炙甘草湯治療心律失常隨機(jī)對照試驗的Meta分析*

楊 敏,雷瑗琳

1.西安市第五醫(yī)院(西安710082)；2.西安市中醫(yī)院(西安710021)

心律失常是一種臨床最常見的疾病之一，嚴(yán)重影響患者的健康[1]，即可以是一個多發(fā)的心血管疾病，也可以是某一疾病的一個癥狀之一，發(fā)病影響因素較多，癥狀多反復(fù)加重，目前多采取西醫(yī)治療方法，心律失常屬于中醫(yī)“心悸” “怔忡”范疇，中醫(yī)歷代醫(yī)家在實踐和總結(jié)的基礎(chǔ)上，對心悸的病因和治療提出了較多的理論和治療方劑，認(rèn)為心氣血陰陽虧虛、心脈失養(yǎng)為主要病理機(jī)制，中醫(yī)采用補(bǔ)血益氣，調(diào)和陰陽等方法有效的緩解病癥[2]。但在眾多的方劑中，炙甘草湯對心律失常的療效影響深遠(yuǎn)，被廣泛應(yīng)用于臨床。

為了對該方治療各型心律失常的療效進(jìn)行客觀的分析和評價，本研究在已有文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，檢索時間自2008年1月至2018年12月的相關(guān)學(xué)術(shù)論文，進(jìn)行系統(tǒng)評價和開展Meta分析，進(jìn)一步探討炙甘草湯治療心律失常的中醫(yī)證治機(jī)理和指導(dǎo)臨床工作。

資料和方法

1 文獻(xiàn)資料的查找 運用計算機(jī)從中國知網(wǎng)(CNKI) 及萬方數(shù)據(jù)庫之中進(jìn)行檢索，檢索時間始于2008年1月，截止至2018年12月。檢索范圍是在國內(nèi)的醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的關(guān)于炙甘草湯治療各種心律失常的隨機(jī)或是半隨機(jī)的臨床對照試驗中，以“炙甘草湯”、“心律失?！薄ⅰ皬?fù)脈湯”、“加減復(fù)脈湯”、“ 心悸”、“ 怔忡”為檢索詞檢索出的資料及文獻(xiàn)中。

2 文獻(xiàn)資料的納入標(biāo)準(zhǔn) 完全符合臨床隨機(jī)對照試驗(RCT)標(biāo)準(zhǔn)，治療組采取的干預(yù)措施為在針對基礎(chǔ)病因治療基礎(chǔ)上運用炙甘草湯(復(fù)脈湯)隨證化裁治療各種類型的心律失常，并且不合并其他治療心律失常的西藥治療方法，組間均衡性良好,具有可比性，療效評價標(biāo)準(zhǔn)為臨床主要癥狀的改善程度。

3 文獻(xiàn)資料的排除標(biāo)準(zhǔn) 在應(yīng)用上述查找方法檢索出的文獻(xiàn)中凡是研究對象中存在惡性心律失?；颊撸恢委熃M中運用炙甘草湯同時合用其它抗心律失常的西藥或中成藥治療的；文獻(xiàn)類型中為綜述、動物實驗研究、臨床個案報道、心律失常相關(guān)的藥理研究等非隨機(jī)對照的研究報道。

4 文獻(xiàn)資料的篩選、提取與質(zhì)量評價 按照意向性分析原則納入原始數(shù)據(jù)，按照納入標(biāo)準(zhǔn)選出檢索的引文，按照排除標(biāo)準(zhǔn)刪除不合格的文獻(xiàn)，同時篩選文獻(xiàn)時對文獻(xiàn)數(shù)據(jù)欠缺情況或存在疑問的，需及時與通訊作者或者第一作者聯(lián)系獲得確定信息后裁定；收集到的文獻(xiàn)由兩名研究員獨立摘錄，核對，有差異的地方由第3人一起判斷。對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)根據(jù)其采取的隨機(jī)對照試驗方法、盲法、失訪情況等采用JADAD質(zhì)量計分法執(zhí)行評估。

