細(xì)胞衰老與腫瘤發(fā)生

李 苑， 王宇彤,2， 徐 越 綜述， 俞作仁 審校

(1. 同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心，上海 200120； 2. 錦州醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院系，錦州 121001； 3. 同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)院，上海 200092)

據(jù)統(tǒng)計，我國人口的老齡化進(jìn)程加快，20世紀(jì)90年代中國就已經(jīng)步入了老年化時代。2017年全國60周歲及以上人口2.41億人，占總?cè)丝诘?7.3%，預(yù)計到2020年，80歲以上老年人口將達(dá)到3067萬；2025年，60歲以上人口將達(dá)到3億，成為老年型國家[1]。人口老齡化已經(jīng)成為我國嚴(yán)峻的社會問題，嚴(yán)重影響社會、經(jīng)濟(jì)、健康等各方面的發(fā)展。

步入老齡化社會，我國老年人健康問題也亟需更多關(guān)注。中國城市居民疾病死亡率調(diào)查統(tǒng)計，惡性腫瘤排第1位，已然成為威脅老年人身體健康的第一殺手。60歲以上的老年人是腫瘤高發(fā)人群。其中，老年人惡性腫瘤死亡率排前5位的依次是： 肺癌、胃癌、肝癌、食管癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌的高發(fā)人群[2]。

衰老和腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，互相影響，互相促成。衰老是腫瘤發(fā)生的一個重要風(fēng)險因素，腫瘤發(fā)生一定程度上是衰老的自然結(jié)果[3]。反之，腫瘤患者因?yàn)槊庖吡Φ拖?，DNA損傷修復(fù)能力降低，也容易導(dǎo)致細(xì)胞及器官的衰老。而腫瘤細(xì)胞逃逸凋亡，無限生長的信號和復(fù)制能力，是否為抗衰老研究提供一些信息和借鑒？利用細(xì)胞衰老機(jī)制，能否用于腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)性早衰？研究二者的關(guān)系，對臨床抗腫瘤疾病、抗衰老、延年益壽等均具有重大意義。

1 細(xì)胞衰老

細(xì)胞衰老是細(xì)胞分裂進(jìn)入“不可逆”停滯狀態(tài)。通常在應(yīng)激狀態(tài)下或隨著時間的推移，細(xì)胞周期和DNA復(fù)制停滯，細(xì)胞正常生理功能和增殖能力衰退，同時伴隨細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變、功能改變、代謝異常和免疫下降。分子水平表現(xiàn)在基因突變積累、表觀遺傳學(xué)改變、線粒體功能異常、細(xì)胞周期因子表達(dá)下降、細(xì)胞周期抑制因子和衰老相關(guān)基因表達(dá)升高、DNA/RNA/蛋白質(zhì)等合成效率下降、DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因表達(dá)抑制[4]，等等。細(xì)胞衰老由多種因素引起，目前較為公認(rèn)的包括自由基學(xué)說和端粒學(xué)說。

1.1 自由基學(xué)說

1956年Harman[5]首次提出自由基衰老學(xué)說，認(rèn)為衰老是代謝產(chǎn)物自由基攻擊生命大分子造成組織細(xì)胞損傷引起。氧化應(yīng)激也是誘發(fā)腫瘤等惡性疾病的重要原因。自由基引起的細(xì)胞氧化應(yīng)激，導(dǎo)致DNA損傷，包括DNA片段缺失，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和表觀遺傳學(xué)調(diào)控異常，發(fā)生基因組的不穩(wěn)定性，這是部分體內(nèi)細(xì)胞衰老的主要誘因[6]。另有學(xué)說認(rèn)為，炎癥因子參與自由基誘導(dǎo)的衰老過程。細(xì)胞衰老時，胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)發(fā)生改變，活性氧及氧化應(yīng)激對炎性基因的激活，介導(dǎo)了衰老和疾病發(fā)生[7]。

1.2 端粒學(xué)說

端粒是染色體末端重復(fù)的一段非編碼堿基序列。細(xì)胞每分裂一次，染色體末端就有約40～100bp DNA丟失[8]，當(dāng)縮短到一定程度時，啟動細(xì)胞內(nèi)DNA損傷反應(yīng)，激活細(xì)胞衰老過程。如何抑制端粒的縮短；維持細(xì)胞端粒的長度，將是抑制細(xì)胞衰老的途徑之一。研究表明，端粒酶能夠保護(hù)端粒末端不被降解。在生殖細(xì)胞和干細(xì)胞中，端粒酶表達(dá)高，活性強(qiáng)，維持了端粒長度，保護(hù)細(xì)胞不進(jìn)入衰老狀態(tài)，保證干細(xì)胞的增殖和自我更新能力[9]。最近研究表明，在腫瘤細(xì)胞，尤其是腫瘤干細(xì)胞，端粒酶表達(dá)特異上調(diào)，酶活性特異升高[10]。端粒酶的活性及端粒長度的維持，可能對腫瘤干細(xì)胞的干性維持以及腫瘤發(fā)生有重要調(diào)控作用[11]。

