重癥肌無力的發(fā)病機制及臨床治療研究進(jìn)展

高麗　李壯林

【摘要】 重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是神經(jīng)內(nèi)科常見的一種骨骼肌無力為特征的自身免疫性疾病，主要由于神經(jīng)肌肉接頭處傳遞功能障礙造成的，具有明確的抗原靶標(biāo)，主要與煙堿型乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor，AChR）的破壞有關(guān)。目前針對MG的治療方法主要有免疫抑制劑、膽堿酯酶抑制劑、胸腺切除、中醫(yī)治療等措施來控制和延緩疾病進(jìn)展。本綜述對MG的發(fā)病機制、治療方法及治療進(jìn)展等進(jìn)行了介紹。

【關(guān)鍵詞】 重癥肌無力; 發(fā)病機制; 治療進(jìn)展

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.09.082 文獻(xiàn)標(biāo)識碼A 文章編號 ?1674-6805（2019）09-0-04

Pathogenesis and Clinical Treatment Progress of MG/GAO Li，LI Zhuanglin.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（9）：-176

【Abstract】 Myasthenia gravis（MG） is one kind of autoimmune disease characterized by skeletal muscle weakness，which occurs more often in neurology.MG is mainly caused by dysfunction of neuromuscular junctions.It has a clear antigenic target，and is related to the destruction of nicotinic acetylcholine receptor（AChR）.By now，the methods of treatment for MG mainly include immunosuppressive agents，cholinesterase inhibitors，thymectomy，and Chinese Medicine treatment to control and delay disease progression.This article reviewed the pathogenesis，treatment methods and treatment progress of MG.

【Key words】 Myasthenia gravis; Pathogenesis; Treatment progress

First-authors address：Rongchang Pharmaceuticals.LTD，Yantai 264006，China

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種罕見的由自身抗體引起的神經(jīng)肌肉疾病，屬于獲得性自身免疫性疾病，發(fā)病機制由體液免疫、細(xì)胞免疫及補體共同參與，其特征是神經(jīng)肌肉接頭傳遞功能障礙，骨骼肌無力。MG疾病發(fā)作反復(fù)，遷延難愈，MG患者的臨床特點是易疲勞，活動后加重，休息后減輕，晨輕暮重，并且隨時間出現(xiàn)波動性。此外，有研究表明味覺障礙是MG患者的非運動癥狀，尤其存在于胸腺瘤和嚴(yán)重延髓麻痹的MG患者中[1]。MG的發(fā)病率具有地區(qū)差異性，在全球范圍內(nèi)為每10萬人中有0.3～3例[2]，30歲左右的女性和65歲左右的男性有較高的發(fā)病率。隨著診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，MG的發(fā)病率和患病率不斷增加，尤其是老年人[3]。MG主要有Ⅰ型眼肌型、Ⅱ型輕度全身型、Ⅲ型重度激進(jìn)型、Ⅳ型遲發(fā)重癥型和Ⅴ型肌萎縮型。目前MG的治療方法主要包括免疫抑制劑、膽堿酯酶抑制劑、胸腺切除、中醫(yī)治療及免疫調(diào)節(jié)治療，如靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換等，由于MG的異質(zhì)性，沒有國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法適合所有患者。

1 發(fā)病機制

MG的發(fā)病機制到目前為止并不是十分清楚，其主要病因是患者機體中出現(xiàn)針對突觸后膜上成分的病理性抗體所致，主要是抗乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor，AchR）。自身抗體結(jié)合突觸后膜上的AchR導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜中AchR分子數(shù)量的減少，不能產(chǎn)生足夠的終板電位，引起肌肉傳遞功能障礙。約80%～85%的MG患者具有抗AchR抗體，抗體的濃度可能代表疾病的嚴(yán)重程度，放射免疫沉淀法是標(biāo)準(zhǔn)的抗AchR抗體的檢測方法，根據(jù)抗AchR抗體濃度的不同給予不同的治療。胸腺是產(chǎn)生抗AchR抗體的主要場所，絕大部分MG患者伴有胸腺增生、胸腺瘤和淋巴濾泡增生等[4]，且誘導(dǎo)抗AchR抗體產(chǎn)生的組分通常位于這些增生的組織中。目前研究表明抗AchR抗體的致病機制主要有：抗AchR抗體與AchR結(jié)合后激活補體導(dǎo)致AchR破壞;抗AchR抗體會阻斷AchR中乙酰膽堿的結(jié)合位點;抗AchR抗體使AchR發(fā)生交聯(lián)，加快AchR的降解速率。

