84例，其中男52例，女32例，年齡18～76歲，病程3～12年。將84例患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，每組42例。治療組中男28例，女14例；年齡36～75歲，平均(51.28±3.15)歲；病程3～12年，平均(6.78±1.24)年。對(duì)照組中男26例，女16例；年齡40～72歲，平均(53.15±3.27)歲；病程4～11年，平均(6.72±1.38)年。兩組患者在性別、年齡、病程、病情等方面比較，差異無(wú)顯著性意義，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽訂知情同意告知書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) CHB診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》中標(biāo)準(zhǔn)[3]。NASH診斷符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》中的標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合CHB和NASH診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡18～80歲；排除標(biāo)準(zhǔn)： ①不符合上述兩項(xiàng)診斷者；②年齡<18歲，及>80歲者；③出現(xiàn)嚴(yán)重肝硬化腹水、肝腎綜合征、肝功能衰竭患者；④合并有腫瘤及血液系統(tǒng)疾病。

1.4 治療方法 治療組患者口服恩替卡韋(上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20052237)0.5 mg/次，1次/d；水飛薊賓膠囊(天津天力士圣特制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20040299)0.14 g/次，3次/d。對(duì)照組患者僅口服恩替卡韋0.5 mg/次，1次/d。觀察治療48周。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者治療前、治療24周、48周時(shí)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、炎癥指標(biāo)(CRP)、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、肝臟硬度值(KPa)、脂肪肝指數(shù)(FLI)變化情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前、治療24周、48周時(shí)，HBV DNA陰轉(zhuǎn)情況 見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前、治療24周、48周HBV DNA陰轉(zhuǎn)比較 [n(%)]

2.2 兩組患者治療前、治療24周、48周KPa、FLI、CRP檢測(cè)結(jié)果 見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前、治療兩時(shí)段KPa、FLI、CRP比較

2.3 兩組患者治療前、治療24周、48周肝功能檢測(cè)情況 見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前及治療兩時(shí)段肝功能結(jié)果比較

2.4 兩組患者治療前、治療兩時(shí)段血脂變化 見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前及治療兩時(shí)段血脂結(jié)果比較

3 討論

CHB伴發(fā)NASH主要是因?yàn)樗拗髦敬x異常，包括肥胖、血脂升高和胰島素抵抗等原因，二者合并存在使患者遠(yuǎn)期進(jìn)展為肝硬化和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[5]。NASH發(fā)病機(jī)制中胰島素抵抗與代謝應(yīng)激性肝損傷密切相關(guān)，由于胰島素抵抗，脂肪組織分解增加，游離脂肪酸(FFA)增多，其由門靜脈到達(dá)肝臟，引起肝細(xì)胞內(nèi)脂肪酸堆積過(guò)多，TG合成增加，肝細(xì)胞脂肪變性，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)，引起轉(zhuǎn)氨酶升高[6]。

CHB合并NASH患者多存在明顯的代謝紊亂和胰島素抵抗，胰島素抵抗及宿主代謝因素比病毒因素更占主導(dǎo)[7]。肝脂肪變可加重肝臟纖維化進(jìn)展，并影響抗病毒治療療效[8]。恩替卡韋是鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物，通過(guò)抑制HBV病毒多聚酶，能阻斷病毒復(fù)制。其抗HBV作用強(qiáng)大，并具有多重耐藥屏障，5年耐藥率<1.2%[9]。

目前臨床上尚無(wú)滿意治療NASH的藥物。水飛薊賓膠囊主要是從菊科植物水飛薊種子中提取而來(lái)，其黃酮成分具有保護(hù)肝細(xì)胞膜、抗脂質(zhì)過(guò)氧化和抗氧自由基等作用。水飛薊賓與磷脂酰膽堿結(jié)合后，其體內(nèi)吸收與生物利用度明顯上升，并與磷脂酰膽堿在抗脂質(zhì)過(guò)氧化、維持細(xì)胞膜流動(dòng)性及保護(hù)肝細(xì)胞膜方面具有協(xié)同作用。另外，水飛薊賓能調(diào)節(jié)肝臟脂肪代謝，降低脂蛋白水平，降低脂肪在肝內(nèi)的浸潤(rùn)和沉積作用[10]，它還能提高肝細(xì)胞酶活性，加快氧自由基清除速率，發(fā)揮抗肝纖維化和修復(fù)肝損傷的作用。

FLI是根據(jù)患者BMI、腰圍、TG、GGT建立的計(jì)算法則，其診斷脂肪肝的精確度高達(dá)84%，且有研究發(fā)現(xiàn)它與肝病相關(guān)死亡率獨(dú)立相關(guān)[11]。CHB合并NASH患者隨著FLI升高，ALT水平逐漸升高，CRP隨著FLI的升高而升高，這提示FLI可敏感反映肝臟炎癥活動(dòng)及脂代謝紊亂的程度。

本研究治療組患者HBV DNA陰轉(zhuǎn)率和NASH恢復(fù)情況均優(yōu)于對(duì)照組。因治療組患者加服了水飛薊賓膠囊，它可調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝，降低血脂，降低內(nèi)源性TG合成，改善脂質(zhì)代謝，降低FFA毒性，恢復(fù)肝細(xì)胞功能，增強(qiáng)肝臟解毒功能。水飛薊賓可抑制脂氧合酶，進(jìn)而抑制花生四烯酸代謝，白三烯釋放減少，從而抑制炎癥反應(yīng)，改善機(jī)體微炎癥狀態(tài)。

恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓膠囊治療CHB合并NASH在改善患者肝功能、降低血脂水平、減輕機(jī)體微炎癥狀態(tài)、降低纖維化程度、提高HBV DNA陰轉(zhuǎn)率方面均有一定效果，值得臨床應(yīng)用和推廣。但因本研究數(shù)量較少，時(shí)間較短，在遠(yuǎn)期效果方面未能進(jìn)一步跟蹤研究，有待進(jìn)一步研究。