恩替卡韋與替比夫定治療慢性乙型肝炎的臨床觀察

林彥　孫一寧

[摘要] 目的 探討恩替卡韋與替比夫定治療慢性乙型肝炎的臨床效果。 方法 分析2014年3月～2017年3月沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院收治的慢性乙型肝炎患者98例臨床資料，根據(jù)治療方式的不同分為兩組，替比夫定組（49例）和恩替卡韋組（49例）。觀察兩組治療前后總膽紅素（TBiL）、血清蛋白（ALB）、高遷移率族蛋白-1（HMGB-1）、γ干擾素（IFN-γ）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）、IL-10、乙型肝炎病毒（HBV）DNA載量情況，觀察兩組E抗原（HBeAg）轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、臨床應(yīng)答率情況。 結(jié)果 兩組患者治療前TBiL、ALB、HMGB-1、IFN-γ、IL-4、IL-10、HBV DNA載量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;治療后兩組患者TBiL、HMGB-1、IL-4、IL-10、HBV DNA載量均低于治療前，ALB、IFN-γ高于治療前，替比夫定組患者治療后TBiL、HMGB-1、IL-4、IL-10、HBV DNA載量均低于恩替卡韋組，ALB、IFN-γ高于恩替卡韋組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組患者HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），替比夫定組患者臨床應(yīng)答率高于恩替卡韋組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 替比夫定治療慢性乙型肝炎患者，臨床應(yīng)答率高于恩替卡韋，可能與調(diào)控HMGB-1、IFN-γ、IL-4、IL-10、HBV DNA載量有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 恩替卡韋;替比夫定;慢性乙型肝炎;高遷移率族蛋白-1;炎性因子

[中圖分類(lèi)號(hào)] R512 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2019）05（c）-0104-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of Entecavir and Tibifidine in the treatment of chronic hepatitis B. Methods Clinical data of 98 patients with chronic hepatitis B admitted to the Affiliated Central Hospital of Shenyang Medical College from March 2014 to March 2017 were analyzed. According to different treatment methods， the patients were divided into two groups， Tibifidine group （49 cases） and Entecavir group （49 cases）. Before and after the treatment， the total bilirubin （TBiL）， serum protein （ALB）， high mobility group protein-1 （HMGB-1）， γ interferon （IFN-γ）， interleukin-4 （IL-4）， interleukin-10 （IL-10） and hepatitis B virus （HBV） DNA loads of two groups were observed， the E antigen （HBeAg） turn rate， HbeAg serological conversion rate， clinical response rates of two groups were observed. Results Before treatment， TBiL， ALB， HMGB-1， IFN-γ， IL-4， IL-10， and HBV DNA load were compared between the two groups， and the differences were not statistically significant （P > 0.05）， after treatment， the TBiL， HMGB-1， IL-4， IL-10 and HBV DNA load of patients in the two groups were all lower than those before treatment， the ALB and IFN-γ were higher than those before treatment， the TBiL， HMGB-1， IL-4， IL-10 and HBV DNA load of patients in the Tibifidin group were lower than those in the Entecavir group， and the ALB and IFN-γ were higher than those in the Entecavir group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Comparison of HBeAg conversion rate and HBeAg serological conversion rate between the two groups showed no statistically significant difference （P > 0.05）， while the clinical response rate of patients in the Tibifidine group was higher than that in the Entecavir group， with statistically significant difference （P < 0.05）. Conclusion The clinical response rate of Tibifidine in the treatment of chronic hepatitis B patients was higher than that of Entecavir， which may be related to the regulation of HMGB-1， IFN-γ， IL-4， IL-10 and HBV DNA load.

[Key words] Enteavir; Telbivudine; Chronic hepatitis B; HMGB-1; Inflammatory factors

乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的，屬于廣泛的傳染性疾病[1-2]。資料[3-4]顯示，全球有1/3的人感染過(guò)HBV，有3.5億慢性乙型肝炎（CHB）患者，每年至少有近100萬(wàn)人死于HBV感染，從而引起急性感染、肝臟衰竭和肝癌等疾病。CHB傳播途徑主要包括血液途徑、母嬰感染和性傳播，已經(jīng)發(fā)展成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題[5-6]。恩替卡韋與替比夫定是臨床上常用的治療CHB的方法，但是關(guān)于兩種藥物治療CHB效果的比較研究相對(duì)較少[7-8]，因此筆者通過(guò)對(duì)沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的98例慢性乙型肝炎患者作為研究對(duì)象，分析探討恩替卡韋與替比夫定治療慢性乙型肝炎的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年3月～2017年3月我院收治的慢性乙型肝炎患者98例患者，根據(jù)治療方式的不同進(jìn)行分組。替比夫定組49例，男30例，女19例;年齡38～65歲，平均（42.5±10.8）歲。恩替卡韋組49例，男29例，女20例;年齡39～64歲，平均（43.7±11.2）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照慢性乙型肝炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行確診[9];②年齡18～80歲;③HBeAg檢測(cè)為陽(yáng)性，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平≥80 U/L，HBV DNA≥105 copies/mL;④在近期患者未給予免疫調(diào)節(jié)劑和激素治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有甲型肝炎病毒（HAV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）、戊型肝炎病毒（HEV）、人類(lèi)獲得性免疫缺陷病毒（HIV）等病毒感染患者;②合并酒精性肝病、藥物性肝病、代謝性肝病患者;③合并肝硬化患者、肝細(xì)胞癌患者;④伴有惡性腫瘤患者，嚴(yán)重的心功能、肺功能、腎功能障礙者，消化系統(tǒng)疾病、精神類(lèi)疾病者;⑤恩替卡韋、替比夫定藥物禁忌證者。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

替比夫定組：口服替比夫定片（北京諾華制藥有限公司，批號(hào)：X0137），600 mg/次，1次/d;恩替卡韋組：口服恩替卡韋片（中美上海施貴寶制藥有限公司，批號(hào)：140267），0.5 mg/次，1次/d。兩組患者均連續(xù)治療72周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 觀察兩組治療前后總膽紅素（TBiL）、血清蛋白（ALB）、高遷移率族蛋白-1（HMGB-1）情況 ?抽取患者空腹靜脈血，通過(guò)全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)TBiL、ALB，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)HMGB-1，按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.3.2 觀察兩組治療前后γ干擾素（IFN-γ）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）情況 ?采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)IFN-γ、IL-4、IL-10水平情況。

1.3.3 觀察兩組乙肝病毒的脫氧核糖核酸（HBV DNA）載量、乙型肝炎E抗原（HBeAg）轉(zhuǎn)陰率、乙型肝炎E抗原（HBeAg）血清學(xué)轉(zhuǎn)換率情況 ?HBV DNA載量通過(guò)熒光定量PCR進(jìn)行測(cè)定，測(cè)定下限為500 copy/mL（陰性），通過(guò)電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。

1.3.4 觀察兩組臨床應(yīng)答率情況[10] ?臨床應(yīng)答率（%）=完全應(yīng)答例數(shù)/總例數(shù)×100%，完全應(yīng)答：HBV DNA轉(zhuǎn)變?yōu)殛幮裕錋LT恢復(fù)正常水平，HBeAg/抗-HBe轉(zhuǎn)換，部分應(yīng)答：HBV DNA轉(zhuǎn)變?yōu)殛幮裕蛘呤荋BV DNA 降低≥2.0 lg cope/mL，或者是HBeAg轉(zhuǎn)變?yōu)殛幮裕瑹o(wú)應(yīng)答：上述指標(biāo)均未達(dá)到者。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后TBiL、ALB、HMGB-1情況比較

兩組治療前TBiL、ALB、HMGB-1比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;治療后兩組TBiL、HMGB-1載量均低于治療前，ALB高于治療前，替比夫定組患者治療后TBiL、HMGB-1均低于恩替卡韋組，ALB高于恩替卡韋組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后IFN-γ、IL-4、IL-10情況比較

兩組治療前IFN-γ、IL-4、IL-10比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;治療后兩組IL-4、IL-10均低于治療前，IFN-γ高于治療前，替比夫定組患者治療后IL-4、IL-10均低于恩替卡韋組，IFN-γ高于恩替卡韋組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組HBV DNA載量、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBe Ag血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較

兩組治療前HBV DNA載量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;治療后兩組患者HBV DNA載量均低于治療前，替比夫定組患者治療后HBV DNA載量均低于恩替卡韋組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），兩組患者HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組臨床應(yīng)答比較

替比夫定組應(yīng)答率高于恩替卡韋組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

我國(guó)是世界上乙肝大國(guó)，我國(guó)HBV感染患者有近9300萬(wàn)，其中CHB患者達(dá)到2000萬(wàn)，肝硬化、肝癌患者中，有很大部分是因HBV感染造成的[11-13]。CHB發(fā)生機(jī)制比較復(fù)雜，主要是由于HBV特異性免疫功能紊亂，造成HBV不能夠有效地清除，特別是HBV特異性T細(xì)胞是HBV清除和疾病轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵性因素[14-15]。CHB的治療原則是最大限度地抑制HBV，緩解肝細(xì)胞炎性反應(yīng)和纖維化，降低肝硬化等并發(fā)癥的發(fā)生率，提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[16-18]。

