抗瘤增效方聯(lián)合甘麥大棗湯加味對(duì)宮頸癌患者抑郁和睡眠指數(shù)及腫瘤指標(biāo)的影響*

劉 暢，趙曉珍，蔡玥嬌，王少墨，吳 繼，徐振曄

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科，上海 200032）

抗瘤增效方是上海市名中醫(yī)徐振曄教授多年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)而成的經(jīng)驗(yàn)復(fù)方，臨床應(yīng)用于抗多種惡性腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移治療，有較好的抗瘤增效作用。課題組在前期的多中心臨床對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，抗瘤增效方能夠有效的延長(zhǎng)患者的中位生存期，提高遠(yuǎn)期生存率，改善生存質(zhì)量[1-5]。宮頸癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一。宮頸癌患者術(shù)后生理結(jié)構(gòu)的改變、激素分泌水平的變化，放、化療的不良反應(yīng)以及一些社會(huì)因素往往造成患者嚴(yán)重的心理負(fù)擔(dān)，大多表現(xiàn)為失眠、焦慮、抑郁等癥狀，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后及康復(fù)[6]。甘麥大棗湯被證實(shí)在治療婦女圍絕經(jīng)期、產(chǎn)褥期、及惡性腫瘤合并抑郁和失眠方面具有較好的臨床療效[7-10]，但臨床應(yīng)用需做辨證加減，如何能在改善患者抑郁及失眠的基礎(chǔ)上，更有效的提高患者的生存質(zhì)量，降低患者的腫瘤指標(biāo)，提高療效成為宮頸癌臨床研究的重點(diǎn)。因此，本研究通過(guò)抗瘤增效方聯(lián)合甘麥大棗湯加味治療宮頸癌術(shù)后及放化療后抑郁患者，旨在為全面改善患者的生存質(zhì)量，防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，為臨床綜合治療應(yīng)用提供更多的參考依據(jù)。

1 研究資料

所有資料均來(lái)自于2016年3月1日—2018年3月1日期間，就診于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤二科門(mén)診的宮頸癌患者。

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）患者年齡在18~75歲之間，病理診斷明確。2）經(jīng)過(guò)西醫(yī)手術(shù)治療或放、化療結(jié)束后半年以內(nèi)，自愿在未來(lái)3個(gè)月隨訪期內(nèi)接受中藥治療。3）漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分為大于8分，符合輕度、中度、重度抑郁標(biāo)準(zhǔn)。4）能夠順利進(jìn)行正常的語(yǔ)言交流，并自愿簽署知情同意書(shū)。

1.2 剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）有精神病史者。2）有重大免疫缺陷性疾病者。3）有其他器官伴隨疾病者。

1.3 一般資料 滿足納入標(biāo)準(zhǔn)并參照剔除標(biāo)準(zhǔn)共納入研究共186例，將患者年齡從小到大排序，采用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件生成隨機(jī)分組，分別為對(duì)照組及治療組，每組93例。記錄患者的一般情況、治療前各指標(biāo)及量表評(píng)分。接受3個(gè)月隨訪干預(yù)，期間對(duì)照組6例、治療組4例因患者自身原因退出隨訪，最終對(duì)照組87例，治療組89例納入分析。兩組患者的一般資料詳見(jiàn)表1。

2 研究方法

2.1 干預(yù)方法 抗瘤增效方由生黃芪、黃精、靈芝、制蒼術(shù)等6味藥組成，甘麥大棗湯以原方甘草、淮小麥、大棗3味藥組成。對(duì)照組采用甘麥大棗湯加味干預(yù)，治療組采用抗瘤增效方聯(lián)合甘麥大棗湯加味干預(yù)。加減方法：夜寐不安加酸棗仁、茯神；心悸加麥門(mén)冬、五味子；煩熱加牡丹皮、知母；汗出不固加煅龍骨、煅牡蠣；健忘加石菖蒲、遠(yuǎn)志；肝郁加柴胡、佛手；大便不通加枳實(shí)、枳殼、瓜蔞子；濕熱較重加土茯苓、蜀羊泉。諸藥相伍，共奏清心除煩，安神寧志，疏肝理脾，行氣解郁之效。所有中藥飲片均來(lái)自于本院中藥房，由草藥房統(tǒng)一代煎，予患者每日1劑，早晚飯后0.5 h分服，干預(yù)治療周期為3個(gè)月。

