阿帕替尼在晚期腫瘤中的療效及安全性分析

王瑾,張延順，王勇，付寶寶，王琛琛

(安徽淮南市第一人民醫(yī)院腫瘤血液科，232001)

在惡性腫瘤的流行過(guò)程中，常常出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、而在腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移過(guò)程中，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤新生血管發(fā)揮重要作用。然而早1971年，F(xiàn)olkman博士首次提出了腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移需要血管生成的過(guò)程的觀點(diǎn)，即通過(guò)抑制腫瘤血管的生成可以達(dá)到治療腫瘤的目的。目前的研究已經(jīng)證實(shí)許多通路參與了腫瘤新生血管的形成，比如血管內(nèi)皮生成因子(VEGF)及血管內(nèi)皮生成因子受體(VEGFR)介導(dǎo)的通路。目前在晚期腫瘤的治療中，國(guó)內(nèi)外均提出了抗腫瘤血管生長(zhǎng)因子治療[1-2]，阿帕替尼作為我國(guó)自主研制抗血管生成藥物，其應(yīng)用的療效及安全性如何？本文對(duì)30例腫瘤晚期患者(二線及以后治療)應(yīng)用阿帕替尼進(jìn)行了經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我科2016年12月至2018年4月接受甲磺酸阿帕替尼治療的30例晚期腫瘤患者病歷資料，男20例，女10例；年齡范圍26～82歲，平均年齡57.3歲；≤65歲22例、>65歲8例；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分1分6例、2分13例、3分11例；治療時(shí)機(jī)在二線為12例、三線及以后為18例；單藥治療為24例，聯(lián)合化療為6例。

所有患者均為Ⅳ期患者，既往接受二線或二線以上治療失敗或疾病進(jìn)展的患者。

1.2 方法 所有患者均接受甲磺酸阿帕替尼治療，初始劑量為250 mg或500 mg，部分患者聯(lián)合化療，所有患者均在早餐后服用，1次/天，28 d為一個(gè)治療周期，治療期間患者出現(xiàn)與阿帕替尼相關(guān)的Ⅳ度不良反應(yīng)或患者出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)時(shí)，予以停藥。

1.3 觀察指標(biāo) 根據(jù) 實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST )評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤的療效評(píng)價(jià)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)?？偩徑饴?RP)=(完全緩解+部分緩解)/100%,疾病控制率(DCR)=(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)/總病例數(shù)%。無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)：從患者開(kāi)始接受阿帕替尼治療開(kāi)始計(jì)算起至疾病進(jìn)展、死亡或失效?？偵嫫?OS)：從患者接受阿帕替尼治療開(kāi)始至患者死亡或失效。不良反應(yīng)：參照WHO頒布的抗腫瘤藥物不良反應(yīng)CTCAE 4.0版，體系評(píng)分，分為Ⅰ—Ⅳ度。

1.4 隨訪 采用出院病例，門診復(fù)查，電話回訪等方式進(jìn)行隨訪，末次隨訪截止日期為2018年5月1日，隨訪時(shí)間以月為單位。腫瘤預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)：PFS。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。不同因素對(duì)RP和DCR的影響采用χ2檢驗(yàn)。PR+SD組和PD組的生存分析建立Kaplan-Meier生存模型，生存率的組間比較采用Long-rank檢驗(yàn)。影響生存期的多因素分析采用Cox回歸模型。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 近期療效觀察 本研究所選病例中，查閱病歷，30例患者均具有完整的臨床資料，經(jīng)患者知情同意均口服阿帕替尼聯(lián)合或不聯(lián)合化療治療。根據(jù)RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，其中無(wú)CR患者，PR患者4例，SD為15例，DCR為63.3%，PD 7例。

2.2 阿帕替尼不良反應(yīng) 發(fā)生率根據(jù)不良反應(yīng)分級(jí)，出現(xiàn)Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)有1人，已停藥。見(jiàn)表1。

表1 30例晚期腫瘤患者不良反應(yīng)及分級(jí)(例)

2.3 阿帕替尼與晚期腫瘤患者生存期的關(guān)系 在30例隨訪病例中，其中死亡病例5例，占19.23%(5/26)，發(fā)現(xiàn)PR+SD組PFS高于PD組，具有一定的生存優(yōu)勢(shì)，兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.039)。見(jiàn)圖1。

圖1 30例晚期腫瘤患者PR+SD組與PD組無(wú)進(jìn)展生存期的比較

2.4 生存影響因素分析 建立COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，進(jìn)行本研究資料的生存影響因素分析，納入性別等6個(gè)自變量。COX回歸分析結(jié)果：性別、年齡、ECOG評(píng)分、高血壓、乏力、手足反應(yīng)均不是影響患者無(wú)進(jìn)展生存期的預(yù)后因素(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 30例晚期腫瘤患者COX模型多因素分析

