同源結(jié)構(gòu)域相互作用激酶2在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

王建國(guó) 綜述，李 一，劉錦平△ 審校

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563003；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院乳腺外科，四川 成都 610072)

乳腺癌發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是一個(gè)多因素、多步驟的過(guò)程，涉及多種遺傳因素、代謝風(fēng)險(xiǎn)和生活方式，但具體分子機(jī)制尚不明確。研究表明，原癌基因被激活，抑癌基因失活是乳腺癌發(fā)生的一個(gè)重要過(guò)程。近年來(lái)，同源結(jié)構(gòu)域相互作用蛋白激酶2(HIPK-2)與腫瘤的關(guān)系日益受到重視，HIPK-2被認(rèn)為是一種腫瘤抑制基因，在多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮著重要作用；同時(shí)，HIPK-2也被認(rèn)為是一種腫瘤標(biāo)記物，其表達(dá)水平對(duì)指導(dǎo)抗腫瘤治療有重要作用。

1 HIPK-2基本結(jié)構(gòu)

HIPK-2是1998年由Kim研究組首先發(fā)現(xiàn)，屬于同源結(jié)構(gòu)域相互作用蛋白激酶家族，此家族共有4名成員，分別為HIPK-1、HIPK-2、HIPK-3以及HIPK-4。HIPK-2基因定位于人類7號(hào)染色體長(zhǎng)臂3區(qū)3帶到3區(qū)4帶之間(7q33～7q34)，包含13個(gè)外顯子，大小約59×103 bp[1]。HIPK2是一種定位于細(xì)胞核內(nèi)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其在各種生物體中比較保守。HIPK-2作為轉(zhuǎn)錄共抑制因子，包含多個(gè)功能域：一個(gè)家庭蛋白的相互作用域，一個(gè)共抑結(jié)構(gòu)域，一個(gè)PEST序列，一個(gè)名叫YH域的COOH-末端和位于N端側(cè)的蛋白激酶催化結(jié)構(gòu)域[1]。

2 HIPK-2的亞細(xì)胞定位及組織分布

HIPK-2定位于核斑點(diǎn)，它是共阻遏物的組成部分，是包含Groucho和組蛋白脫乙酰酶的復(fù)合物[2]。HIPK-2與這些蛋白的相互作用的是通過(guò)家庭蛋白相互作用域(HID)來(lái)完成的。Pierantoni等[3]研究發(fā)現(xiàn)，HIPK-2在成年小鼠組織中無(wú)處不在表達(dá)，只是在不同的組織表達(dá)有所不同。HIPK-2在肌肉、心、小腸、胃、腎和腦中表達(dá)豐富，而在皮膚和肺中觀察到表達(dá)水平非常低。HIPK-2普遍存在于人類成人組織中，在心臟、肌肉、腎臟中的表達(dá)比腦、白細(xì)胞、睪丸、前列腺、卵巢和小腸中表達(dá)高[4]。

3 HIPK-2在腫瘤中的作用機(jī)制研究

HIPK-2在抗癌治療中有重要作用，它可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，通過(guò)激活各種下游信號(hào)通路起作用，最突出的是通過(guò)抑癌基因 p53 起作用[4]。HIPK-2失活導(dǎo)致p53信號(hào)傳導(dǎo)途徑功能障礙，從而誘導(dǎo)化療耐藥，血管生成，腫瘤生長(zhǎng)[5]。因此，HIPK-2是一個(gè)潛在的的生物標(biāo)志物和腫瘤治療的靶標(biāo)。了解HIPK-2抑癌和失活的分子機(jī)制，將會(huì)使其在腫瘤發(fā)展與轉(zhuǎn)歸中的作用更加清晰。