2 衰老是腫瘤發(fā)生的重要因素

2.1 衰老引起的基因突變積累

衰老及腫瘤，均為基因突變積累的結(jié)果，二者在發(fā)生機(jī)制上具有一定的共性，可謂是“一條大路上的兩個岔道”，見圖1。發(fā)育階段體細(xì)胞的基因突變，可能引起機(jī)體發(fā)育異常，而成體細(xì)胞的基因突變及積累，往往導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。眾所周知，DNA復(fù)制及細(xì)胞分裂，伴隨著基因的自然突變。有研究表明，衰老相關(guān)的基因突變量平均每8年增加1倍，腫瘤發(fā)生的突變積累大約需要15年[12]。大部分的基因突變無明顯表型，對機(jī)體功能影響不大，但有些突變嚴(yán)重影響細(xì)胞功能，導(dǎo)致疾病發(fā)生，比如p53基因的突變，廣泛性誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生[13]。NRMT1、REGγ等基因的突變，誘導(dǎo)細(xì)胞和機(jī)體早衰[14]。

細(xì)胞衰老與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、逃逸治療等均有重要關(guān)聯(lián)。通過癌基因激活誘導(dǎo)的衰老被稱為癌基因誘導(dǎo)凋亡(oncogene-induced senescence, OIS)。人成纖維細(xì)胞中致癌HRASG12V過表達(dá)會導(dǎo)致細(xì)胞周期永久性停滯[15]。RAS過表達(dá)會促使細(xì)胞衰老，這種機(jī)制可以阻斷體內(nèi)腫瘤生長。c-MYC、E1A和DRIL1的共表達(dá)通過RASG12V誘導(dǎo)衰老。HER2、EGFR和PI3K的過度表達(dá)驅(qū)動原代和腫瘤細(xì)胞的衰老[16]。由此可見，衰老是抑制腫瘤病變的生理性抑制途徑之一。另一方面，癌基因的失活也可以誘導(dǎo)衰老。MYC失活誘導(dǎo)不同腫瘤標(biāo)本中的細(xì)胞衰老和消退，如淋巴瘤，骨肉瘤和肝細(xì)胞癌。這些效應(yīng)由多種機(jī)制驅(qū)動，反映了癌基因誘導(dǎo)腫瘤和誘導(dǎo)衰老的復(fù)雜性[17]。

2.2 衰老引起的炎性反應(yīng)

普遍認(rèn)為在腫瘤發(fā)生早期，炎性反應(yīng)有利于清除衰老及變異細(xì)胞，有助于預(yù)防和抑制腫瘤[18]。衰老細(xì)胞可以分泌多種細(xì)胞因子，如炎性因子、細(xì)胞因子、免疫調(diào)節(jié)因子等，改變細(xì)胞微環(huán)境，啟動機(jī)體免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生炎性反應(yīng)。衰老的腫瘤細(xì)胞被間質(zhì)細(xì)胞、未衰老的腫瘤細(xì)胞和浸潤的免疫細(xì)胞圍繞[19]，炎性細(xì)胞因子通過與周圍細(xì)胞相互作用、招募和激活免疫細(xì)胞，抑制腫瘤發(fā)生。比如，IL-8及其同源受體CXCR2相互作用可誘導(dǎo)衰老[20]；抑制IL-6或IL-6受體可抑制癌基因誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老[21]。

在腫瘤發(fā)展后期，衰老細(xì)胞分泌的炎性因子、生長因子等，炎性微環(huán)境誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和和轉(zhuǎn)移[22]。另外，衰老的腫瘤細(xì)胞通過SASP可以促進(jìn)細(xì)胞增殖和驅(qū)動腫瘤血管生成[23]。比如，癌癥患者的治療誘導(dǎo)衰老(therapy-induced senescence, TIS)。雖然TIS最初有利于阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖，但TIS有可能導(dǎo)致腫瘤和正常組織中衰老細(xì)胞及其分泌因子的積累，反而促進(jìn)了非衰老腫瘤細(xì)胞的增殖及惡變[24]。

圖1 組織細(xì)胞的衰老和癌變過程Fig.1 Lifelong interplay betweencellular senescence and tumorigenesis

衰老往往伴隨著免疫功能的生理性衰退。體液免疫及細(xì)胞(T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞等)免疫均高度依賴于年齡。隨著年齡的增長，首先是免疫器官(如胸腺)的衰老和萎縮，胸腺素分泌下降，免疫細(xì)胞分化及成熟過程延長，T細(xì)胞分裂和增殖能力下降，NK細(xì)胞活性也降低[25]。有研究表明，人到60歲左右時，血清中已經(jīng)很難檢測到胸腺素的活性[26]。其次，衰老導(dǎo)致免疫細(xì)胞對抗原刺激的反應(yīng)下降，削弱了機(jī)體對體內(nèi)外抗原反應(yīng)的免疫應(yīng)答能力和免疫監(jiān)視能力。當(dāng)免疫功能的生理性衰退到一定程度，則變?yōu)椴±硇运ネ?，容易產(chǎn)生病原微生物感染、自身免疫性疾病以及惡性腫瘤的發(fā)生。

