沙利度胺聯(lián)合GP方案化療對晚期非小細胞肺癌患者生存時間和生存質(zhì)量的影響△

姚麗鴿，王留晏，周寒麗，段方方，陳露，張克克

鄭州市第三人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，鄭州4500000

肺癌是對人類的生命健康威脅較大的一類腫瘤，每年約有數(shù)百萬人死于肺癌[1]。肺癌中最常見的類型是非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），占全部肺癌的80%左右，早期無典型的臨床癥狀，大多數(shù)患者就診時已處于晚期，失去了手術(shù)機會，只能采取保守的抗腫瘤藥物化療[2-3]。臨床研究顯示，化療延長晚期NSCLC患者生存時間的作用十分有限，接受化療患者的中位生存時間僅為10個月左右，且疾病本身和化療藥物導致的不良反應(yīng)會對患者的生存質(zhì)量產(chǎn)生嚴重影響[4-5]。沙利度胺可以抑制腫瘤生長，但其抗腫瘤作用的具體機制目前尚未在臨床中達成共識。有研究報道，沙利度胺對NSCLC、大腸癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌具有較好的治療效果[3,6]。本研究分析沙利度胺聯(lián)合吉西他濱+順鉑（GP）方案化療對NSCLC患者生存時間和生存質(zhì)量的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年10月至2016年10月鄭州市第三人民醫(yī)院收治的晚期NSCLC患者。納入標準：①經(jīng)病理學檢查證實為NSCLC[7]；②臨床分期為ⅢB～Ⅳ期；③肝腎功能基本正常；④接受GP方案化療。排除標準：①合并嚴重心、腦、腎并發(fā)癥；②中途改變治療方案；③接受過放化療治療。根據(jù)納入和排除標準，本研究共納入78例NSCLC患者。根據(jù)治療方法的不同將患者分為研究組（n=41）和對照組（n=37），研究組患者接受沙利度胺聯(lián)合GP方案化療，對照組患者接受單純GP方案化療。兩組患者的性別、年齡、吸煙史、病理分型和臨床分期比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者的基線特征

1.2 治療方法

所有患者均接受GP方案化療。第1天和第8天靜脈滴注吉西他濱，1000 mg/m2；第2～5天靜脈滴注順鉑，20 mg/m2。21天為1個化療周期，共化療6個周期。研究組患者從第1天開始睡前頓服沙利度胺，每次200 mg，每天一次。所有患者均給予最佳營養(yǎng)支持，出現(xiàn)不良反應(yīng)時，根據(jù)不良反應(yīng)類型對癥用藥。

1.3 觀察指標

采用卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分法[8]對治療前、治療6個月后、治療12個月后兩組患者的生存質(zhì)量進行評價。通過門診、住院、電話等方式對患者進行隨訪，隨訪時間為18個月，比較兩組患者的生存情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 生存情況的比較

隨訪18個月，經(jīng)Log-rank檢驗，研究組和對照組患者的生存情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（圖 1）

圖1 研究組（ n=41）和對照組（ n=37）NSCLC患者的生存曲線

2.2 KPS評分的比較

治療前，研究組和對照組患者的KPS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療6個月和治療12個月后，研究組患者的KPS評分均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。（表2）

表2 治療前后兩組患者KPS評分的比較（±s）

表2 治療前后兩組患者KPS評分的比較（±s）

注：治療前，研究組41例，對照組37例；治療6個月后，研究組34例，對照組29例；治療12個月后，研究組17例，對照組12例

組別研究組對照組t值P值治療前54.23±5.24 55.31±4.79 0.947 0.347治療6個月后64.56±4.98 59.44±6.25 3.833 0.000治療12個月后67.35±3.60 58.31±5.49 5.460 0.000

