利拉魯肽對初診肥胖2型糖尿病患者成纖維細胞生長因子 21和調節(jié)性T細胞及血清肝酶的影響

盧燕，王晶璞，劉莉紅，馮克娜，鄭美斯

(河北保定市第二醫(yī)院，a 內分泌科,b 核醫(yī)學科,071051)

2型糖尿病是目前臨床內分泌科最為常見的疾病，患者除了糖代謝異常外，還可引起機體多系統(tǒng)慢性并發(fā)癥的發(fā)生，對人類生命健康造成嚴重威脅[1]。尤其對于合并肥胖癥的2型糖尿病患者而言，由于機體過多的脂肪分泌多種脂肪因子，可加重患者代謝紊亂，對2型糖尿病疾病發(fā)展進程及其相關并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展密切相關[2-3]。利拉魯肽是一種胰島素樣肽-1(GLP-1)類似物，該類物質主要以葡萄糖依賴的方式刺激機體分泌內源性胰島素，同時可有效抑制胰高血糖素的分泌，從而發(fā)揮其降糖作用，同時有效調節(jié)胃排空以及食物攝取，對肥胖癥患者的體質量減輕具有積極作用[4]。成纖維細胞生長因子-21(FGF-21)作為目前新發(fā)現(xiàn)的一種內源性調節(jié)物質代謝因子，其在代謝性疾病調節(jié)方面具有著重要生理作用[5]。本研究探討分析利拉魯肽治療對初診肥胖2型糖尿病患者FGF-21、調節(jié)性T細胞及血清肝酶的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2016年3月至2017年6月在保定市第二醫(yī)院內分泌門診診斷的81例初診肥胖2型糖尿病患者，其中男性46例、女性35例；年齡范圍29～68歲，年齡(45.28±8.39)歲；體質指數(shù)(BMI)范圍28～35 kg/m2， BMI(30.85±2.94)kg/m2；平均腰圍(96.48±6.95)cm。按照隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組41例、對照組40例，并比較兩組患者臨床資料，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①符合《中國糖尿病指南2017版》中2型糖尿病相關診斷標準[6]；②患者BMI≥28 kg/m2；③患者及家屬均知情且自愿參與本次研究。排除標準：①合并嚴重肝腎功能不全患者；②合并糖尿病相關嚴重并發(fā)癥或糖尿病酮癥患者；③合并心腦血管疾病患者；④合并惡性腫瘤及神經(jīng)系統(tǒng)、精神系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病患者；⑤哺乳期及妊娠期婦女。

1.3 方法 兩組患者均接受統(tǒng)一的糖尿病健康教育，同時采取相同的生活干預方式、運動鍛煉以及飲食控制等。對照組患者給予二甲雙胍(北京雙鶴現(xiàn)代醫(yī)藥技術有限責任公司生產)，1克/次，2次/天。觀察組在對照組基礎上給予利拉魯肽(丹麥，Novo Nordisk A/S生產)皮下注射，0.6毫克/次，1次/天。兩組患者均連續(xù)治療16周，若患者出現(xiàn)低血糖事件，則適當降低藥物使用劑量。

1.4 觀察指標 ① 比較兩組患者前后BMI、空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)變化情況； ② 采用酶聯(lián)免疫吸附法測定患者治療前后外周血FGF-21水平；③ 比較兩組患者治療前后血清肝酶水平，包括丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、γ谷氨酰轉肽酶(GGT)； ④ 采用流式細胞技術檢測兩組患者治療前后CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞比例。

2 結果

2.1 兩組患者體質指數(shù)及血糖變化 兩組患者治療后體質指數(shù)及血糖均顯著降低(P<0.05)，且治療后觀察組患者顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組患者治療前后外周血FGF-21比較 治療后兩組患者外周血FGF-21水平均顯著降低(P<0.05)，且治療后觀察組患者外周血FGF-21水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者體質指數(shù)及血糖變化

注:BMI為體質指數(shù);FPG為空腹血糖;2 hPG為餐后2 h血糖

表3 兩組患者治療前后血清肝酶水平比較

注：ALT為丙氨酸氨基轉移酶；AST為天冬氨酸氨基轉移酶；GGT為γ谷氨酰轉肽酶

表2 兩組患者治療前后外周血FGF-21水平

注：t1值、P1值為同組內治療前后比較結果；t2值、P2值為兩組間比較結果

2.3 兩組患者治療前后血清肝酶水平 治療后兩組患者血清肝酶水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且治療后觀察組患者血清肝酶水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