腫瘤和衰老的相關(guān)研究蓬勃發(fā)展，出現(xiàn)多個新的研究熱點(diǎn)，如非編碼RNA、m6A甲基化、免疫治療、自噬、鐵死亡、細(xì)胞通訊、蛋白修飾等。越來越多的研究結(jié)果表明，非編碼RNA在細(xì)胞衰老和腫瘤中的多個重要通路中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用。miR-17-92家族由6位成員組成，與腫瘤發(fā)生和衰老過程關(guān)系密切，并對多種年齡相關(guān)疾病如心臟病、神經(jīng)退行性疾病和骨質(zhì)疏松癥具有保護(hù)作用。隨著年齡增長，miR-17-92表達(dá)水平呈下降趨勢[27]。也有研究表明，miR-17-92家族部分成員的功能具有多效性，比如miR-17/20對管腔型乳腺癌增殖有促進(jìn)功能[28]。近幾年興起的研究熱點(diǎn)環(huán)狀RNA(circRNA)，在多種惡性腫瘤組織中表達(dá)異常[29]。如環(huán)狀RNA 0058063在膀胱癌發(fā)生過程中通過作用CDK6促進(jìn)惡化，并參與細(xì)胞信號傳導(dǎo)[30]。環(huán)狀RNA在細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞衰老等生命過程中發(fā)揮重要的調(diào)控功能。

3 腫瘤和衰老的交叉應(yīng)用展望

3.1 利用細(xì)胞衰老機(jī)制，治療腫瘤

利用衰老細(xì)胞的分裂停滯調(diào)控機(jī)制，如何誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞走向衰老，有望成為腫瘤治療的突破口之一。有多種方法可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞衰老，例如，抑制原癌基因過表達(dá)人細(xì)胞s期激酶相關(guān)蛋白2或增加CD4+輔助細(xì)胞誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞衰老使細(xì)胞生長周期延長或完全停止[31]；化療藥物抑制或者破壞腫瘤細(xì)胞的DNA復(fù)制，抑制細(xì)胞周期調(diào)控因子cyclins、CDKs或者激活細(xì)胞周期因子依賴性激酶抑制劑(CDK抑制劑)等，均能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞衰老和分裂停滯[32]。也有研究發(fā)現(xiàn)化療誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞衰老，容易引起腫瘤細(xì)胞的耐藥，導(dǎo)致較差預(yù)后[33]。此外，靶向抑制腫瘤細(xì)胞的線粒體功能，或者給予腫瘤細(xì)胞氧化應(yīng)激刺激，也能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的衰老，而長壽基因和長壽干預(yù)措施又能夠促進(jìn)機(jī)體保持青春活力，對預(yù)防腫瘤發(fā)生及發(fā)展也具有重要意義[34]。

3.2 利用腫瘤細(xì)胞的永生機(jī)制，為預(yù)防衰老提供新的思路

延年益壽一直在人們探索和追求的一個夢想，利用腫瘤細(xì)胞的無限增殖、逃逸凋亡、有氧狀態(tài)下糖酵解代謝等生物學(xué)特征，以及基因激活或者失活、端粒酶高表達(dá)等分子學(xué)特征，實(shí)現(xiàn)衰老細(xì)胞的逆轉(zhuǎn)，或者保持細(xì)胞的“青春”和“永生”，也許是預(yù)防和抵制衰老的一個突破點(diǎn)。然而，腫瘤相關(guān)基因的人為改造或者癌性特征的賦予，在有助于細(xì)胞衰老逆轉(zhuǎn)或者保持青春的同時，有可能細(xì)胞增殖失控而成瘤。因此，如何實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)調(diào)控，有效控制成瘤風(fēng)險，是一個巨大挑戰(zhàn)。

衰老和腫瘤的關(guān)系一直是值得深入探討的話題，腫瘤細(xì)胞無限增殖，衰老細(xì)胞周期阻滯，兩者相互制約，目前對二者分子調(diào)控機(jī)制的了解尚處于初步認(rèn)識階段。隨著生命科學(xué)領(lǐng)域前沿技術(shù)的日新月異和全世界科學(xué)家的不懈追求和探索，早日闡明衰老退變及腫瘤發(fā)生的精準(zhǔn)調(diào)控機(jī)制和信號網(wǎng)絡(luò)，在細(xì)胞增殖和保持活力的調(diào)控中找到平衡點(diǎn)，既防止腫瘤細(xì)胞的失控增殖，又能延緩組織和細(xì)胞的生理性衰老，為抗衰老、抗腫瘤提供新思路和新方法。