血清炎癥細(xì)胞因子水平與抗抑郁療效的關(guān)系

申永輝 陳致宇 張學(xué)平 胡希文 王晟東 唐光政

抑郁癥是以顯著、持久的情緒低落為主要臨床特征的一種精神障礙性疾病，具有高發(fā)病率、高致殘率、高致死率、高疾病負(fù)擔(dān)的特點。據(jù)估計，至2030年抑郁癥所占傷殘損失健康生命年將達(dá)到全球第1位[1]。Dantzer等[2]根據(jù)大量臨床觀察及動物實驗結(jié)果，提出了“抑郁癥的炎癥細(xì)胞因子假說”，認(rèn)為激活的免疫系統(tǒng)分泌炎癥細(xì)胞因子與抑郁癥的發(fā)生存在一定關(guān)系。經(jīng)過20年研究，初步了解抑郁癥的發(fā)生與炎癥細(xì)胞因子水平異常存在著某種客觀的聯(lián)系，推測抗抑郁治療的作用是通過抑制促炎癥細(xì)胞因子、促進(jìn)抗炎癥細(xì)胞因子分泌實現(xiàn)的[3-5]。目前，關(guān)于抑郁癥患者血清細(xì)胞因子水平的研究較多，但是關(guān)于血清炎癥細(xì)胞因子水平與抗抑郁療效的關(guān)系研究較少，本文對此進(jìn)行了研究，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年10月至2017年10月杭州市第七人民醫(yī)院門診或住院的抑郁癥患者91例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合美國精神醫(yī)學(xué)學(xué)會《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（第五版）》的抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，由中級及以上職稱醫(yī)師進(jìn)行評定，漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）評分≥24分；（2）年齡≥18歲；（3）首次就診且未使用過抗抑郁藥物及電休克治療；（4）患者能配合完成量表評定，能理解并遵守研究要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有其他精神障礙或使用精神活性物質(zhì)所致的精神障礙；（2）患有免疫性疾病或近1年服用過免疫抑制劑，患有嚴(yán)重軀體疾病或嚴(yán)重藥物過敏，患過腦器質(zhì)性疾病或其他可能影響腦結(jié)構(gòu)及功能的疾病；（3）近2周有過感染性疾病史、外傷、發(fā)熱；（4）妊娠或哺乳期女性，或目前未采取醫(yī)學(xué)上認(rèn)可的有效避孕措施而可能懷孕者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過，所有患者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 抗抑郁治療 使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）類藥物對患者進(jìn)行抗抑郁治療，治療藥物有氟西汀（20mg/片，生產(chǎn)批號5187A5187AA、6267A6267AC，禮來蘇州制藥有限公司）、帕羅西?。?0mg/片，批號16060532，中美天津史克制藥有限公司）、舍曲林（50mg/片，生產(chǎn)批號N95207，輝瑞制藥有限公司）、氟伏沙明（50mg/片，生產(chǎn)批號640803，荷蘭蘇威制藥公司）、西酞普蘭（20mg/片，生產(chǎn)批號160623201，西安楊森制藥有限公司）和艾司西酞普蘭（10mg/片，生產(chǎn)批號2502958，西安楊森制藥有效公司）等。從上述藥物中選擇單藥治療，1～2周內(nèi)達(dá)到有效治療劑量。

1.2.2 抗抑郁療效評估 在抗抑郁治療前及治療4周時，由經(jīng)培訓(xùn)的心理測量師使用HAMD-17進(jìn)行抗抑郁療效評估。HAMD-17評分≤7分為無抑郁，17～＜24分為輕、中度抑郁，≥24分為重度抑郁。HAMD-17減分率=（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%；HAMD-17減分率＜25%為無效，25%～＜50%為好轉(zhuǎn)，≥50%為顯效；本研究將好轉(zhuǎn)、無效歸為非顯效。

1.2.3 炎癥細(xì)胞因子水平檢測 在抗抑郁治療前及治療4周時，采集患者早晨6:00～7:00空腹外周靜脈血5ml，迅速離心（2 000r離心 20min），分離血清于-70℃低溫冰箱內(nèi)保存?zhèn)溆?。使用ELISA試劑盒（生產(chǎn)批號0217170140、0217170193，美國 Ray Biotech）檢測患者血清IL-6、TNF-α水平，操作步驟參照試劑盒說明書進(jìn)行；使用酶標(biāo)儀（型號iMark，美國Bio-Rad Laboratories）測定吸光度，結(jié)合各標(biāo)準(zhǔn)品濃度梯度繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，根據(jù)該曲線線性關(guān)系求得各樣本吸光度對應(yīng)的炎癥細(xì)胞因子濃度。炎癥細(xì)胞因子減分率=（治療前水平-治療后水平）/治療前水平×100%。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。計量資料用表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗。兩組患者治療后血清炎癥細(xì)胞因子減分率與HAMD-17減分率的關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析，回歸預(yù)測采用線性回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本情況比較 抗抑郁治療4周后，顯效70例，非顯效21例。顯效組男32例，女38例；年齡18～56（28±6）歲；受教育年限 5～19（14.1±2.5）年。非顯效組男 9 例，女 12 例；年齡 20～53（31±5）歲；受教育年限 9～19（14.9±1.7）年。兩組患者性別、年齡、受教育年限比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 兩組患者治療前后血清炎癥細(xì)胞因子水平及HAMD-17評分比較 治療前血清IL-6、TNF-α水平及HAMD-17評分比較，兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，兩組上述指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），均為顯效組低于非顯效組，見表1。