MG還與多種相關(guān)致病抗體有關(guān)，比如抗骨骼肌特異性酪氨酸激酶（skeletal muscle-specific tyrosine kinase，MuSK）抗體、抗低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4（low density lipoprotein receptor-related protein 4，LRP4）抗體[5]、乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AChE）抗體和抗蘭尼堿受體（ryanodine receptor，RyR）抗體等有關(guān)[6]。MUSK是一種跨膜蛋白，位于突觸后膜上，具有促進(jìn)AchR聚集的作用?？筂USK抗體與MUSK結(jié)合后會抑制AchR的聚集。由抗MUSK抗體引起的MG相對于由抗AchR抗體造成的MG更加難以治療[7]。LRP4位于突觸后膜，與其受體結(jié)合后激活MUSK，啟動信號級聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)AchR的聚集。AChE位于突觸間隙，能夠水解乙酰膽堿，從而終止信號傳遞?？筊yR抗體可能并不直接導(dǎo)致肌肉無力的產(chǎn)生，但可能是疾病的標(biāo)志物之一。此外，B淋巴細(xì)胞亞群和T淋巴細(xì)胞亞群及與MG相關(guān)的微小RNA都與MG的發(fā)病有密切的聯(lián)系。有研究表明胸腺異常的MG患者的生發(fā)中心具有不同于正常人的miRNA和mRNA表達(dá)模式[8]，這些miRNA和mRNA參與炎癥、免疫應(yīng)答、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和抗細(xì)胞凋亡共同的調(diào)節(jié)途徑，參與支持胸腺中GC的形成。在合并胸腺瘤的MG患者中，隨著胸腺瘤的進(jìn)展，分泌白細(xì)胞介素10的B10細(xì)胞在腫瘤組織中濃度上調(diào)，然而隨著MG嚴(yán)重程度的增加，其在外周血中濃度下調(diào)，暗示B10細(xì)胞與MG的發(fā)病有一定的聯(lián)系[9]。

2 治療

由于MG的多樣性，目前沒有全世界統(tǒng)一的治療方案，但隨著對MG發(fā)病機制的不斷深入了解，治療方面得到了很大的進(jìn)展，根據(jù)病情的嚴(yán)重程度采取不同的治療是目前認(rèn)可的治療方案。對于病情較輕的MG患者給予藥物治療，病情較重的患者可以結(jié)合藥物治療和胸腺切除治療。MG的治療現(xiàn)在主要分為目免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、膽堿酯酶抑制劑、胸腺切除、中醫(yī)治療等措施來控制和延緩疾病進(jìn)展。

2.1 免疫抑制劑

免疫抑制劑通常用于不能耐受激素治療或者激素治療效果不理想的MG患者，療效和不良反應(yīng)與劑量成依賴性關(guān)系，具有用量小和起效快的優(yōu)勢。在MG治療藥物中占有重要地位，免疫抑制劑分為非生物和生物制劑。治療MG的非生物免疫抑制劑主要有硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢菌素A和他克莫司，是臨床上常用的治療重癥肌無力的免疫抑制劑。治療MG常用的生物制劑包括利妥昔單抗（rituximab）、依庫麗單抗（eculizumab）、依那西普（etanercept）和貝利單抗（belimumab）。對于病情嚴(yán)重的MG患者會采用血漿置換和大劑量注射免疫球蛋白的救急治療。

硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤和環(huán)磷酰胺都是通過影響DNA的合成，抑制細(xì)胞生長來發(fā)揮免疫抑制作用。單獨服用硫唑嘌呤治療MG的效果不佳，作用緩慢，聯(lián)合潑尼松龍加硫唑嘌呤的治療可以很大程度上提高M(jìn)G的治療效果[10]。霉酚酸酯對于MG的治療效果目前仍存有爭議，有研究表明，MG患者服用霉酚酸酯停藥后會導(dǎo)致MG患者病情惡化[11]。甲氨蝶呤通常用于治療硫唑蝶呤治療無效的患者，一項大型臨床研究表明，服用氨甲喋呤可以有效減輕MG患者的癥狀且耐受性良好[12]。環(huán)磷酰胺是一種細(xì)胞毒免疫抑制藥物，不良反應(yīng)較多，有研究表明靜脈注射環(huán)磷酰胺治療MG比其他免疫抑制劑的效果更有效且復(fù)發(fā)率更低[13]。