2.2 評(píng)價(jià)指標(biāo) 評(píng)價(jià)指標(biāo)包括患者治療前后漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）得分以及相關(guān)血清腫瘤標(biāo)志物（TM）。通過(guò)對(duì)比對(duì)照組及治療組患者干預(yù)前后，及干預(yù)后兩組之間各項(xiàng)指標(biāo)的表達(dá)水平差異，評(píng)價(jià)抗瘤增效方聯(lián)合甘麥大棗湯加味干預(yù)對(duì)宮頸癌術(shù)后或放化療后患者的抑郁程度、睡眠質(zhì)量及腫瘤指標(biāo)的影響。

2.2.1 漢密爾頓抑郁量表（HAMD） HAMD共24個(gè)項(xiàng)目，包括焦慮/軀體化、體質(zhì)、認(rèn)識(shí)障礙、日夜變化、阻滯、睡眠障礙、絕望感7類(lèi)因子結(jié)構(gòu)；評(píng)分越高表示抑郁越嚴(yán)重。<8分表示沒(méi)有抑郁癥狀，8~20分表示可能有焦慮，20~35分表示輕中度抑郁，>35分表示嚴(yán)重抑郁。

2.2.2 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI） PSQI由19個(gè)項(xiàng)目構(gòu)成主觀睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、安眠藥物的使用以及日間功能7個(gè)因子，每個(gè)項(xiàng)目按照0~3分的4級(jí)評(píng)分法，評(píng)分越高表示睡眠質(zhì)量越差。得分>7分表示患者存在睡眠障礙。

2.2.3 腫瘤標(biāo)志物（TM） 腫瘤指標(biāo)包括癌胚抗原（CEA）、糖類(lèi)抗原 125（CA125）、糖類(lèi)抗原 199（CA199）以及鱗癌抗原（SCC）被證明是宮頸癌預(yù)后相關(guān)的腫瘤標(biāo)記物，臨床中多項(xiàng)指標(biāo)的聯(lián)合檢測(cè)可以指導(dǎo)臨床治療及預(yù)后判斷[11]。本研究中，4項(xiàng)腫瘤指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果由本院檢驗(yàn)科提供。其中，CEA、CA125、SCC檢測(cè)采用化學(xué)發(fā)光法，試劑盒型號(hào)為雅培I2000SR。CA199采用電化學(xué)發(fā)光法，試劑盒型號(hào)為羅氏Cobas602。

2.3 統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。統(tǒng)計(jì)描述部分，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)、百分比表示；計(jì)量資料采用均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差表示；干預(yù)前后的數(shù)據(jù)采用配對(duì)t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，對(duì)照組與治療組兩組間采用兩兩比較，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 治療前后患者HAMD評(píng)分變化情況 干預(yù)前，對(duì)照組患者HAMD得分與治療組患者得分比較，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；干預(yù)3個(gè)月后，對(duì)照組HAMD得分。與治療前相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療組治療后得分較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療組和對(duì)照組患者在治療3個(gè)月后得分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

3.2 治療前后患者PSQI評(píng)分 干預(yù)前后兩組宮頸癌患者PSQI各因子及總得分比較見(jiàn)表3。結(jié)果表明，對(duì)照組患者在入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、安眠藥物的使用以及PSQI總分等方面與干預(yù)前比較有所改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而治療組干預(yù)后較干預(yù)前在入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、安眠藥物使用、日間功能以及PSQI總分等方面與干預(yù)前比較均有改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。而兩組患者治療后相比，治療組患者在睡眠質(zhì)量、安眠藥物使用、日間功能方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

表1 患者的一般資料比較Tab.1 Comparison of general data of patients 例（%）

表2 干預(yù)前后患者HAMD評(píng)分變化情況（x±s）Tab.2 Change of HAMD score of patients before and after intervention（x±s） 分