3.1HIPK-2抑制腫瘤的分子機(jī)制研究

3.1.1HIPK-2調(diào)節(jié)p53依賴的分子促進(jìn)細(xì)胞凋亡

HIPK-2可以被幾種類型的基因毒性損傷激活：如紫外線輻射(UV)，電離輻射(IR)和抗腫瘤藥物如順鉑(CDDP)、阿霉素(ADR)等[6]。HIPK-2作為促凋亡因子(如p53)的激活劑，激活p53抑癌基因的細(xì)胞凋亡活性，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。① HIPK-2使p53磷酸化：HIPK-2使p53絲氨酸46(Ser46)磷酸化并允許募集組蛋白乙?；?HAT)p300在賴氨酸382(Lys382)處有效的p53乙酰化[7]。這些翻譯修飾后的p53能特異性誘導(dǎo)p53依賴性促凋亡基因轉(zhuǎn)錄(如p53AIP1，Noxa，Puma)，從而抑制血管生成、腫瘤生長(zhǎng)[8]。②HIPK-2抑制Nox1活性：HIPK-2敲低有助于p53通過(guò)不同的方式失活，而不只是通過(guò)直接損害p53Ser46磷酸化。通過(guò)對(duì)siRNA沉默HIPK-2的結(jié)腸癌細(xì)胞cDNA基因芯片分析[9]，顯示了Nox1上調(diào)。Nox1是超氧化物酶NADPH的同源催化亞基，通常在腫瘤中過(guò)表達(dá)并參與腫瘤進(jìn)展和血管生成。HIPK-2被證明有抑制Nox1啟動(dòng)子活性的作用，若敲低HIPK-2，可誘導(dǎo)Nox1上調(diào)和Nox1過(guò)度表達(dá)，進(jìn)而通過(guò)誘導(dǎo)p53Lys382去乙酰化來(lái)?yè)p傷p53凋亡轉(zhuǎn)錄活性[10]。③HIPK-2降低使金屬硫蛋白2A(MT2A)表達(dá)上調(diào)：金屬硫蛋白是包含至少10個(gè)富含半胱氨酸蛋白質(zhì)亞型的家族，在保持基本金屬的穩(wěn)態(tài)中具有潛在的作用。金屬硫蛋白家族(MTs)的表達(dá)上調(diào)已在乳房、結(jié)腸、肝臟和肺腫瘤中被發(fā)現(xiàn)，并在獲得性耐藥中扮演重要角色[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，HIPK-2減少可導(dǎo)致p53蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊；錯(cuò)誤折疊后形成的p53異構(gòu)體，損害了p53/DNA結(jié)合和p53轉(zhuǎn)錄活性[9]。這種p53錯(cuò)誤折疊，在結(jié)腸癌和乳腺癌細(xì)胞中可能小部分歸因于金屬硫蛋白2A(MT2A)在HIPK-2減少后表達(dá)上調(diào)[12]。在HIPK-2敲低細(xì)胞中，可通過(guò)siRNA消除MT2A，可恢復(fù)野生型P53(wtp53)的天然構(gòu)象和p53在藥物反應(yīng)中的功能[12]。研究發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)細(xì)胞類型中，鋅通常以與MT結(jié)合的形式而存在，游離鋅濃度會(huì)相當(dāng)?shù)?；在異種移植的結(jié)腸癌細(xì)胞模型中，給缺乏HIPK-2的細(xì)胞補(bǔ)充鋅劑能夠恢復(fù)野生型p53(wtp53)構(gòu)象和p53凋亡轉(zhuǎn)錄活性，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)[13]。④Zyxin穩(wěn)定HIPK-2：在HIPK-2/p53信號(hào)軸中，響應(yīng)DNA損傷反應(yīng)的調(diào)節(jié)因子是域蛋白Zyxin，它是一種肌動(dòng)蛋白骨架的調(diào)節(jié)因子，通過(guò)抑制Siah-1介導(dǎo)的HIPK-2降解來(lái)穩(wěn)定HIPK-2[14]。因此，減少Zyxin，就會(huì)降低HIPK-2穩(wěn)定性和抑制DNA損傷誘導(dǎo)的p53Ser46磷酸化和細(xì)胞凋亡。⑤HIPK-2與Axin結(jié)合：另一種在DNA損傷反應(yīng)中微調(diào)p53激活閾值的分子是Axin，它使p53與Pirh2、Tip60、HIPK-2形成不同的復(fù)合物[15]。在亞致死DNA損傷時(shí)，Pirh2與HIPK-2競(jìng)爭(zhēng)后與Axin結(jié)合，誘導(dǎo)的p53Ser46磷酸化。在致命的DNA損傷提示時(shí)，Pirh2-Axin失效，形成一個(gè)Axin-Tip60-HIPK2-p53復(fù)合物，其導(dǎo)致p53凋亡激活[15]。