替比夫定屬于天然胸腺嘧啶脫氧核苷酸的自然L-對(duì)映體，其可以抑制HBV DNA聚合酶活性，可以競(jìng)爭(zhēng)HPV天然胸腺嘧啶5-腺苷，將其整合到HBV DNA，影響HBV DNA鏈的復(fù)制和延長(zhǎng)，通過(guò)阻滯HBV DNA多聚酶活性[19-20]。恩替卡韋屬于脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷酸類(lèi)似物，其可以對(duì)HBV DNA反轉(zhuǎn)酶、HBV DNA 聚合酶活性形成抑制，影響基因RNA逆轉(zhuǎn)病毒復(fù)制HBV DNA負(fù)鏈，從而阻斷HBV DNA復(fù)制[21-22]。筆者分析我院收治的CHB患者98例臨床資料，分為替比夫定組和恩替卡韋組，兩組CHB患者治療前TBiL、ALB、HMGB-1、IFN-γ、IL-4、IL-10、HBV DNA載量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），提示兩組患者治療后，上述指標(biāo)差異具有可比性，治療后替比夫定組和恩替卡韋組患者TBiL、HMGB-1、IL-4、IL-10、HBV DNA載量均低于治療前，ALB、IFN-γ高于治療前，替比夫定組患者治療后TBiL、HMGB-1、IL-4、IL-10、HBV DNA載量均低于恩替卡韋組，ALB、IFN-γ高于恩替卡韋組，Ⅰ型干擾素受體啟動(dòng)子生物活性會(huì)隨著HMGB1的降低，逐步降低，從而減少肝細(xì)胞內(nèi)免疫學(xué)反應(yīng)，促進(jìn)了HBV復(fù)制，造成病情逐步向慢性化發(fā)展。有資料[23]顯示，血清中HMGB1含量和乙型肝炎疾病嚴(yán)重程度的發(fā)展有密切的關(guān)系，隨著HMGB1 mRNA水平升高和肝損傷有密切的關(guān)系。IL-4屬于多效性Th2型細(xì)胞炎性因子，其可以促進(jìn)Th2細(xì)胞發(fā)生分化、增殖，進(jìn)而抑制細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞反應(yīng)。IL-10屬于Th2型細(xì)胞因子，可以雙向調(diào)節(jié)Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞增殖。正常狀態(tài)情況下，Th1/Th2保持平衡狀態(tài)，機(jī)體在出現(xiàn)CHB后，Th1/Th2處于失衡狀態(tài)，發(fā)生飄逸的狀態(tài)，進(jìn)而出現(xiàn)Th1型免疫能力降低和Th2型免疫能力升高。HMGB1和IFN-γ等一系列炎性因子和患者肝臟壞死程度、修復(fù)水平和肝炎嚴(yán)重程度有密切的關(guān)系。替比夫定組患者臨床應(yīng)答率高于恩替卡韋組，提示替比夫定比恩替卡韋可以更加快速地抑制CHB患者HBV病毒的復(fù)制，降低HMGB1，保持Th1/Th2平衡狀態(tài)，HBV不斷的復(fù)制，造成肝臟炎癥細(xì)胞反應(yīng)降低，緩解CHB的發(fā)展。

綜上所述，恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者，臨床應(yīng)答率高于恩替卡韋，可能與調(diào)控HMGB-1、IFN-γ、IL-4、IL-10、HBV DNA載量有關(guān)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] ?廖金瑤，肖藝，黃晶，等.替比夫定與恩替卡韋對(duì)乙型肝炎病毒感染患者的治療療效研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2018，28（7）：983-986.

[2] ?劉洪鋒，延學(xué)軍.恩替卡韋聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞治療乙型肝炎病毒相關(guān)性不可切除肝癌患者的療效觀察[J].安徽醫(yī)藥，2018，22（11）：2234-2236.

[3] ?司華，賈琦，丁曲順.恩替卡韋與替比夫定對(duì)慢性乙型病毒性肝炎的臨床療效比較研究[J].國(guó)際病毒學(xué)雜志，2016，21（3）：203-206.

[4] ?Tsai WL，Chiang PH，Chan HH，et al. Early entecavir treatment for chronic hepatitis B with severe acute exacerbation [J]. Antimicrob Agents Chemother，2014，58（4）：1918-1921.