3.3 治療前后腫瘤標(biāo)志物 干預(yù)前后兩組宮頸癌患者CEA、CA125、CA199以及SCC水平比較見(jiàn)表4。對(duì)照組干預(yù)后患者的CEA及SCC水平較前顯著降低（P<0.05）；CA199及CA125水平無(wú)顯著變化（P>0.05）。治療組干預(yù)后CEA、CA199、SCC均顯著降低（P<0.05），且與對(duì)照組相比，治療組 CEA、CA125、CA199、SCC均顯著降低差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

4 討論

中國(guó)腫瘤患者抑郁發(fā)生率在50%以上，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[12]，且一定程度上影響了患者的預(yù)后及放化療療效。宮頸癌患者抑郁癥發(fā)病機(jī)制目前尚不十分明確，現(xiàn)代研究表明可能與體內(nèi)雌激素分泌水平變化有關(guān)[13]。此外，社會(huì)因素及情志因素也是宮頸癌術(shù)后抑郁癥的重要致病因素，一些研究發(fā)現(xiàn)，患者一旦出現(xiàn)較為嚴(yán)重的失眠及抑郁往往需要通過(guò)服用抗焦慮藥物、安眠藥物等控制病情[13]，但此類(lèi)藥物大多有較強(qiáng)的依賴性及肝腎毒性[12]，不利于患者的長(zhǎng)期服用。宮頸癌腹腔鏡術(shù)后患者心理狀況低下與年齡、文化程度、家庭收入、家庭關(guān)系、疼痛程度、手術(shù)并發(fā)癥以及對(duì)宮頸癌疾病知識(shí)的了解程度有關(guān)[14-15]。術(shù)后早期的宮頸癌患者存在明顯的焦慮和抑郁情緒，對(duì)患者進(jìn)行必要的心理疏導(dǎo)，幫助患者協(xié)調(diào)婚姻關(guān)系，將有利于宮頸癌患者的身體和心理的共同康復(fù)，提高其生存質(zhì)量[16]。

抑郁癥屬中醫(yī)學(xué)“臟躁”范疇，甘麥大棗湯是治療該病的經(jīng)典復(fù)方。早在張仲景《金匱要略·婦人雜病脈證并治篇》有云：“婦人臟燥，喜悲傷欲哭，象如神靈所作，數(shù)欠伸，甘麥大棗湯主之?！薄侗窘?jīng)》曰：“甘草主五臟六腑寒熱邪氣，堅(jiān)筋骨，長(zhǎng)肌肉。小麥養(yǎng)心安神，功能養(yǎng)心除煩，用于臟燥，悲傷欲哭癥；大棗養(yǎng)血安神、補(bǔ)中益氣之功效”。臨床治療婦人臟躁，可做適當(dāng)加減[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，甘麥大棗湯加味與文拉法辛通過(guò)對(duì)海馬保護(hù)作用，抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)（HPA）軸過(guò)度亢進(jìn)，從而糾正抑郁模型大鼠行為學(xué)異常[18]。也可能通過(guò)下調(diào)抑郁癥大鼠海馬信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)cAMP-PKA途徑，糾正抑郁癥模型大鼠行為學(xué)變化[19]。

表3 干預(yù)前后患者PSQI各因子得分及總分情況（x±s）Tab.3 All factors and total scores of PSQIof patients before and after intervention（x±s） 分

表4 干預(yù)前后腫瘤指標(biāo)比較（x±s）Tab.4 Comparison of tumor indexes before and after intervention（x±s）

