視網(wǎng)膜光凝術(shù)聯(lián)合康柏西普對 DR患者房水 VEGF、SDF－1的影響

陳 榮，孫會清，陳 嵐

作者單位:(432400)中國湖北省應(yīng)城市人民醫(yī)院眼科

0 引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病患者視力受損的主要原因，主要表現(xiàn)為高血糖狀態(tài)引起視網(wǎng)膜增厚病變，若未及時治療，?？蓪?dǎo)致視力下降，甚至致盲，其發(fā)病率在糖尿病患者中可達(dá)50%，嚴(yán)重影響患者的身體健康［1］。目前，視網(wǎng)膜光凝術(shù)是DR常用的療法，可有效改善患者的病情，但仍有部分患者術(shù)后出現(xiàn)視網(wǎng)膜新生血管，從而導(dǎo)致療效欠佳［2］。而DR的視網(wǎng)膜新生血管與多種因子異常表達(dá)有關(guān)，其中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1(SDF－1)是重要的血管新生因子，在DR的視網(wǎng)膜新生血管中具有重要的作用，提示改善上述因子可成為新的治療靶點(diǎn)［3－4］。而康柏西普是一種新型抗VEGF藥物，近年來被應(yīng)用于多種新生血管性疾病治療中，且具有良好的療效，但關(guān)于其聯(lián)合視網(wǎng)膜光凝術(shù)對DR患者VEGF、SDF－1的影響報道較少［5］。對此，本研究通過給予DR患者視網(wǎng)膜光凝術(shù)聯(lián)合康柏西普治療，探討其對患者VEGF、SDF－1的影響，現(xiàn)報道如下。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組術(shù)前術(shù)后房水VEGF、SDF－1比較

表2 兩組術(shù)前術(shù)后房水VEGF、SDF－1比較

注:光凝組:給予視網(wǎng)膜光凝術(shù)治療;聯(lián)合組:給予視網(wǎng)膜光凝術(shù)聯(lián)合康柏西普玻璃體腔注射治療。aP＜0.05 vs同組術(shù)前。

VEGF(pg/mL)SDF－1(mg/L)組別 眼數(shù) 術(shù)前 術(shù)后 術(shù)前 術(shù)后光凝組 60 296.42±32.58 186.74±20.17a 752.42±79.42 534.46±56.24a聯(lián)合組 60 298.04±32.95 151.46±18.52a 754.74±79.94 466.72±50.21a t 0.271 9.980 0.159 6.960 P 0.787 ＜0.001 0.874 ＜0.001

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016－09/2018－09本院收治的DR患者120例120眼，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分為聯(lián)合組和光凝組，每組60例60眼。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)臨床癥狀、病史、熒光素眼底血管造影(FFA)、光相干斷層掃描(OCT)檢查為DR且為單側(cè);(2)糖尿病病程＞3a、患眼最佳矯正視力(BCVA)＞0.1、DR 分期為Ⅳ～Ⅵ期、眼壓為10～21mmHg(1mmHg=0.133kPa)、黃斑中心視網(wǎng)膜厚度(CMT)＞225μm且中心凹曲線消失;(3)年齡＞18歲，無精神病病史;(4)患者知情同意并簽署知情同意書;本研究經(jīng)倫理委員會審批通過。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)前1mo血糖控制不佳(空腹血糖＞11.0mmol/L)、有抗VEGF治療史;(2)有高度近視及其他非DR眼底病;(3)有心、肝、腎等嚴(yán)重性疾病;(4)妊娠期、哺乳期女性。聯(lián)合組和光凝組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 聯(lián)合組給予視網(wǎng)膜光凝術(shù)聯(lián)合康柏西普治療，即消毒鋪巾，鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉，開瞼，經(jīng)前房穿刺放液，固定眼球等準(zhǔn)備，采用含康柏西普(10mg/mL，0.2mL，國藥準(zhǔn)字 S20130012，成都康弘生物科技有限公司)的4.5號針注射器于角膜緣后4mm垂直眼球壁刺入玻璃體腔，輕柔緩慢注射0.05mL(0.5mg)后，輕柔緩慢退出針頭，按壓注射部位1min，無菌紗布覆蓋，氧氟沙星滴眼液滴眼(4次/d，連用1wk)，康柏西普治療1次/wk，共3次;7d后行視網(wǎng)膜光凝術(shù)，即采用532眼底激光機(jī)對視網(wǎng)膜病變區(qū)行C形格柵狀光凝，參數(shù)設(shè)置為弧形光斑，波長532nm，光斑直徑200μm，功率200mW，曝光時間0.1s，光斑間距50～100μm，≤500點(diǎn)/次，光凝范圍為黃斑區(qū)C字形光凝(顳側(cè)自上下血管弓至赤道部，視盤上下、鼻側(cè)外1.5PD至赤道部)，以產(chǎn)生Ⅲ級激光光凝斑為準(zhǔn)，1次/wk，共3～5次。光凝組給予與聯(lián)合組相同的視網(wǎng)膜光凝術(shù)治療，但不給予聯(lián)合康柏西普玻璃體腔注射治療。

