張滄霞,楊來慶,葛含笑
糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病微血管病變嚴(yán)重并發(fā)癥,是主要的致盲疾病之一。糖尿病性黃斑水腫(diabetic macuuar edema,DME)可發(fā)生在DR的任何時期,表現(xiàn)為視力下降、視物變形。長期DME嚴(yán)重影響視覺及生活質(zhì)量。治療上主要采用激光光凝、玻璃體手術(shù)、玻璃體腔注射激素或抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等,中醫(yī)藥可延緩DME病情進(jìn)展,促進(jìn)視力恢復(fù)[1-2]。本研究采用自擬糖明組方聯(lián)合康柏西普玻璃體腔注射治療該病,評價其有效性和安全性,現(xiàn)報告如下。
選取2016年1月—2017年12月我院收治的DME患者120例(120只眼),采用隨機對照研究設(shè)計,分為對照組(康柏西普玻璃體腔注射組)、中藥組(自擬糖明組方組)、實驗組(康柏西普玻璃體腔注射聯(lián)合自擬糖明組方)。對照組40例(40只眼),男17例,女23例;左眼21例,右眼19例;糖尿病病程3~22 年,平均(7.88±1.52)年,DME 病程 1~8 周,平均(4.45±0.72)周;中藥組 40 例,男 19 例,女 21 例;左眼17例,右眼23例;糖尿病病程3~21年,平均(7.53±1.45)年,DME 病程 1~9 周,平均(4.27±0.91)周;實驗組40例,男20例,女20例;左眼22例,右眼 18 例;糖尿病病程 4~23 年,平均(8.26±1.34)年,DME 病程 1~12 周,平均(4.93±0.48)周。各組資料經(jīng)方差分析,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。
診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-5]:(1)有糖尿病史,散瞳后間接檢眼鏡檢查及熒光素眼底血管造影 (fluorescein fundus angiography,F(xiàn)FA)確診 DR。 (2)癥狀表現(xiàn)為早期眼部有輕度視物模糊自覺癥狀,病久可有不同程度視力減退,眼前黑影飛舞,或視物變形,甚至失明。(3)DME體征表現(xiàn)為黃斑區(qū)視網(wǎng)膜水腫增厚。(4)中醫(yī)辨證為氣陰兩虛,絡(luò)脈瘀阻型,臨床表現(xiàn)為神疲乏力,氣短懶言,口干咽燥,自汗,便干或稀溏;視物模糊,或視物變形,或眼前黑花飄舞;舌胖嫩,紫黯或有瘀斑,脈沉細(xì)無力。
(1)年齡 18~65 歲,男女不限;(2)自愿參加本臨床觀察,堅持足療程治療;(3)FFA診斷為DR;(4)光學(xué)相干斷層掃描儀 (Optical Coherence Tomography,OCT)檢查顯示黃斑水腫,黃斑中心厚度(central macular thickness,CMT)≥300 μm,視網(wǎng)膜無增生組織或瘢痕,黃斑無牽拉因素;(5)單眼入組,若雙眼病變選CMT高的1只眼;(6)最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)0.1~0.4;(7)無眼內(nèi)藥物注射治療史;(8)無視網(wǎng)膜靜脈阻塞、青光眼等眼病史;(9)空腹血糖≤10.0 mmol/L,血壓控制在120/80 mmHg~140/90 mmHg,血脂≤6.1 mmol/L、肝腎功能化驗指標(biāo)≤正常值1.5倍。(10)研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),入組患者簽署知情同意書。
(1)屈光介質(zhì)混濁影響眼底觀察;(2)接受過黃斑格柵光凝、球內(nèi)注射或其他眼科手術(shù);(3)有其他引起黃斑水腫的疾??;(4)另眼DME觀察期內(nèi)病情進(jìn)展且不接受黃斑格柵光凝,需抗VEGF治療;(5)有嚴(yán)重全身系統(tǒng)性疾病及感染性疾??;(6)入組前4周應(yīng)用過中藥制劑及糖皮質(zhì)激素;(7)妊娠哺乳期女性及臨床資料不全脫離研究者;(8)嚴(yán)重精神病患及不能配合檢查的患者。
對照組:予0.5%左氧氟沙星滴眼液點眼,注射前3 d采取每日4次或術(shù)日12次以上,常規(guī)內(nèi)眼術(shù)前準(zhǔn)備,術(shù)前散瞳;顯微鏡下貼膜、開瞼,聚維酮碘沖洗結(jié)膜囊,鹽酸奧布卡因滴眼液點眼共3次,以專用29 G注射器抽取康柏西普注射液(成都康弘生物科技有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字S20130012,規(guī)格2 mg,0.2 ml)0.05 ml自角膜緣后 3.5~4 mm 垂直扎入球心,推注藥物,行前房穿刺后檢測光感;妥布霉素地塞米松眼膏涂結(jié)膜囊,包扎。術(shù)后4 h監(jiān)測視力、眼壓;術(shù)后0.5%左氧氟沙星滴眼液、醋酸潑尼松龍滴眼液每日4次,共1周。首次注射后4周、8周重復(fù)注射,觀察3個月。
中藥組:糖明組方,密蒙花10 g、鬼箭羽10 g、車前子 10 g、黃精 10 g、槐花 10 g、三七粉 3 g、黃連 5 g、茯苓20 g、葛根15 g、柴胡8 g、肉桂3 g。由我院中藥房統(tǒng)一煎制,取濃煎劑200 ml,每日1劑,早晚飯前30 min分服,療程3個月。
實驗組:口服糖明組方3個月聯(lián)合康柏西普玻璃體腔注射治療,注射間隔同對照組。
觀察期3組均予辨證施護(hù):(1)基礎(chǔ)干預(yù):合理飲食,忌食辛辣、燥熱之品;(2)合理運動:以步行為主,避免重體力勞動及較劇烈體育運動,惜目力;(3)心理調(diào)攝:使患者心情開闊,七情和暢;(4)控制原發(fā)?。涸趦?nèi)科指導(dǎo)下控制血糖等指標(biāo)。
