納入標準包括:(1)隨機對照試驗,盲法或非盲;(2)研究對象為人類,診斷為偏頭痛;(3)干預(yù)措施:試驗組患者給予坎地沙坦,對照組患者給予陽性對照藥物氟桂利嗪、普萘洛爾或安慰劑;(4)結(jié)局指標含有本研究的主要指標總有效率、藥品不良反應(yīng)和其它指標如頭痛發(fā)作頻率、頭痛持續(xù)時間、頭痛強度等。
排除標準包括:(1)未提及隨機或未設(shè)立對照組的臨床試驗,動物實驗;(2)重復(fù)發(fā)表、綜述、個例報道;(3)腦血管意外、高血壓病、腦腫瘤、頸椎病或感染性疾病等所致偏頭痛;(4)使用非甾體類、曲坦類等止痛藥,或聯(lián)合使用預(yù)防性藥物、合并使用中藥等。
檢索PubMed、Embase、外文醫(yī)學信息資源檢索平臺(FMRS)、Cochrane 圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫。檢索時限從建庫至2018 年11 月,采用關(guān)鍵詞檢索,中文檢索詞包括“坎地沙坦、坎地沙坦酯、偏頭痛、隨機對照、臨床研究”等,英文檢索詞包括“candesartan”、“migraine”、“prophylaxis”、“randomized controlled trials”、“controlled clinical trials”、“trials”、“clinics”等。
由兩位研究者分別獨立檢索,通過閱讀文獻標題、摘要與全文,根據(jù)統(tǒng)一的納入排除標準篩選并收集坎地沙坦預(yù)防治療偏頭痛的隨機對照試驗,交叉提取并核對數(shù)據(jù),如遇分歧時,通過討論或由第3 位研究者確定。
由兩名研究者進行文獻質(zhì)量評價,納入研究的方法學質(zhì)量評價采用改良后的Jadad評分標準[7],1 ~ 3分視為低質(zhì)量,4 ~ 7分視為高質(zhì)量。
采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0軟件進行統(tǒng)計學分析,對于計數(shù)資料采用比值比(OR),連續(xù)型變量采用標準化均數(shù)差(SMD),及其95%可信區(qū)間(CI)表示,檢驗水準α = 0.05;且進行異質(zhì)性檢驗,當各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P > 0.05,I2< 50%)采用固定效應(yīng)模型分析,如果存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(P < 0.05,I2> 50%),說明研究間存在較高異質(zhì)性,可以通過亞組分析和敏感性分析進一步研究異質(zhì)性的原因,采用隨機效應(yīng)模型進行合并。
共檢索出文獻288篇,根據(jù)納入排除標準進行文獻篩選,最終納入11篇RCT研究[8-18],其中英文文獻2篇[10-11],中文文獻9篇[8-9,12-18];檢索流程圖見圖1。
新形勢下,加強醫(yī)院黨支部工作,要求我們打破傳統(tǒng)的黨支部工作方式,打破體制屏障。通過“互聯(lián)網(wǎng)+黨建”模式,利用“互聯(lián)網(wǎng)+”技術(shù)建立醫(yī)院黨支部工作多元化體系。[1]通過建立網(wǎng)絡(luò)監(jiān)督平臺,加強對黨員干部的監(jiān)督管理和對黨員的動態(tài)管理;通過建立在線學習平臺加強醫(yī)院黨支部組織能力建設(shè),通過建立黨群聯(lián)系平臺,形成以“黨員在哪里,黨的建設(shè)工作就推動到哪里”的新模式,不斷擴大延伸黨員聯(lián)系群眾的紐結(jié)點。建立支部工作多元化體系,有利于助推醫(yī)院黨支部工作方式多樣化。
圖1 文獻篩選流程Fig 1 The process of the literature screening
納入的11篇RCT共計940例患者;實驗組給予坎地沙坦,對照組給予氟桂利嗪、普萘洛爾或安慰劑;療程為12周或3個月,詳見表1。
納入的11 項研究均為隨機對照試驗,按改良后的Jadad 評分標準,1 篇文獻評分為7 分[10],1 篇文獻評分為6分[11],其余文獻評分為1 ~ 4分。
異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示,臨床總有效率和藥品不良反應(yīng)等結(jié)局指標異質(zhì)性較?。≒ > 0.05,且I2< 50%),采用固定效應(yīng)模型分析;而頭痛發(fā)作頻率、頭痛持續(xù)時間、頭痛強度等結(jié)局指標存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(P < 0.05,且I2> 50%),采用隨機效應(yīng)模型分析。
2.4.1 療效分析 10 項研究對兩組的總有效率進行了比較,一共包括患者920例,坎地沙坦組458例,對照組462例,Meta分析結(jié)果顯示,坎地沙坦組總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[OR = 3.17,95%CI(2.06,4.87),P < 0.05](圖2)。
亞組分析結(jié)果顯示,坎地沙坦總有效率高于氟桂利嗪對照組,差異有統(tǒng)計學意義[OR = 3.94,95%CI(2.09,7.43),P < 0.05]。
表1 納入文獻的一般特征Tab 1 Characteristics of the studies included in the meta-analysis