環(huán)孢菌素A和他克莫司屬于鈣調(diào)節(jié)磷酸酶抑制劑，通過抑制鈣調(diào)節(jié)磷酸酶進(jìn)而阻止T細(xì)胞活性和細(xì)胞因子的應(yīng)答，減少炎癥反應(yīng)，適用于所有亞型的MG患者。環(huán)孢菌素起效快，通常在一個月左右，可單藥或聯(lián)合激素給藥，但是其不良反應(yīng)較嚴(yán)重，具有腎毒性[14]。他克莫司的藥效比環(huán)孢菌素A高很多，最近一項關(guān)于他克莫司對于治療MG的臨床效果表明相對低劑量的他克莫司能夠影響多種免疫系統(tǒng)靶標(biāo)，有效緩解MG患者的病情[15]。對Medline、EMBASE、Cochrane圖書館和四個中國數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了符合條件的研究，得出結(jié)論表明他克莫司可降低MG病情的嚴(yán)重程度[16]。

單克隆抗體藥物的出現(xiàn)給MG患者帶來了希望，在MG治療中取得了突飛猛進(jìn)的進(jìn)展。Rituximab是一種能夠特異性結(jié)合B細(xì)胞表面CD20靶點的人鼠嵌合型單克隆抗體，其作用機制主要是結(jié)合CD20靶點后會使CD20固化在B細(xì)胞膜上，并使B細(xì)胞發(fā)生溶解反應(yīng)，使之凋亡，其耐受性好，不良反應(yīng)少。有研究證明Rituximab在治療MG時不僅能夠使B細(xì)胞發(fā)生凋亡，而且還能抑制T細(xì)胞的功能，在治療MG方面具有獨特的效果[17]。有研究表明在漿細(xì)胞合成免疫球蛋白的過程中產(chǎn)生過多游離的輕鏈，這種過多的輕鏈水平被認(rèn)為是不同全身炎癥-自身免疫疾病中B細(xì)胞活性的直接標(biāo)志物，經(jīng)過Rituximab治療后的MG患者，游離的輕鏈的水平會發(fā)生明顯下降，并且病情也會得到緩解[18]。Eculizumab是一種能夠結(jié)合補體C5蛋白的人源性單克隆抗體，能抑制C5蛋白裂解為C5a和C5b，防止補體復(fù)合物生成，從而起到終端補體抑制的作用。一項大型的臨床研究表明對于由抗AchR抗體造成的全身型MG患者進(jìn)行了長期的Eculizumab治療，與安慰劑組相比患者的病情得到了顯著的緩解，并且惡化率也得到了明顯的下降[19]。2017年美國FDA批準(zhǔn)Eculizumab用于治療由抗AchR抗體造成的全身型MG。Etanercept是腫瘤壞死因子α（TNF-α）拮抗劑，屬于全人源抗體，是全球第一個用于治療強直性脊柱炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的生物制劑。一項臨床試驗表明，在炎癥因子水平較高的MG患者中給予Etanercept治療會較大程度抑制MG病情的發(fā)展[20]。Belimumab是以B淋巴細(xì)胞刺激因子（B lymphocyte stimulating factor，BLyS）為靶點的全人源單克隆，能夠阻止BLyS與其在B細(xì)胞上的受體結(jié)合，從而促使B細(xì)胞凋亡，從而抑制免疫反應(yīng)。目前尚無充足的臨床數(shù)據(jù)證明Belimumab在治療MG的有效性，關(guān)于評估Belimumab在治療由抗MuSK抗體造成的全身型MG患者療效的國際Ⅱ期臨床試驗正在進(jìn)行中[21]。治療MG的生物制劑藥物見表1。

2.2 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素是國際上通用的治療重癥肌無力的首選藥物，具有抑制免疫應(yīng)答、抗毒、抗炎的功能等，能夠改善大部分MG患者的病情。激素療法要掌握足量、緩慢減量和適當(dāng)維持劑量的原則，由于MG患者個體差異性大，單純用糖皮質(zhì)激素主料效果不太理想，一般聯(lián)合免疫抑制劑給藥效果會更好，其不良反應(yīng)主要包括骨質(zhì)疏松、骨折和類固醇糖尿病等。有臨床數(shù)據(jù)顯示糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療MG，患者的臨床癥狀得到明顯改善切副作用小[22]。

2.3 膽堿酯酶抑制劑

膽堿酯酶抑制劑是對癥治療MG，治標(biāo)不治本，難以治愈MG，長期使用會導(dǎo)致很多不良反應(yīng)，如惡心、腹瀉和神經(jīng)肌肉接頭處病變加重等，不能單獨給藥，應(yīng)服從小劑量遞增療法。其代表藥物有嗅吡斯的明、新斯的明和安貝氯銨，其中嗅吡斯的明是最常用的膽堿酯酶抑制劑藥物。