[5] ?丁榮蓉，施光峰，張占卿，等.替諾福韋酯和恩替卡韋對(duì)慢性乙型肝炎初治患者療效的薈萃分析[J].肝臟，2017， 22（5）：400-403.

[6] ?Papatheodoridis GV，Dalekos GN，Yurdaydin C，et al. Incidence and predictors of hepatocellular carcinoma in Caucasian chronic hepatitis B patients receiving entecavir or tenofovir [J]. J Hepatol，2015，62（2）：363-370.

[7] ?楊友道，楊潤(rùn)，尹丹萍.替諾福韋酯與恩替卡韋治療慢性乙型肝炎有效性的網(wǎng)狀Meta分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2018，28（6）：831-836.

[8] ?Yang SW，Kim GH，Chung JW，et al. Prediction of risk for hepatocellular carcinoma by response of serum α-fetoprotein to entecavir therapy [J]. J Gastroenterol Hepatol，2015， 30（7）：1175-1182.

[9] ?中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）[J].中華肝臟病雜志，2015，23（12）：888-905.

[10] ?中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南年版[J].中華肝臟病雜志，2011， 19（1）：13-24.

[11] ?林厚雄.替諾福韋與恩替卡韋治療HBeAg陽(yáng)性初治慢性乙型肝炎患者的臨床療效[J].山東醫(yī)藥，2016，56（33）：92-94.

[12] ?Riveiro-Barciela M，Tabernero D，Calleja JL，et al. Effectiveness and safety of entecavir or tenofovir in a Spanish cohort of chronic hepatitis B patients：validation of the page-B score to predict hepatocellular carcinoma [J]. Dig Dis Sci，2017，62（3）：784-793.

[13] ?龐婷，邢卉春.HBV感染者耐藥基因突變與肝細(xì)胞癌的相關(guān)性分析[J].臨床肝膽病雜志，2017，33（1）：82-86.

[14] ?王賀，邢智遠(yuǎn)，孫風(fēng)波，等.替諾福韋與恩替卡韋對(duì)高病毒載量HBeAg陽(yáng)性乙型肝炎患者的療效比較[J].中國(guó)臨床新醫(yī)學(xué)，2016，9（10）：882-884.

[15] ?Shi H，Huang M，Lin G，et al. Efficacy comparison of tenofovir and entecavir in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients with high HBV DNA [J]. Biomed Res Int，2016，2016（1）：6725073.

[16] ?丁寧玲，龔嬋聰，路文明，等.替諾福韋酯對(duì)恩替卡韋經(jīng)治失敗的慢性乙型肝炎患者的臨床療效及其安全性評(píng)價(jià)[J].抗感染藥學(xué)，2017，14（8）：1480-1483.

[17] ?Pereira CV，Tovo CV，Grossmann TK，et al. Efficacy of entecavir and tenofovir in chronic hepatitis B under treatment in the public health system in southern Brazil [J]. Mem Inst Oswaldo Cruz，2016，111（4）：252-257.

[18] ?高紅艷，劉娜，李春霞，等.慢性HBV感染者免疫耐受期自然轉(zhuǎn)歸相關(guān)影響因素的研究進(jìn)展[J].臨床肝膽病雜志，2017，33（8）：1572-1575.

[19] ?劉宇，杜漫，王慧雯，等.替比夫定與恩替卡韋對(duì)阿德福韋酯相關(guān)腎損害的慢性乙型肝炎患者腎功能改善效果比較及其影響因素[J].廣西醫(yī)學(xué)，2017，39（4）：440-443.

[20] ?Sriprayoon T，Mahidol C，Ungtrakul T，et al. Efficacy and safety of entecavir versus tenofovir treatment in chronic hepatitis B patients：a randomized controlled trial [J]. Hepatol Res，2017，47（3）：E161-E168.

[21] ?韓峰，周瑩.替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎患者血清e(cuò)GFR的動(dòng)態(tài)變化[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2018，28（13）：100-103.

[22] ?Park JW，Kwak KM，Kim SE，et al. Comparison of the long-term efficacy between entecavir and tenofovir in treatment-naive chronic hepatitis B patients [J]. BMC Gastroenterol，2017，17（1）：39.

[23] ?Han Y，Zeng A，Liao H，et al. The efficacy and safety comparison between tenofovir and entecavir in treatment of chronic hepatitis B and HBV related cirrhosis：a systematic review and meta-analysis [J]. Int Immunopharacol，2017，42（1）：168-175.

（收稿日期：2018-12-05 ?本文編輯：封 ? 華）