表1 兩組患者血清炎癥細(xì)胞因子水平及HAMD-17評分比較

2.3 兩組患者血清炎癥細(xì)胞因子減分率與HAMD-17減分率的相關(guān)性 顯效組血清IL-6減分率、TNF-α減分率與HAMD-17減分率均呈正相關(guān)（r=0.461、0.397，均P＜0.05）；非顯效組血清IL-6減分率、TNF-α減分率與HAMD-17減分率均無關(guān)（均P＞0.05）。

2.4 顯效組血清炎癥細(xì)胞因子減分率與HAMD-17減分率的線性回歸分析 以顯效組HAMD-17減分率為因變量，血清IL-6減分率、TNF-α減分率為自變量進(jìn)行線性回歸分析，結(jié)果顯示血清TNF-α減分率對HAMD-17減分率有正向預(yù)測作用，見表2。

表2 顯效組血清炎癥細(xì)胞因子減分率與HAMD-17減分率的線性回歸分析

3 討論

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)SSRI類抗抑郁藥物治療前，顯效組與非顯效組血清IL-6、TNF-α水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，而治療后顯效組均明顯低于非顯效組；這與既往研究結(jié)果一致[6]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥治療抵抗與IL-6、TNF-α水平有關(guān)[7-8]。亦有研究發(fā)現(xiàn)，難治性抑郁癥與基線IL-6水平較高有關(guān)[9]。這提示對治療前炎癥生物標(biāo)志物（尤其是IL-6、TNF-α水平）進(jìn)行評估，可能有助于指導(dǎo)難治性抑郁癥的治療決策。對于抗抑郁藥物治療后出現(xiàn)差異的療效及炎癥細(xì)胞因子水平，可能與抑郁癥發(fā)病的多種病理、生理機(jī)制有關(guān)。因此，有必要深入探討血清炎癥細(xì)胞因子水平與抗抑郁療效的關(guān)系，以評估其在抗抑郁治療中作為替代觀察指標(biāo)的潛在作用。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，顯效組血清IL-6減分率、TNF-α減分率與HAMD-17減分率均呈正相關(guān)。相關(guān)研究表明，炎癥與抑郁存在雙向關(guān)系，可能是其中一個過程能驅(qū)動另一個過程[10-12]。一項納入54項研究的薈萃分析結(jié)果表明，促炎癥細(xì)胞因子（特別是IL-1β、IL-6和TNF-α水平）與抑郁癥狀存在關(guān)聯(lián)[13]。越來越多證據(jù)表明，使用藥物抗炎治療后，抑郁癥狀明顯改善，同時促炎癥細(xì)胞因子水平明顯降低[10，14]。本研究對顯效組血清IL-6減分率、TNF-α減分率與HAMD-17減分率進(jìn)行線性回歸分析，結(jié)果顯示血清TNF-α減分率對HAMD-17減分率有正向預(yù)測作用，與既往研究結(jié)果相似[6，15-16]。本研究結(jié)果表明，抑郁癥患者經(jīng)SSRI類藥物抗抑郁治療后，血清炎癥細(xì)胞因子水平下降與抑郁癥狀的改善存在關(guān)聯(lián)，如血清TNF-α水平的有效降低預(yù)示抗抑郁療效較好。

綜上所述，抑郁癥患者經(jīng)SSRI類藥物治療4周，其血清炎癥細(xì)胞因子水平及HAMD-17評分均明顯下降，且血清炎癥細(xì)胞因子水平與抑郁癥狀的改善有關(guān)；血清TNF-α水平的有效降低預(yù)示抗抑郁療效較好。本研究部分證實了抑郁癥的炎癥細(xì)胞因子假說，但也存在一定的缺陷，如樣本量較小、取樣范圍有限等；此外，本研究采用SSRI同類藥物且單一用藥進(jìn)行抗抑郁治療，而不同藥物可能存在差異，對炎癥細(xì)胞因子的作用也可能不一。