5 文獻(xiàn)的統(tǒng)計分析方法 采用目前最常用的RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的 Meta 分析。計數(shù)資料的療效分析統(tǒng)計量均采用比值比(OR)，計量資料均采用加權(quán)均數(shù)差(WMD),各效應(yīng)量的表示均為 95%CI。如果出現(xiàn)各研究組之間存在統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性(P>0.05)時,均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta 分析。

結(jié) 果

1 文獻(xiàn)資料的描述 最初檢索出的炙甘草湯(復(fù)脈湯)治療各種類型的心律失常相關(guān)文獻(xiàn)100篇，全部均來源于計算機(jī)檢索，經(jīng)認(rèn)真細(xì)致閱讀標(biāo)題和摘要，按照納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)最終遴選出9篇文獻(xiàn)，全部為隨機(jī)對照試驗，合計納入1102例，見表 1。

2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量 通過計算機(jī)檢索到有關(guān)文獻(xiàn) 100篇，排除曾經(jīng)重復(fù)發(fā)表、各類綜述、相關(guān)會議摘要、非隨機(jī)對照試驗、文獻(xiàn)涉及的主要數(shù)據(jù)缺少、治療方法設(shè)計中所用藥物不規(guī)范、基線缺乏可比性等此類文章后，最終納入數(shù)據(jù)分析文獻(xiàn) 9 篇[3-11]。文獻(xiàn)篩選步驟：① 通過計算機(jī)檢索相關(guān)關(guān)鍵詞初檢文獻(xiàn)總計 100 篇；②刪除非隨機(jī)對照試驗、相關(guān)會議及學(xué)位論文，刪除文獻(xiàn)總計73篇；③ 刪除曾經(jīng)重復(fù)發(fā)表、無主要結(jié)局描述，試驗樣本例數(shù)不足，刪除文獻(xiàn)總計18篇，最后納入分析數(shù)據(jù)文獻(xiàn)總計9篇。

3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價 納入分析數(shù)據(jù)的9篇文獻(xiàn)其基線可比性均良好,并且干預(yù)措施平行,試驗中心律失常診斷明確，均有相關(guān)的療效評價標(biāo)準(zhǔn)且評價標(biāo)準(zhǔn)一致性良好，納入文獻(xiàn)均是隨機(jī)對照試驗，其中4篇文獻(xiàn)介紹了相關(guān)的隨機(jī)分組方法。

表1 納入的炙甘草湯治療各類心律失常的文獻(xiàn)基本情況

表2 炙甘草湯治療各類心律失常的療效情況

4 納入文獻(xiàn)的Meta分析 如圖1，納入文獻(xiàn)均報道了炙甘草湯組的總有效率(有效率)顯著高于對照組的，考慮到納入文獻(xiàn)研究的盲法設(shè)置不明確，可能對“有效率”這一指標(biāo)存在觀察性偏倚，為明確炙甘草湯治療各類心律失常的真實效應(yīng)，數(shù)據(jù)分析采用“顯效率”為最終觀察指標(biāo)。納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)Meta分析結(jié)果顯示匯總3.36，其95%的可信區(qū)間為(2.24，5.03)，合并的效應(yīng)值Z= 5.89，P<0.001表明差異有統(tǒng)計學(xué)意義，因此，在臨床中隨癥加減炙甘草湯相比對照組可提高療效。

圖1 治療顯效率“森林圖”

討 論

心律失常是心系疾病中重要的一組疾患，可以單獨發(fā)病，臨床上則更多的繼發(fā)于器質(zhì)性心臟病或非心源性疾病，又影響著原發(fā)病的治療和預(yù)后?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)采用藥物及非藥物的介入方法，能有效的干預(yù)心律失常，但因長期服藥的副作用和介入治療的局限性，影響了療效的正常發(fā)揮，心律失常的治療是目前臨床的難點之一[12]。中醫(yī)基于辨證論治理論，應(yīng)用中藥治療各型心律失常，取得了顯著的臨床療效[13]。