3.1.2HIPK-2調(diào)節(jié)p53非依賴性的分子促進(jìn)細(xì)胞凋亡 HIPK-2促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用還可與p53無(wú)關(guān)。HIPK-2作為抗凋亡因子抑制劑，可調(diào)節(jié)抗凋亡轉(zhuǎn)錄因子(如抗凋亡轉(zhuǎn)錄共抑制因子CtBP，p53抑制劑MDM2和ΔNp63α)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。HIPK-2參與的紫外線輻射觸發(fā)CtBP清除的途徑，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。HIPK-2在Ser-422處磷酸化CtBP，從而誘導(dǎo)蛋白質(zhì)降解。敲低HIPK-2，能抑制UV誘導(dǎo)的CtBP-Ser-422磷酸化，并使其在缺失p53的H1299肺癌細(xì)胞中降解，這證實(shí)了HIPK-2在細(xì)胞中的凋亡作用缺乏p53[16]。MDM2是p53陰性的主要調(diào)節(jié)因子，它是致癌基因，通常在腫瘤中表達(dá)上調(diào)。MDM2可根據(jù)細(xì)胞的要求微調(diào)p53介導(dǎo)的生物學(xué)結(jié)果(如細(xì)胞周期停滯與細(xì)胞凋亡)。然而，盡管有wtp53的存在，在過(guò)度表達(dá)MDM2的腫瘤中，p53仍然失活。因此，使用小分子MDM2抑制劑，可抑制MDM2/p53相互作用，重新激活p53和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[17]。此方法可阻止HIPK-2降解，并重新激活p53凋亡功能。有趣的是，鋅離子治療已被證明可恢復(fù)MDM2誘導(dǎo)的HIPK-2下調(diào)，通過(guò)抵消MDM2 E3泛素連接酶活性，最終重新激活HIPK-2誘導(dǎo)的p53Ser46磷酸化和凋亡活動(dòng)[18]，但其分子機(jī)制仍需要闡明。HIPK-2的減少能誘導(dǎo)癌細(xì)胞即使在p53缺失時(shí)也對(duì)不同的抗癌藥物耐藥，這暗示HIPK-2的參與的調(diào)節(jié)路徑，還有除p53以外的靶標(biāo)，特別是ΔNp63α的發(fā)現(xiàn)[19]。它是p63的異構(gòu)體，能被HIPK-2磷酸化并促進(jìn)蛋白酶體降解。HIPK-2在T397殘基處磷酸化ΔNp63α，但是，沒(méi)有磷酸化的ΔNp63α-T397A突變體不降解，盡管有HIPK-2過(guò)度表達(dá)或ADR治療。這些發(fā)現(xiàn)表明，Np63α將成為HIPK-2對(duì)遺傳毒性藥物反應(yīng)的新靶標(biāo)。

3.1.3HIPK-2防止胞質(zhì)分裂中四倍體形成 最近，HIPK-2在胞質(zhì)分裂中的亞細(xì)胞定位和生物學(xué)功能被證實(shí)[20]。胞質(zhì)分裂中的子細(xì)胞在細(xì)胞分裂的最后一步通過(guò)收縮兩個(gè)重新形成的細(xì)胞核間的細(xì)胞質(zhì)間橋而分開(kāi)，胞質(zhì)分裂失敗則可能產(chǎn)生四倍體細(xì)胞。四倍體細(xì)胞具有染色體不穩(wěn)定的特點(diǎn)，最終會(huì)導(dǎo)致非整倍體到致瘤性的轉(zhuǎn)化[21]。組蛋白H2B，在胞質(zhì)分裂過(guò)程中定位于中間體的細(xì)胞間橋內(nèi)。HIPK-2直接結(jié)合H2B并將其在絲氨酸殘基14(Ser14)處磷酸化。盡管HIPK-2和S14磷酸化的H2B(H2B-S14P)都有凋亡功能，且這兩種蛋白質(zhì)共定位在中間體，但其染色體在胞質(zhì)分裂過(guò)程中是獨(dú)立存在的，如DNA損傷和細(xì)胞凋亡。在胞質(zhì)分裂的最后一步，通過(guò)靶向基因破壞或siRNA干擾使H2BS14P在中間體中缺失，最終導(dǎo)致HIPK-2減少，將會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞因子依賴性畸變的積累，包括四倍體和多倍體化。值得注意的是，磷酸模擬物H2B-S14D突變體的表達(dá)可以拯救這些胞質(zhì)分裂缺陷，表明HIPK-2介導(dǎo)的H2BS14磷酸化是細(xì)胞分裂所必需的[20]。這項(xiàng)研究表明HIPK-2作為腫瘤抑制因子的作用也可能是通過(guò)阻止四倍體細(xì)胞的形成來(lái)實(shí)現(xiàn)的，這也對(duì)理解p53通過(guò)防止倍性形成來(lái)發(fā)揮抑癌作用的機(jī)制提供了重要啟示。另外，由于HIPK-2在p53促凋亡活性激活中起關(guān)鍵作用，如果HIPK-2失活，可能立刻產(chǎn)生四倍體細(xì)胞并抑制其功能。HIPK-2敲除大大降低了腫瘤細(xì)胞修復(fù)受損DNA的功能，至少部分損害了p53的功能，提示HIPK-2抑制可能增加基因組的不穩(wěn)定性，從而有利于腫瘤的進(jìn)展[22]。