2.4 兩組患者治療前后CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞比例 治療后兩組患者CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞比例較治療前顯著升高(P<0.05)，且治療后觀察組患者CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞比例顯著高于對照組(P<0.05)，詳細數(shù)據(jù)見其他比較參見表4。

表4 兩組患者治療前后CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞比例

注：t1值、P1值為同組內治療前后比較結果；t2值、P2值為兩組間比較結果

3 討論

研究[7-10]顯示，肥胖癥既是2型糖尿病發(fā)病的病因之一，同時也是糖尿病患者常見并發(fā)癥之一，此外，2型糖尿病合并肥胖是糖尿病患者引發(fā)心血管疾病的獨立危險因素[11]。因此目前臨床廣泛認為，在治療肥胖2型糖尿病患者過程中，除了關注患者血糖控制情況外，還需要根據(jù)患者的情況，給予患者適當?shù)臏p重治療[12]。相關藥理研究證實，利拉魯肽可有效抑制胰島B細胞的死亡，并促進胰島B細胞的增殖分化，從而可有效刺激機體合成分泌胰島素，在降低食欲以及攝食量的同時，幫助減輕患者體質量[13]。此外，研究顯示，利拉魯肽可有效升高下丘腦弓狀核CARTmRNA水平，從而中度減緩餐后胃排空率，減少患者饑餓感，從而降低體質量，并改善胰島素抵抗，有助于機體良性循環(huán)的形成[14]。

本研究探討分析利拉魯肽治療對初診肥胖2型糖尿病患者FGF-21、調節(jié)性T細胞及血清肝酶的影響，研究結果顯示，兩組患者治療后體質指數(shù)及血糖均顯著降低(P<0.05)，且治療后觀察組患者顯著低于對照組(P<0.05)。與學者研究報道結果相似[15]，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療初診肥胖2型糖尿病臨床效果更為顯著，有助于患者體質指數(shù)的降低以及血糖的控制。學者報道顯示，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療方案，可有效改善胰島素抵抗，同時顯著降低患者體質量，且86%降低體質量為脂肪組織的減少，尤其是腹部內臟脂肪的減少[16]。FGF-21是人體肝臟脂質代謝的一種重要調節(jié)因子，肥胖2型糖尿病患者由于存在肥胖、脂質代謝障礙等因素，導致機體FGF-21水平升高。研究結果顯示，治療后觀察組患者外周血FGF-21降低程度顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。提示利拉魯肽治療可有效調節(jié)肥胖2型糖尿病患者脂質代謝障礙。轉氨酶改變是胰島素抵抗引起肝臟脂質代謝異常以及機體氧化應激增加，由于肝細胞損傷以及肝臟脂肪沉淀所引起的機體反應[17]。研究顯示，血清肝酶學指標，如AST、ALT以及GGT可能提示肝臟脂肪的聚集程度，因此可將其作為胰島素抵抗或肥胖的標志物。本研究結果顯示，治療后觀察患者血清肝酶水平改善程度優(yōu)于對照組。提示治療后兩組患者肝臟脂肪有所緩解，機體狀態(tài)有所改善，其中利拉魯肽聯(lián)合運用效果更佳。調節(jié)性T細胞(Treg)是具有免疫調節(jié)作用的一類T細胞，Treg細胞在機體自身免疫反應、免疫平衡調節(jié)等方面均有著重要作用。目前將CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞作為Treg細胞[18]。研究顯示，治療后觀察組患者CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞比例較升高程度優(yōu)于對照組。與相關研究報道[19]結果相似，肥胖2型糖尿病患者可出現(xiàn)Treg細胞數(shù)量的顯著下降，同時Terg細胞異?？赡芘c患者胰島素抵抗存在密切關系，提示利拉魯肽可有效改善肥胖2型糖尿病患者調節(jié)性T細胞比例。

綜上所述，利拉魯肽治療初診肥胖2型糖尿病可有效降低患者體質指數(shù)以及血糖水平，同時降低FGF-21水平、提高調節(jié)T細胞比例以及降低血清肝酶水平。