心律失常是屬中醫(yī)“心悸”范疇。在漢代張仲景《金匱要略》、《傷寒論》兩部著作中，正式提出了“悸”、“驚悸”的病名，指出“寸口脈動而弱，動則為驚，弱則為悸”，認(rèn)為驚擾、水飲、虛勞、外感為發(fā)病的原因，其中虛勞是慢性消耗性疾病危重階段的病癥、水飲為體液代謝、肢體水腫及異常聚集的表現(xiàn)，這些病因與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)精神刺激、慢性病代謝紊亂、感染、心功能及腎功能不全等機(jī)制有相似之處。《傷寒論》治療心悸病的名方“炙甘草湯”又稱“復(fù)脈湯”，其治療的癥狀表現(xiàn)為“脈結(jié)代、心動悸”，即心慌、心悸，脈搏不全，恰是心律不齊的主要表現(xiàn)。

《濟(jì)生方》認(rèn)為“夫怔忡者，此心血不足也”，表明心律失常是真血虛耗，心帝失輔的結(jié)果?！兜は姆ā穭t提出“責(zé)之于虛與痰”，在血虛的基礎(chǔ)上，痰火也是心悸發(fā)病的一個原因；《景岳全書·怔忡驚恐》論述：怔忡之病，心胸筑筑振動，惶惶惕惕，無時得寧者是也…此證唯陰虛勞損之人乃有之，蓋陰虛與下，則宗氣無限，而氣不歸源”；《醫(yī)林改錯·心慌》補(bǔ)充了瘀血內(nèi)阻即循環(huán)障礙可以導(dǎo)致心悸、心律失常的發(fā)生。當(dāng)代名醫(yī)劉渡舟先生提出[14]“虛悸心失養(yǎng)，審微調(diào)陰陽”的觀點，認(rèn)為虛即為心脾氣虛兩虛、心之陰陽兩虛，邪氣主要有驚擾、痰熱、膈飲、水氣四種；國醫(yī)大師張學(xué)文教授在總結(jié)治療快速性心律失常臨床經(jīng)驗中提出，該病的發(fā)生，除陰血虧虛外，“瘀”和“火”也是心律失常重要病因病機(jī)和病理因素，即虛瘀火三者膠結(jié)，損傷心脈，心病漸成[15]。綜上分析，中醫(yī)對心律失常即心悸病的發(fā)病原因和機(jī)理的認(rèn)識，可總結(jié)為：因外感或內(nèi)傷等多種因素，致使陰陽氣血虛損，心失濡養(yǎng)；或因痰飲瘀血阻滯，脈絡(luò)不暢，致使心中悸動，慌亂不寧，甚則不能自主的主要臨床表現(xiàn)一種心系常見病證，心的陰陽氣血虧虛是根本。

基于心律失常中醫(yī)的發(fā)病機(jī)制，對于本病的中醫(yī)辨證治療，臨床常用方藥有桂枝甘草湯、歸脾湯、生脈散、天王補(bǔ)心丹、炙甘草湯、血府逐瘀湯等，炙甘草湯依然是使用最為普遍的方劑，經(jīng)本次檢索文獻(xiàn)研究也得到了證實。