2.4 胸腺切除

絕大部分MG患者伴有胸腺增生、胸腺瘤和淋巴濾泡增生等，這些增生的組織往往會產(chǎn)生很多抗自身免疫的抗體，尤其是抗AchR抗體，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，胸腺切除術(shù)已經(jīng)相當(dāng)成熟。胸腺切除術(shù)可以有效抑制活躍的生發(fā)中心和疾病誘導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞持續(xù)釋放。但是胸腺切除術(shù)不適用于遲發(fā)型MG患者，這類患者的胸腺往往是萎縮的。對于MG合并良性胸腺瘤的患者來說，胸腺切除術(shù)無疑是最好的治療方法。一項大型回顧性資料顯示，從1990-2016年接受胸腺切除術(shù)治療的大部分MG患者病情均得到緩解，具有長期效果[23]。

2.5 中醫(yī)治療

中醫(yī)上講MG歸為“痿癥”，主要以健脾扶正、陰陽平衡、補益元氣、養(yǎng)血平肝、強筋壯骨等為主要治療宗旨，調(diào)節(jié)機體免疫力促進(jìn)血液循環(huán)。對于脾胃腎虛的患者給予參芪扶正注射液，具有扶正固本，提高身體免疫機能的作用。對于中氣虧損的MG患者給予黃芪、人參、白術(shù)、茯苓、炙甘草、當(dāng)歸、紅花和丹參補氣益血，溫腎益陽。一項臨床數(shù)據(jù)結(jié)果表明，經(jīng)過中醫(yī)補氣療法輔佐治療的MG患者疾病得到緩解且復(fù)發(fā)率降低相比較于沒有經(jīng)過輔佐治療的患者[24]。對于脾腎兩虛的MG患者給予黃芪復(fù)方治療。對于肝腎虧虛的MG患者給予牛膝、山萸肉、杜仲、熟地黃、白芍、雞血藤、天麻、桑枝、鹿銜草和黃芪治療。針灸辨證治療主要針對脾腎氣虛所導(dǎo)致的咀嚼吞咽無力等癥狀的MG患者，療效較好?？傮w而言，中醫(yī)治療MG對患者的不良反應(yīng)較小，但癥狀緩解慢，治療時間長。一項大型臨床數(shù)據(jù)結(jié)果表明，短期中醫(yī)補氣療法

3 展望

MG是一類高發(fā)病率的器官特異性自身免疫性疾病，嚴(yán)重影響患者的正常生活和身心健康，給社會和家庭帶來嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。MG患者的臨床和病理表現(xiàn)多樣，發(fā)病機制復(fù)雜，由于MG患者的個體化差異，比如病情嚴(yán)重程度、病發(fā)年齡、體內(nèi)抗體狀態(tài)、并發(fā)癥和不良反應(yīng)等，應(yīng)給予個體化的治療方案，準(zhǔn)確的MG分型是選擇治療的第一步。此外，有研究表明給予輕度MG患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉可以增強患者的功能性骨骼肌參數(shù)，對健康成人一般建議進(jìn)行的體育鍛煉可以安全地應(yīng)用于輕度MG患者[25]。隨著科技的不斷發(fā)展和對MG發(fā)病機制的不斷了解，治療MG的新方法可能得到普遍應(yīng)用，從而給予MG患者更安全、有效和精準(zhǔn)的治療。

參考文獻(xiàn)

[1] Zhu K，Chen J，Li J，et al.Myasthenia Gravis With Thymoma，Manifesting as AChR-Ab-Positive，Distinct Bulbar Palsy Accompanied by Dysgeusia：A Case Series and Review of Literature[J].Front Neurol，2018，9：214.

[2] McGrogan A，Sneddon S，De Vries C S.The incidence of myasthenia gravis：a systematic review[J].Neuroepidemiology，2010，34（3）：171-183.

[3] Zieda A，Ravina K，Glazere I，et al.A nationwide epidemiological study of myasthenia gravis in Latvia[J].Eur J Neurol，2018，25（3）：519-526.

[4] Rodriguez C P M，Al-Hajjar M，Huda S，et al Clinical features and diagnostic usefulness of antibodies to clustered acetylcholine receptors in the diagnosis of seronegative myasthenia gravis[J].JAMA Neurol，2015，72（6）：642-649.