3.2HIPK-2失活機(jī)制研究

3.2.1細(xì)胞質(zhì)定位 最近的研究表明高遷移率組蛋白A1(HMGA1)與p53相互作用，抑制P53的凋亡活性。研究發(fā)現(xiàn)，HMGA1過(guò)度表達(dá)使HIPK-2細(xì)胞質(zhì)異位，從而抑制HIPK-2/p53相互作用和凋亡激活[23]。HMGA1在腫瘤中常常過(guò)表達(dá)，并且與乳腺癌組織中野生型p53的低凋亡指數(shù)相關(guān)[23]。乳腺導(dǎo)管癌的免疫染色顯示：HIPK-2核定位時(shí)，HMGA1低表達(dá)和高凋亡指數(shù)；HIPK-2細(xì)胞質(zhì)定位時(shí)，HMGA1高表達(dá)和低凋亡指數(shù)；這意味著HIPK-2可能失活[24]。在HIPK-2細(xì)胞質(zhì)定位時(shí)，乳腺癌組織中發(fā)現(xiàn)了整合素α(6)β(4)，其參與p53凋亡活性的損傷[24]。說(shuō)明HIPK-2細(xì)胞質(zhì)再定位可能是p53功能受損的一個(gè)原因。

3.2.2雜合性丟失(LOH) HIPK-2參與了p53介導(dǎo)的對(duì)半乳糖凝集素-3(Gal-3)的抑制。Gal-3是一種β-半乳糖苷特異性凝集素，具有抗凋亡活性，參與腫瘤發(fā)生和化療藥耐藥[25]。但是，在分化良好的甲狀腺癌(WDTCs)中，Gal-3高表達(dá)，盡管存在的野生型p53應(yīng)該負(fù)調(diào)控Gal-3。這種情況只能解釋為，在WDTC中，wtp53蛋白無(wú)活性。對(duì)冷凍甲狀腺組織標(biāo)本中提取的總RNA進(jìn)行實(shí)時(shí)PCR和免疫組化分析顯示，HIPK-2在WDTCs中的確下調(diào)[26]。在用Gal-3染色的甲狀腺癌細(xì)胞中，通過(guò)激光捕獲顯微切割(LCM)檢索，雜合性丟失(LOH)分析發(fā)現(xiàn)，HIPK-2 發(fā)生了遺傳丟失[26]。這項(xiàng)研究表明HIPK-2在WDTC中表達(dá)的喪失可能是缺乏p53無(wú)活性的原因，從而解釋了野生型p53存在時(shí)，Gal-3仍有過(guò)表達(dá)。另外，在小鼠中也觀察到HIPK-2的 LOH。一項(xiàng)對(duì)輻射誘導(dǎo)的胸腺淋巴瘤遺傳改變篩查發(fā)現(xiàn)，HIPK-2是一個(gè)體內(nèi)腫瘤抑制基因，30%的腫瘤中缺失一個(gè)HIPK-2等位基因，這增加HIPK-2 +/-小鼠對(duì)放射誘導(dǎo)的胸腺淋巴瘤的易感性[27]。這項(xiàng)研究提供了令人信服的證據(jù)表明HIPK-2是體內(nèi)響應(yīng)電離輻射主要的腫瘤抑制劑，并且這個(gè)功能似乎是部分獨(dú)立于p53的。