3 討論

針對(duì)抗VEGFR的藥物價(jià)值，在目前的臨床試驗(yàn)中，已經(jīng)證明了晚期實(shí)體腫瘤中的抗癌活性。

臨床前研究證實(shí)，腫瘤的生長(zhǎng)方式或轉(zhuǎn)移，在沒(méi)有持續(xù)促進(jìn)新血管形成的情況下受到阻礙[3-4]，血管VEGF及其受體已被證明在生理腫瘤血管生成中起重要作用。VEGF家族有活的配體(VEGFα、VEGFβ、VEGFC、VEGFD)和胚胎生長(zhǎng)因子和三種酪氨酸激酶(VEGFR-1，2和3)在VEGF受體中，VEGFR-2表達(dá)局限于血管系統(tǒng)，并且似乎在血管生成中起關(guān)鍵作用。VEGF和VEGFR-2結(jié)合是癌癥血管生成的一個(gè)關(guān)鍵因素，它誘導(dǎo)VEGFR-2下游分子的激活，并導(dǎo)致對(duì)血管內(nèi)皮的后續(xù)影響，包括增加細(xì)胞的通透性，增殖和血管生成所必須的遷移，因此對(duì)各科惡性腫瘤的治療可能是一種值得研究的治療方法。

甲磺酸阿帕替尼，一種針對(duì)血管VEGFR-2的小分子酪氨酸激酶抑制劑是中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)批準(zhǔn)的第一代口服抗血管藥物，該藥物用于治療晚期胃癌，在目前的臨床試驗(yàn)中，阿帕替尼也證明了在肝細(xì)胞癌[5]、肉瘤[6]和乳腺癌[7]方面的抗腫瘤活性，2012年的ASCO會(huì)議上，研究發(fā)現(xiàn)在高級(jí)別非鱗狀細(xì)胞癌患者中抗血管生成治療具有潛在的生存優(yōu)勢(shì)。此外會(huì)議報(bào)道了三名具有EGFR野生型的晚期NSCLC患者接受了阿帕替尼的二線治療，取得了部分效果。

阿帕替尼是一種有效的針對(duì)VEGFR-2、PDCFR-β、RET.c-src和C-Rit的酪氨酸激酶抑制劑。它能有效抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HVVEC)的增殖、遷移和血管形成，阻止微血管萌發(fā)，在各種已建立的腫瘤異種移植體外模型上顯示抗腫瘤功效。此外阿帕替尼還可逆轉(zhuǎn)實(shí)體腫瘤中AABCB-1和ABCG-2介導(dǎo)的多藥耐藥性。

本研究顯示阿帕替尼在臨床應(yīng)用過(guò)程中，出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為手足反應(yīng)，高血壓，乏力，口腔黏膜損害及皮疹，這與姚藝瑋等[8]在晚期胃癌中的觀察結(jié)果相似。在手足反應(yīng)中，出現(xiàn)Ⅰ度或Ⅱ度皮損居多，Ⅲ度皮損在藥物減量后好轉(zhuǎn)。2例患者出現(xiàn)了重度乏力，經(jīng)臨床檢查診斷為亞臨床甲減，予以甲狀腺素治療后好轉(zhuǎn)，未影響阿帕替尼藥物服用。1例患者出現(xiàn)消化道出血，經(jīng)臨床檢查發(fā)現(xiàn)凝血功能異常，停用阿帕替尼后好轉(zhuǎn)，而后予以減量服用，未再出現(xiàn)類似癥狀。然而在國(guó)內(nèi)的文獻(xiàn)中未見(jiàn)此種不良反應(yīng)報(bào)道。值得注意的是在本研究中，出現(xiàn)1例Ⅳ度不良反應(yīng)(高血壓)，該患者收縮壓在200以上，同時(shí)伴有聲音嘶啞，蛋白尿(3+++)，治療后效果不佳，最終停藥。

曹恒等[9]在NSCLC的研究中證實(shí)了阿帕替尼在療效評(píng)價(jià)為PR的患者中，其PFS顯著延長(zhǎng)，P<0.05，認(rèn)為療效評(píng)價(jià)PR可以作為其獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。在本研究中，30例晚期腫瘤患者，失訪3例，死亡11例，所有患者均臨床資料齊全。隨訪發(fā)現(xiàn)PR+SD組較PD組具有生存優(yōu)勢(shì)，兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.039)。進(jìn)一步的COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型顯示性別、年齡、ECOG、高血壓、乏力、手足反應(yīng)均不是影響生存的獨(dú)立預(yù)后因素。這與姚藝瑋、曹恒等的研究結(jié)果有差別，可能是所選瘤種、觀察生存時(shí)間以及所選患者種族不同導(dǎo)致。

綜上所述，阿帕替尼在晚期腫瘤患者二線及二線以后治療中，臨床效果及安全性值得肯定。隨著對(duì)腫瘤領(lǐng)域不斷深入的研究，相信在不久的將來(lái)，抗腫瘤血管生成藥物——甲磺酸阿帕替尼，將會(huì)在更多的治療領(lǐng)域發(fā)揮作用，為更多的晚期腫瘤患者提供治療機(jī)會(huì)，以及提高生存期。