1.2.2 指標(biāo)觀察 比較兩組治療后房水 VEGF、SDF－1及 BCVA、CMT、并發(fā)癥。(1)房水 VEGF、SDF－1:于術(shù)前、術(shù)后1d經(jīng)前房穿刺取房水0.1～0.2mL置入無菌試管中，試劑盒均購自上?？道噬锟萍加邢薰?，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測 VEGF、SDF－1;(2)BCVA、CMT:于術(shù)前、術(shù)后 1d，1mo行視力、FFA、OCT、眼底照相、B 超等檢測BCVA、CMT;(3)并發(fā)癥:觀察白內(nèi)障、眼壓升高(＞25mmHg)等［4－5］。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS22.0進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級資料的組間比較采用秩和檢驗(yàn)，理論頻數(shù)＜5的采用Fisher確切概率法;計(jì)量資料以珋x±s表示，重復(fù)測量資料采用重復(fù)測量方差分析，存在差異的進(jìn)一步采用LSD－t檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組房水VEGF和SDF－1比較 聯(lián)合組和光凝組術(shù)前房水 VEGF、SDF－1比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，聯(lián)合組和光凝組術(shù)后房水VEGF、SDF－1均明顯低于術(shù)前(P＜0.05)，聯(lián)合組術(shù)后房水 VEGF、SDF－1明顯低于光凝組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)，見表2。

2.2 兩組CMT比較 兩組不同時間CMT比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時間=23.421，P時間＜0.001;F組間=28.612，P組間＜0.001;F組間×?xí)r間=36.721，P組間×?xí)r間＜0.001)。術(shù)前聯(lián)合組和光凝組CMT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);術(shù)后1、3mo聯(lián)合組和光凝組CMT明顯低于術(shù)前，且聯(lián)合組CMT明顯低于光凝組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)，見表 3。

表3 兩組不同時間CMT比較(珋x±s，μm)

表4 兩組不同時間BCVA比較(珋x±s，LogMAR)

2.3 兩組BCVA比較 兩組不同時間BCVA比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時間=28.914，P時間＜0.001;F組間=38.108，P組間＜0.001;F組間×?xí)r間=49.517，P組間×?xí)r間＜0.001)。術(shù)前聯(lián)合組和光凝組BCVA比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);術(shù)后1、3mo聯(lián)合組和光凝組BCVA值明顯低于術(shù)前，且聯(lián)合組BCVA值明顯低于光凝組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)，見表 4。

2.4 兩組并發(fā)癥比較 兩組術(shù)后均未出現(xiàn)白內(nèi)障。聯(lián)合組術(shù)后眼壓升高4眼(6.7%)，光凝組3眼(5.0%)。兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.152，P=1.000)。

3 討論

DR是糖尿病患者常見的并發(fā)癥，由糖尿病高血糖導(dǎo)致視網(wǎng)膜循環(huán)障礙而引起血－視網(wǎng)膜屏障受損所致，近年來隨著人們生活飲食改變，其發(fā)病逐年增加，可引起視網(wǎng)膜牽拉性脫離、玻璃體積血、纖維血管膜增生等而致視力下降，嚴(yán)重者可致盲，嚴(yán)重影響患者的正常生活［6－7］。