3.2.3缺氧 在實(shí)體瘤中抑制HIPK-2功能的生理?xiàng)l件是缺氧，這是腫瘤進(jìn)展和治療失敗的一個(gè)標(biāo)志。缺氧激活了缺陷型同系物-2(Siah-2)中的RING家族連接酶7，其誘導(dǎo)HIPK-2蛋白酶體降解[28]。缺氧的存在使得腫瘤細(xì)胞選擇更惡性和侵入性的表現(xiàn)來(lái)對(duì)抗常規(guī)化療和放療，其在患者預(yù)后中起負(fù)面作用。降低缺氧利用率中的關(guān)鍵因子是缺氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)，其參與誘導(dǎo)血管生成，化療耐藥，葡萄糖代謝和侵襲。HIF-1由組成性表達(dá)亞基HIF-1β和HIF-1α組成，其穩(wěn)定性受低氧刺激或遺傳改變而改變[29]。HIPK-2已被證明能抑制HIF-1α基因轉(zhuǎn)錄[29]，從而對(duì)抗缺氧和恢復(fù)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性，這與P53基因狀態(tài)無(wú)關(guān)。有研究顯示，HIF-1α過(guò)表達(dá)可誘導(dǎo)HIPK-2蛋白酶體降解，從而抑制p53Ser46磷酸化，最終拮抗p53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[30]。這種新型的HIF-1α、HIPK-2和p53分子監(jiān)管路徑，給無(wú)功能野生型p53存在的腫瘤中，藥物在缺氧條件下抑制p53的細(xì)胞凋亡作用給出了合理解釋。研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α可能是鋅離子誘導(dǎo)HIF-1α蛋白酶體降解的靶標(biāo)[31]，這將開(kāi)辟重新激活缺氧抑制HIPK-2/p53途徑的新道路。這一發(fā)現(xiàn)在對(duì)缺氧處理的癌細(xì)胞中的cDNA基因芯片研究中得到了證實(shí)。研究表明鋅離子確實(shí)逆轉(zhuǎn)了缺氧誘導(dǎo)基因的轉(zhuǎn)錄[32]。鋅離子將成為與抗癌藥物組合來(lái)恢復(fù)HIPK-2/p53途徑的有價(jià)值的工具。

4 HIPK-2通過(guò)Wnt/β-catenin信號(hào)通路抑制腫瘤進(jìn)展

Wnt/β-catenin 信號(hào)通路被稱為經(jīng)典信號(hào)通路，β-連環(huán)蛋白(β-catenin)在此信號(hào)通路中扮演著極其重要的角色，是整條通路的關(guān)鍵樞紐分子，其在胞質(zhì)中的濃度直接決定了 Wnt 信號(hào)通路的開(kāi)放或關(guān)閉[9]。HIPK2 磷酸化β-catenin的Ser33和Ser37，降低β-catenin的穩(wěn)定性，降低細(xì)胞核中β-catenin的量，因而能抑制β-catenin介導(dǎo)的細(xì)胞增殖和腫瘤形成[33]，其分子機(jī)制已明確，研究表明，HIPK-2磷酸化β-catenin以進(jìn)行蛋白酶體降解，干擾了幾個(gè)β-catenin靶基因的轉(zhuǎn)錄(如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF)，從而抑制腫瘤血管生成和腫瘤生長(zhǎng)[34]。