[5] Ohnari K，Okada K，Higuchi O，et al.Late-onset Myasthenia Gravis Accompanied by Amyotrophic Lateral Sclerosis with Antibodies against the Acetylcholine Receptor and Low-density Lipoprotein Receptor-related Protein 4[J].Intern Med，2018，57（20）：3021-3024.

[6] Park K H，Waters P，Woodhall M，et al.Myasthenia gravis seronegative for acetylcholine receptor antibodies in South Korea：Autoantibody profiles and clinical features[J].PLoS One，2018，13（6）：e0200225.

[7] Mantegazza R，Antozzi C.When myasthenia gravis is deemed refractory：clinical signposts and treatment strategies[J].Ther Adv Neurol Disord，2018，11：175.

[8] Sengupta M，Wang B D，Lee N H，et al.MicroRNA and mRNA expression associated with ectopic germinal centers in thymus of myasthenia gravis[J].PLoS One，2018，13（10）：e0205464.

[9] Lu Y，Meng F，Yang Y，et al.Significance of B10 cell in patients with thymoma complicated with myasthenia gravis[J].Oncotarget，2017，8（43）：73774-73786.

[10] Dube M，Sodani A，Chouksey D.Outcome of Myasthenia gravis treated with high-dose prednisolone and azathioprine：A single centre ambispective study from India[J].Acta Neurol Taiwan，2017，25（6）：106-119.

[11] Dimachkie M M，Abuzinadah A R，Barohn R J，et al.Myasthenia gravis exacerbation after discontinuing mycophenolate：A single-center cohort study[J].Neurology，2016，87（19）：2067-2068.

[12] Pasnoor M，He L，Herbelin L，et al.A randomized controlled trial of methotrexate for patients with generalized myasthenia gravis[J].Neurology，2017，88（4）：417-418.

[13] Buzzard K A，Meyer N J，Hardy T A，et al.Induction intravenous cyclophosphamide followed by maintenance oral immunosuppression in refractory myasthenia gravis[J].Muscle Nerve，2015，52（2）：204-210.

[14] Nakamura S，Kaneko S，Shinde A，et al.Prednisolone-sparing effect of cyclosporin A therapy for very elderly patients with myasthenia gravis[J].Neuromuscul Disord，2013，23（2）：176-179.

[15] Bao J，Gao S，Weng Y，et al.Clinical efficacy of tacrolimus for treating myasthenia gravis and its influence on lymphocyte subsets[J].Rev Neurol，2018，175（1-2）：65-72.

[16] Takizawa T，Kojima M，Suzuki S，et al.New onset of myasthenia gravis after intravesical Bacillus Calmette-Guerin：A case report and literature review[J].Medicine（Baltimore），2017，96（46）：e8757.

[17] Marino M，Bartoccioni E，Alboini P E，et al.Rituximab in myasthenia gravis：a“to be or not to be”inhibitor of T cell function[J].Ann N Y Acad Sci，2018，1413（1）：41-48.

[18] Basile U，Marino M，Napodano C，et al.Serological Immunoglobulin-Free Light Chain Profile in Myasthenia Gravis Patients[J].J Immunol Res，2018，2018（3）：1-8.

[19] Howard J F J，Barohn R J，Cutter G R，et al.A randomized，double-blind，placebo-controlled phase Ⅱ study of eculizumab in patients with refractory generalized myasthenia gravis[J].Muscle Nerve，2013，48（1）：76-84.

[20] Lee J S，Joo I S，Seok J I.Widely varying TNF-alpha levels in patients with myasthenia gravis[J].Neurol Sci，2009，30（3）：259-262.

[21] Guptill J T，Soni M，Meriggioli M N.Current Treatment，Emerging Translational Therapies，and New Therapeutic Targets for Autoimmune Myasthenia Gravis[J].Neurotherapeutics，2016，13（1）：118-131.

[22]趙輝.糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療重癥肌無力的療效及安全性[J].臨床研究，2018（6）：98-99.

[23] Gonzalez L R，Riquelme U A，F(xiàn)uentealba S M，et al.Results of extended transsternal thymectomy for Myasthenia gravis.Experience with 58 patients[J].Rev Med Chil，2018，146（4）：460-469.

[24] Yang X Q，Liu L，Yang W Y，et al.Efficacy and Safety of the TCM Qi-Supplementing Therapy in Patients with Myasthenia Gravis：A Systematic Review and Meta-Analysis[J].Evid Based Complement Alternat Med，2017，2017（5）：6512572.

[25] Westerberg E，Molin C J，Sp?rndly N S，et al.The impact of physical exercise on neuromuscular function in Myasthenia gravis patients：A single-subject design study[J].Medicine，2018，97（31）：e11510.