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

研究組中，脫發(fā)（95.12%）和乏力（90.24%）的發(fā)生率較高；對照組中，脫發(fā)（91.89%）和肝功能異常（89.19%）的發(fā)生率較高。研究組患者惡心嘔吐、肝功能異常的發(fā)生率明顯低于對照組，嗜睡的發(fā)生率明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。兩組患者皮疹、便秘、脫發(fā)、腎功能異常、貧血、白細胞減少、乏力、深靜脈血栓的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

3 討論

沙利度胺最早于1956年作為“反應(yīng)停”上市，應(yīng)用于妊娠嘔吐的治療，但由于其具有致畸作用而在1961年被禁止使用，后續(xù)臨床研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺的致畸作用是通過抑制血管形成實現(xiàn)的[9]。腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程中，快速增殖的腫瘤細胞需要大量新生血管的支持，因此阻斷腫瘤組織的血管形成是治療腫瘤的一個方向，沙利度胺因具有抑制血管形成的作用而成為了臨床抗腫瘤藥物，但其具體的抗腫瘤機制還需要進一步研究探討[10-12]。Verheul等[13]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，沙利度胺通過抑制堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）及血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達，實現(xiàn)對血管生成的抑制。后續(xù)臨床研究進一步發(fā)現(xiàn)了沙利度胺在免疫調(diào)節(jié)[14-15]、細胞凋亡[16]等方面也發(fā)揮著抗腫瘤作用。NSCLC進展較快，惡性程度較高，患者的2年生存率僅為30%左右，這主要是因為大多數(shù)NSCLC患者確診時已為晚期，失去了手術(shù)機會，只能接受以放化療、靶向、免疫及姑息治療為主要治療方法，而化療的嚴重不良反應(yīng)和疾病本身帶來的身心痛苦，導致患者依從性較差，生存質(zhì)量和生存期均不佳[17-18]。

本研究中，41例患者接受沙利度胺聯(lián)合GP方案化療（研究組），37例患者接受單純GP方案化療（對照組）。隨訪18個月，研究組和對照組患者的生存情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），與彭曄等[19]研究結(jié)論不符，可能是由于本研究的隨訪時間較短。張靜等[20]研究發(fā)現(xiàn)，治療后接受沙利度胺聯(lián)合放化療的小細胞肺癌患者的KPS評分明顯改善，且高于接受單純化療的患者，其惡心嘔吐的發(fā)生率低于接受單純化療的患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。本研究結(jié)果顯示，治療6個月和治療12個月后，研究組患者的KPS評分均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），與既往研究結(jié)果[21]基本一致，說明對于晚期NSCLC患者，沙利度胺聯(lián)合化療能改善患者的生存質(zhì)量。既往研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺聯(lián)合化療會使NSCLC患者深靜脈血栓的發(fā)生率明顯增加，是沙利度胺最為嚴重的不良反應(yīng)[22]。本研究結(jié)果顯示，研究組和對照組患者深靜脈血栓的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；而其他常見不良反應(yīng)中，研究組患者脫發(fā)（95.12%）和乏力（90.24%）的發(fā)生率較高，對照組患者脫發(fā)（91.89%）和肝功能異常（89.19%）的發(fā)生率較高?？鼓[瘤治療期間嚴重的不良反應(yīng)是造成患者依從性差的重要原因，許多患者無法耐受化療藥物造成的嚴重不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，研究組患者惡心嘔吐、肝功能異常的發(fā)生率明顯低于對照組，嗜睡的發(fā)生率明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；兩組患者皮疹、便秘、脫發(fā)、腎功能異常、貧血、白細胞減少、乏力的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。提示沙利度胺聯(lián)合化療治療NSCLC可降低部分常見不良反應(yīng)的發(fā)生率，但需注意沙利度胺會增加乏力的發(fā)生率。

綜上所述，沙利度胺聯(lián)合GP方案化療能夠改善晚期NSCLC患者的生存質(zhì)量，降低部分不良反應(yīng)的發(fā)生率，但其對生存時間的影響還需擴大樣本量、延長隨訪時間進一步觀察。