圖2 坎地沙坦治療偏頭痛總有效率的森林圖Fig 2 Forest plots for total effective rate of candesartan in treating migraine
因Tronvik等[11]的研究對照組為安慰劑,剔除該研究后再進行Meta 分析,結(jié)果顯示,坎地沙坦組總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[OR = 2.42,95%CI(1.52,3.84),P < 0.05]。
2.4.2 安全性分析 11 項研究均對兩組的安全性進行了比較,Meta 分析結(jié)果顯示,坎地沙坦組不良反應(yīng)較少,安全性高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[OR = 0.28,95%CI(0.18,0.45),P < 0.05](圖3)。其中,Tronvik 等[11]的研究對照組為安慰劑,因此坎地沙坦組不良反應(yīng)多于對照組。另外,亞組分析顯示,坎地沙坦組不良反應(yīng)較氟桂利嗪對照組少,差異有統(tǒng)計學意義[OR = 0.18,95%CI(0.10,0.31),P < 0.05]。
2.4.3 其它結(jié)局指標分析 9項研究對兩組的頭痛發(fā)作頻率進行了比較,Meta分析結(jié)果顯示,坎地沙坦組頭痛發(fā)作頻率少于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[SMD = - 1.04,95%CI(- 1.75,- 0.32),P < 0.05](圖4)。
10 項研究對兩組的頭痛持續(xù)時間進行了比較,Meta分析結(jié)果顯示,坎地沙坦組頭痛持續(xù)時間少于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[SMD = -1.17,95%CI(- 1.72,- 0.62),P < 0.05](圖5)。
圖3 藥品不良反應(yīng)的Meta分析Fig 3 Meta-analysis on ADR
圖4 頭痛發(fā)作頻率的Meta分析Fig 4 Meta-analysis on Headache frequency
圖5 頭痛持續(xù)時間的Meta分析Fig 5 Meta-analysis on headache duration
7項研究對兩組的頭痛強度進行了比較,Meta分析結(jié)果顯示,坎地沙坦組頭痛強度低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[SMD = - 0.63,95%CI(- 1.11,- 0.15),P < 0.05](圖6)。
圖6 頭痛強度的Meta分析Fig 6 Meta-analysis on headache severity
將各結(jié)局指標中各項試驗一一剔除后再進行Meta分析,結(jié)果顯示,剔除前后的分析結(jié)果差異無統(tǒng)計學意義,本研究穩(wěn)定性較好。
以總有效率和藥品不良反應(yīng)為指標,使用RevMan 5.0軟件繪制倒漏斗圖(見圖7)。結(jié)果顯示,倒漏斗圖左右基本對稱,提示發(fā)表偏倚較小,結(jié)果較可靠。
圖7 發(fā)表偏倚漏斗圖A -總有效率,B -藥品不良反應(yīng)Fig 7 Invert funnel plot of publication bias A - total effective rate,B - advevse drug reaction
偏頭痛是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,給患者和社會帶來沉重的負擔,規(guī)范的預(yù)防治療可以顯著地減少頭痛發(fā)作、減輕頭痛程度,提高患者的生活質(zhì)量[19]??驳厣程棺鳛槠^痛預(yù)防治療藥物的作用機制尚不清楚,但多個指南已有推薦[20-22]。
本研究對坎地沙坦預(yù)防治療偏頭痛的療效及安全性進行了Meta 分析。結(jié)果顯示,坎地沙坦治療組的臨床總有效率高于對照組(氟桂利嗪、普萘洛爾或安慰劑),藥品不良反應(yīng)、頭痛發(fā)作頻率、頭痛持續(xù)時間、頭痛強度均低于對照組。納入的各項研究中,坎地沙坦引起的不良反應(yīng)常見頭暈、乏力,大多數(shù)程度輕微,發(fā)生率低于對照組,這表明坎地沙坦預(yù)防治療偏頭痛是安全的。
本Meta 分析存在以下局限性:1)坎地沙坦相較于其他治療藥物上市晚,用于預(yù)防治療偏頭痛的研究較少,導(dǎo)致本研究納入的RCT 較少,樣本數(shù)量較??;2)納入的文獻主要集中在國內(nèi)期刊發(fā)表的文章,文獻質(zhì)量普遍較低,雖然所有納入文獻全部描述為隨機對照,但試驗實施的具體細節(jié)不夠詳細,在隨機方法、隨機方案隱藏、盲法與否等方面未進行具體描述,故有待更大量的高質(zhì)量臨床試驗進一步的研究[23];3)中英文文獻的結(jié)局指標測量單位存在不一致現(xiàn)象,如中文文獻多采用頭痛次數(shù),而英文文獻多采用頭痛天數(shù)等;由于存在較大異質(zhì)性,本文最終采用SMD進行效應(yīng)量合并分析[24]。盡管納入的研究在方法學質(zhì)量方面存在上述不足之處,但相關(guān)研究結(jié)果仍然可以為坎地沙坦用于預(yù)防治療偏頭痛的臨床有效性和安全性提供參考。
綜上所述,坎地沙坦預(yù)防治療偏頭痛較對照組(氟桂利嗪、普萘洛爾或安慰劑)有效,且安全性更高,藥品不良反應(yīng)更少。但受納入研究樣本量及方法學的限制,該結(jié)論仍有待大樣本、高質(zhì)量的RCT進一步驗證。