抗瘤增效方是上海市名中醫(yī)徐振曄教授從臨床中反復(fù)凝練、總結(jié)、以益氣養(yǎng)精為主兼運(yùn)脾清熱化濕為治則制定的中藥復(fù)方。主要由生黃芪、黃精、靈芝、制蒼術(shù)等6味藥組成。生黃芪，甘，微溫，為補(bǔ)氣要藥，《本草求真》謂：“入肺補(bǔ)氣，入表實(shí)衛(wèi)，為補(bǔ)氣諸藥之最”；現(xiàn)代研究認(rèn)為其具有升高白細(xì)胞，提高免疫力的作用[20-21]。黃精，甘，平，“補(bǔ)諸虛，止寒熱，填精髓”，《本草綱目》曰：補(bǔ)腎益精，滋補(bǔ)肺脾。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)黃精可全面提機(jī)體高免疫力[22]，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬能力以及脾臟T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞增殖能力，提升血清中細(xì)胞因子的免疫應(yīng)答，對(duì)癌細(xì)胞具有一定殺傷作用[23]。靈芝，滋補(bǔ)強(qiáng)壯，益氣血，補(bǔ)精髓，《本草綱目》載靈芝“益心氣，補(bǔ)中，增智慧，不忘”，靈芝“利關(guān)節(jié)，保神，益精氣，堅(jiān)筋骨，好顏色”。靈芝與黃芪、黃精并用，補(bǔ)腎生髓，益氣養(yǎng)精扶正，寓補(bǔ)于攻，兼驅(qū)其邪。方中制蒼術(shù)一味，系運(yùn)脾化濕要藥，朱震亨言：“蒼術(shù)治濕，上、中、下皆可用之?！敝T藥相伍，藥味精簡(jiǎn)，組方嚴(yán)謹(jǐn)，扶正兼顧減毒，特點(diǎn)鮮明。

大量研究證實(shí)甘麥大棗湯可以有效改善宮頸癌患者的抑郁癥狀[12]，但由于其組方較為精簡(jiǎn)，臨床療效存在一定的局限，故臨床除考慮改善患者抑制癥狀的同時(shí)，需全面提高宮頸癌術(shù)后和放化療后患者的臨床療效，有效防止腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。應(yīng)在甘麥大棗湯治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用抗瘤增效之復(fù)方，綜合提高宮頸癌患者的臨床療效。抗瘤增效方可以明顯改善非小細(xì)胞肺癌、直腸癌等惡性腫瘤的臨床療效[24]，但尚未報(bào)道過(guò)抗瘤增效方對(duì)宮頸癌術(shù)后或放療后患者的臨床療效。本研究旨在采用以抗瘤增效方聯(lián)合甘麥大棗湯加味干預(yù)宮頸癌術(shù)后及放化療后抑郁患者，探索以甘麥大棗湯改善患者抑郁狀態(tài)的基礎(chǔ)上，觀察抗瘤增效方是否可以有效降低患者的腫瘤指標(biāo)，提高甘麥大棗湯改善抑郁和睡眠質(zhì)量的功效，進(jìn)一步完善宮頸癌術(shù)后和放化療后患者的中醫(yī)藥治療方案。本研究結(jié)果證實(shí)：應(yīng)用抗瘤增效方聯(lián)合甘麥大棗湯在減輕患者抑郁程度、提高睡眠質(zhì)量、降低腫瘤指標(biāo)方面均優(yōu)于單純使用甘麥大棗湯。通過(guò)對(duì)比干預(yù)前后兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)，證實(shí)了抗瘤增效方聯(lián)合甘麥大棗湯加味治療確實(shí)可以改善宮頸癌術(shù)后或放化療后患者的抑郁程度、睡眠質(zhì)量，降低患者的腫瘤指標(biāo)，對(duì)今后的中醫(yī)藥臨床治療宮頸癌有一定的指導(dǎo)意義。

在未來(lái)的研究中，希望通過(guò)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，采取多因素，多層次的分析方法深入探討惡性腫瘤患者抑郁癥的發(fā)病機(jī)制及相關(guān)危險(xiǎn)因素。此外，仍須積極將中醫(yī)理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療手段相結(jié)合，通過(guò)延長(zhǎng)治療周期及長(zhǎng)期隨訪觀察，掌握臨床中患者通過(guò)不同治療手段的獲益情況。從而更準(zhǔn)確有效地指導(dǎo)臨床，根據(jù)不同分型的患者制定合理的治療方案，改善患者的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，發(fā)揮傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)的特色與優(yōu)勢(shì)，將中醫(yī)藥防治宮頸癌的有效治療方案推廣至臨床。