炙甘草湯源于醫(yī)圣張仲景的《傷寒雜病論》，辨太陽病脈證并治第177條：“傷寒，脈結(jié)代，心動悸，炙甘草湯主之”。方劑由炙甘草、生姜、桂枝、人參、生地、阿膠、麥冬、麻仁、大棗、清酒組成，方中炙甘草和生地為君，炙甘草甘溫益氣、通經(jīng)脈、利血氣、緩急養(yǎng)心；生地黃滋陰養(yǎng)血，峻補(bǔ)真陰。人參、大棗補(bǔ)氣益胃，使氣血生化有源，以復(fù)脈之本，麥冬、阿膠助生地養(yǎng)心血，滋心陰，充心脈。桂枝振奮心陽，與用清酒煎煮更能溫通血脈，通陽以利血脈。方中的清酒不是現(xiàn)在的烈性白酒或黃酒，是古人用糯米釀造的糯米酒上清液，具有溫養(yǎng)氣血，行氣通脈的作用，酒水各半煎煮中藥，增強(qiáng)了滋陰養(yǎng)血，通陽復(fù)脈的功效。使得正氣來復(fù)，心有所養(yǎng)，心脈通利，神有所依，驚悸漸消。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實了炙甘草湯治療心律失常的機(jī)制。周承志[16 ]等提出，炙甘草湯能降低心率，延長MApD，并縮小Tp-e /QT，減少室性心律失常發(fā)生，可能炙甘草湯能有效治療心律失常且相對安全的功效。龔一萍[ 17]等的研究表明復(fù)脈湯通過上調(diào)心肌缺血大鼠心肌的PKC、Total-Cx43 及P-Cx43 S368的表達(dá)，增強(qiáng)縫隙連接(GJ)通道的傳導(dǎo)性和通透性，以減輕大鼠的心肌損傷程度，這應(yīng)該是復(fù)脈湯在缺血損傷下大鼠心律失常的保護(hù)效應(yīng)機(jī)制之一、并復(fù)脈湯對缺血性心律失常的保護(hù)作用可能基于降低Cx43 Ser279/282磷酸化水平[18]。心律失常的發(fā)生與冠狀動脈供血不足有著密切的關(guān)系，炙甘草湯能有效提高心肌供血，改善竇房傳導(dǎo)功能、增強(qiáng)心肌收縮力、調(diào)整心律等作用，王雪芳等的研究[19]顯示，炙甘草湯治療心律失常，可能與其能有效阻斷缺血缺氧心肌細(xì)胞的鉀通道開放而延緩鉀外流，保護(hù)心肌有關(guān)。馬建偉[20]等運用炙甘草湯對缺血缺氧心室乳頭肌細(xì)胞電生理效應(yīng)的開展研究，觀察到炙甘草湯對缺血缺氧心肌細(xì)胞的Vmax 并無明顯作用，提出炙甘草湯對心肌的保護(hù)機(jī)制的離子基礎(chǔ)還有待進(jìn)一步研究。

本研究認(rèn)為，心悸無論是快率性或慢率性心律失常，心的陰陽氣血虧虛，心脈失養(yǎng)是導(dǎo)致其發(fā)病的共同病因病理基礎(chǔ)，故本方對符合病機(jī)證候的各種心律失常均有療效，是其在臨床上得以廣泛應(yīng)用的根本原因，也是開展本研究的目的所在。本研究結(jié)果顯示，隨病癥加減炙甘草湯治療組相比對照組可提高療效，提示中醫(yī)治療心律失常得到肯定[21]。但目前關(guān)于治療心律失常的方法，中醫(yī)治療的認(rèn)識度與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有差異，其根本原因是中醫(yī)常以行醫(yī)經(jīng)驗為主，缺乏嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計思路和科學(xué)的隨機(jī)對照研究。

本研究納入的臨床研究文獻(xiàn)質(zhì)量評價理想，異質(zhì)性較小?？紤]到納入文獻(xiàn)研究的盲法設(shè)置不明確，為明確炙甘草湯治療各類心律失常的真實效應(yīng)，數(shù)據(jù)分析采用“顯效率”為最終觀察指標(biāo)以減小觀察性偏倚。納入的文獻(xiàn)報道炙甘草湯均有可觀察的臨床療效，Meta分析證明其在改善各類心律失常方面具有統(tǒng)計學(xué)意義?？紤]到炙甘草湯為治療心律失常的古方經(jīng)方，在試驗中存在鮮明單中心研究為主的特點，故需要我們進(jìn)一步設(shè)計出多中心的研究方案。既往文獻(xiàn)中炙甘草湯(炙甘草湯化裁方)治療各類心律失常的治療機(jī)制研究欠缺，故有理由推測，相對于目前的抗心律失常的藥物調(diào)節(jié)機(jī)制，炙甘草湯治療心律失常的有效性可能是來源于多種不同的治療(復(fù)合)靶點，故非常有必要通過動物實驗研究探索證實相關(guān)的治療機(jī)制。