5 HIPK-2在相關(guān)腫瘤中的研究

對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞的研究顯示[9]，Nox1表達(dá)上調(diào)。HIPK-2敲低，誘導(dǎo)Nox1上調(diào)和Nox1過(guò)度表達(dá)，進(jìn)而通過(guò)誘導(dǎo)p53Lys382去乙?；瘉?lái)?yè)p傷p53凋亡轉(zhuǎn)錄活性[10]，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生與進(jìn)展。在乳房、結(jié)腸、肝臟和肺腫瘤中發(fā)現(xiàn)，HIPK-2減少后金屬硫蛋白家族(MTs)的表達(dá)上調(diào)[11]，這導(dǎo)致p53蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊，從而損害了p53/DNA結(jié)合和p53轉(zhuǎn)錄活性，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中，MYCN過(guò)表達(dá)。MYCN通過(guò)ATM依賴的DNA損傷反應(yīng)(DDR)激活HIPK-2，再經(jīng)HIPK-2/p53Ser46通路，使神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞凋亡更敏感[35]，從而抑制腫瘤進(jìn)展。一項(xiàng)關(guān)于皮膚癌的研究，調(diào)查了生殖器高危人乳頭狀瘤病毒(HPV)的致癌基因E6和HIPK-2之間的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，E6的β2PV類型(HPV23和HPV38)，皮膚γPV(HPV4)或生殖器HPV16，與HIPK-2相互物理作用，通過(guò)強(qiáng)制解離HIPK-2/p53復(fù)合物，抑制HIPK-2介導(dǎo)的p53Set46磷酸化[36]，從而可能有助于皮膚癌變，提示可能機(jī)制是抑制HIPK-2/p53功能。人類急性骨髓系白血病(AMLs)中發(fā)現(xiàn)HIPK-2核分布異常，這損害了p53細(xì)胞凋亡和轉(zhuǎn)錄活性[37]，也再次確認(rèn)HIPK-2使p53激活而抑制腫瘤生長(zhǎng)中的作用。在對(duì)順鉑耐藥卵巢癌細(xì)胞中，外源性HIPK-2過(guò)表達(dá)能夠避免細(xì)胞凋亡受抑制[38]，但其分子機(jī)制還不明確。HIPK-2在分化良好的甲狀腺癌(WDTCs)中，發(fā)生雜合性丟失，導(dǎo)致半乳糖凝集素3(Gal-3)過(guò)度表達(dá)[26]。這項(xiàng)研究還表明HIPK-2在WDTC中表達(dá)的喪失可能是缺乏p53激活的原因，從而解釋了存在野生型p53時(shí)，Gal-3仍有過(guò)表達(dá)。另外一篇報(bào)道稱HIPK-2的高表達(dá)可能與宮頸癌的發(fā)生有關(guān)，抑制HIPK-2的表達(dá)可以抑制宮頸癌細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力[39]。

6 HIPK-2在乳腺癌中的研究

HIPK-2在乳腺癌細(xì)胞中導(dǎo)致p53蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊已如前述。另外，乳腺導(dǎo)管癌的免疫染色顯示：HIPK-2核定位時(shí)，高遷移率組蛋白A1(HMGA1)低表達(dá)和高凋亡指數(shù)；HIPK-2細(xì)胞質(zhì)定位時(shí)，HMGA1高表達(dá)和低凋亡指數(shù)；這意味著HIPK-2可能失活[23]。在HIPK-2細(xì)胞質(zhì)定位時(shí)，乳腺癌組織中還發(fā)現(xiàn)了整合素α(6)β(4)，其參與p53凋亡活性的損傷[24]，這說(shuō)明HIPK-2在乳腺癌中可能是因胞質(zhì)定位而失活。Pierantoni等用RT-PCR的方法檢測(cè)了20例乳腺癌的HIPK-2基因水平，發(fā)現(xiàn)相對(duì)正常乳腺組織，HIPK-2在乳腺癌中低表達(dá)[3]。但病例數(shù)較少，且研究者未將組織標(biāo)本與臨床病理資料相結(jié)合。對(duì)MDA-MB-231細(xì)胞株的體外實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道稱，HIPK-2可以通過(guò)下調(diào)vimentin，從而抑制乳腺癌的侵襲[40]。

綜上所述，HIPK-2在遺傳毒性損傷反應(yīng)中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡起重要作用，深入?yún)⑴c了p53通過(guò)不同的機(jī)制調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)磷酸化，乙?；偷鞍踪|(zhì)構(gòu)象。HIPK-2也可通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白(如Nox1，MT2A，MDM2等)間接影響p53凋亡功能，使p53失調(diào)，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展和化療耐藥。HIPK-2也能在p53無(wú)效的細(xì)胞中下調(diào)抗細(xì)胞凋亡分子，如CtBP和ΔNp63α，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。HIPK-2可能通過(guò)幾種信號(hào)傳導(dǎo)途徑參與腫瘤進(jìn)展和對(duì)治療的反應(yīng)，如Wnt/β-catenin或HIF-1通路。缺氧會(huì)給HIPK-2的功能帶來(lái)負(fù)面影響，從而間接影響p53的抑癌功能。HIPK-2可經(jīng)歷突變或雜合性丟失。HIPK-2還可以控制胞質(zhì)分裂中染色體的不穩(wěn)定性，從而抑制腫瘤發(fā)生。這些研究結(jié)果，展示了HIPK-2在抗腫瘤方面的重要作用，它將成為潛在的診斷標(biāo)記物和治療靶標(biāo)。HIPK-2是將來(lái)很有希望的抑制腫瘤的蛋白，結(jié)合HIPK-2的抑癌機(jī)制，通過(guò)研發(fā)新的藥物激活HIPK-2的功能，從而達(dá)到治療腫瘤的目的將會(huì)是一個(gè)值得探索的領(lǐng)域。

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