目前，DR的治療方法有多種，其中視網(wǎng)膜光凝術(shù)是常用且有效的方法之一，通過激光的凝固效應(yīng)可有效減少擴(kuò)張的毛細(xì)血管的滲漏或封閉滲漏的微血管，并可有效破壞視網(wǎng)膜外層組織而減少其需氧量，促使新生血管消退，有助于改善血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能［8－9］;但受術(shù)后視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮損害，眼內(nèi)新生血管異常及新生血管膜、視網(wǎng)膜增殖膜與視網(wǎng)膜緊密連接等影響，部分患者常難以有效清除病灶組織，從而導(dǎo)致療效欠佳［10－11］。而近年來，相關(guān)研究顯示，DR的主要病理改變?yōu)橐暰W(wǎng)膜缺血及視網(wǎng)膜廣泛無灌注使血管生長因子激活，導(dǎo)致新生血管、增殖性纖維膜過快過多而侵襲玻璃體并牽拉視網(wǎng)膜，提示抗血管新生治療對DR療效具有積極的作用［12－13］。而康柏西普是一種新型抗VEGF的融合蛋白，可抑制機(jī)體VEGF與受體結(jié)合而抑制新生血管形成，在新生血管相關(guān)疾病治療中的療效已逐漸被認(rèn)可［14－15］。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組和光凝組術(shù)后房水VEGF、SDF－1明顯低于術(shù)前，聯(lián)合組術(shù)后房水VEGF、SDF－1明顯低于光凝組，表明視網(wǎng)膜光凝術(shù)聯(lián)合康柏西普能夠有效降低DR患者房水VEGF、SDF－1。這可能是由于VEGF是一種特異性血管生成因子，具有促進(jìn)血管通透性增加、細(xì)胞外基質(zhì)變性、血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和血管形成等作用;而SDF－1是趨化因子蛋白家族中的一員，可具有趨化細(xì)胞生長、增殖的作用;VEGF、SDF－1在DR的發(fā)生發(fā)展中，可共同參與眼內(nèi)血管的異常新生，故可有效反映DR血管新生狀況［6－7］。而在本研究單獨(dú)視網(wǎng)膜光凝術(shù)中，能夠通過激光的凝固效應(yīng)而抑制或封閉DR患者眼內(nèi)滲漏的微血管，并破壞視網(wǎng)膜增殖膜而促使新生血管消退，有助于減少VEGF、SDF－1等血管生成因子的產(chǎn)生。而本研究聯(lián)合康柏西普治療后，可能由于通過先于玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普通過靶向的抑制，阻斷DR患者眼內(nèi)血管生成因子的活性，尤其是可能能夠有效抑制VEGF等因子的產(chǎn)生而減少了眼內(nèi)血管的異常新生，并可能抑制了SDF－1等刺激血管新生的因子產(chǎn)生;再配合視網(wǎng)膜光凝術(shù)治療，能夠產(chǎn)生療效疊加的作用，從而更有效地降低了患者房水VEGF、SDF－1。同時，本研究中，術(shù)后 1、3mo聯(lián)合組和光凝組CMT、BCVA值明顯低于術(shù)前，且聯(lián)合組CMT、BCVA值明顯低于光凝組，此結(jié)果與 Kaewput等［9］、付浴東等［10］研究相似，表明視網(wǎng)膜光凝術(shù)聯(lián)合康柏西普能夠有效改善DR患者CMT、BCVA。這可能是由于在本研究單純視網(wǎng)膜光凝術(shù)治療DR中，雖能夠通過激光的凝固效應(yīng)減少了患者VEGF、SDF－1等血管生成因子的產(chǎn)生，有效地促使了新生血管消退，從而減少了眼內(nèi)血管新生對視網(wǎng)膜的損害而改善了CMT、BCVA;但仍有部分患者難以有效清除眼內(nèi)血管新生而影響了療效。而本研究聯(lián)合康柏西普治療中，可能由于通過康柏西普的抗VEGF作用，能夠有效地抑制DR患者VEGF、SDF－1等血管生成因子分泌，使VEGF、SDF－1促進(jìn)血管新生的作用下降，再配合視網(wǎng)膜光凝術(shù)治療，能夠進(jìn)一步有效地抑制眼內(nèi)血管生成，使視網(wǎng)膜新生血管發(fā)生不同程度的萎縮和消退，有助于更有效地促使新生血管消退而更有效地解除新生血管、增殖性纖維膜等對視網(wǎng)膜的損害，從而更有效地改善患者CMT、BCVA。此外，本研究聯(lián)合組和光凝組并發(fā)發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，此結(jié)果與李高春等［8］研究相似，提示視網(wǎng)膜光凝術(shù)聯(lián)合康柏西普治療DR患者的安全性好。這可能是由于本研究在聯(lián)合康柏西普治療中，注意準(zhǔn)確采用4.5號針注射器于角膜緣后4mm垂直眼球壁刺入玻璃體腔，且注射操作注意輕柔緩慢，故未對DR患者眼內(nèi)組織造成嚴(yán)重?fù)p傷，未明顯增加患者白內(nèi)障、眼壓升高等并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述，視網(wǎng)膜光凝術(shù)聯(lián)合康柏西普可有效降低DR患者房水VEGF、SDF－1，有利于提高患者治療療效，且安全性好。