中醫(yī)證候積分:根據(jù) 《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]分別于治療前、后對視物模糊或黑花飄舞、口干咽燥、神疲乏力、便干或稀溏、舌胖嫩紫黯及脈沉細(xì)無力進(jìn)行評分,根據(jù)病情以無、輕度、中度、重度分別記為0分、2分、4分、6分,分值越高提示癥狀越嚴(yán)重。
BCVA改善情況:采用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表測試,于入組時、治療后3個月檢測,視力提高2行及以上、視力不變或提高1行、視力提高不足1行分別計入改善、穩(wěn)定、無效。
CMT變化:分別于治療前、后用OCT檢測,每4周1次至3個月、6個月。
參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6],分為顯效、有效、無效3級。顯效:視力提高2行及以上或OCT檢查原黃斑水腫高點降低50%以上;同時,中醫(yī)證候積分減少≥70%;不能達(dá)到以上全部指標(biāo)者歸入下一級。有效:視力穩(wěn)定或提高1行或OCT檢查原黃斑水腫高點降低20%以上;或中醫(yī)證候積分減少≥30%。無效:視力提高不足1行,黃斑水腫無減輕或加重;或證候積分減少<30%,甚或加重。繼續(xù)隨訪3個月,治療有效病例若CMT高點增加20%以上評定為復(fù)發(fā)。
選擇SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,計量資料以(xˉ±s)表示,治療前后比較采用配對 t檢驗,治療后比較采用單因素方差分析。計數(shù)資料采用卡方(χ2)檢驗,當(dāng) P<0.05時認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
實驗組與對照組視力改善率和總有效率比較,P>0.05,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。實驗組、對照組視力改善率和總有效率均優(yōu)于中藥組,P<0.01,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。(表1)
表1 3組治療前后視力變化療效比較(眼只數(shù))
治療前3組CMT的均衡性一致,無統(tǒng)計學(xué)差異。治療后3組CMT均降低,實驗組、對照組顯著降低,P<0.01,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,中藥組治療前后比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后各組間比較,實驗組、對照組CMT變化優(yōu)于中藥組,P<0.05,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。(表2)
表 2 3 組治療前后 CMT 比較(xˉ±s,μm)
治療前各組中醫(yī)證候積分比較無統(tǒng)計學(xué)意義,具有可比性。與治療前相比各組積分均有降低,差異有顯著性(P<0.01);實驗組、中藥組證候積分改善程度均優(yōu)于對照組,實驗組優(yōu)于中藥組,P均<0.01,差異有極顯著性。治療后各組間比較,實驗組、中藥組證候積分改善程度優(yōu)于對照組,P<0.05,差異有顯著性。(表3)
表3 治療前后證候積分比較(xˉ±s)
治療3個月后,實驗組和對照組顯效率高于中藥組,值分別為24.757和30.000,P均<0.01,差異有統(tǒng)計學(xué)意義;各組總有效率比較,P均>0.05,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。(表4)
表4 3組治療后綜合療效比較[例數(shù)(%)]
3組中均無不良反應(yīng)及不良事件發(fā)生。
療程結(jié)束后,繼續(xù)隨訪3個月,有效病例中實驗組復(fù)發(fā)3人,中藥組復(fù)發(fā)12人,對照組復(fù)發(fā)12人。實驗組復(fù)發(fā)率與其他兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,另兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。(表5)
表5 隨訪三個月復(fù)發(fā)情況
我國糖尿病人群中DR患病率為24.7%~37.5%,DME和臨床有意義的黃斑水腫(clinically significant macular edema,CSME)發(fā)病率分別為 5.2%(3.1%~7.9%) 和 3.5%(1.9%~6.0%)[3]。 迄今為止,DME發(fā)病機制尚未徹底闡明,多認(rèn)為VEGF和炎性細(xì)胞因子起關(guān)鍵作用[8]。VEGF是參與DME病生理過程、調(diào)控其病情發(fā)展的重要因素。VEGF上調(diào)導(dǎo)致DR 加重[9]。
康柏西普是新型抗VEGF藥物,具有多靶點、高親和力及長作用時間等特點[10-12]。本研究中康柏西普參與的兩組視力改善、CMT變化、綜合顯效率等評價指標(biāo)均優(yōu)于中藥組,表明康柏西普治療DME顯效快,與國內(nèi)其他研究結(jié)果一致。但本病極易反復(fù),重復(fù)注射費用昂貴[13]。如何有效提高DME視力水平,控制病情進(jìn)展及改善遠(yuǎn)期預(yù)后已成為研究的熱點和難點。
傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中黃斑水腫歸為 “視瞻昏渺”“視直如曲”“視大為小”“視瞻有色”,DME歸屬 “消渴目病”范疇,其病機為消渴日久,傷精耗氣,氣陰兩虛,瘀血阻滯,痰瘀互結(jié),阻閉目絡(luò),目絡(luò)瘀阻,陰損及陽、陰陽兩虛,目失濡養(yǎng),神光失靈,則目不能見[14];氣陰兩虛、氣虛而不能健運,陰虛而不能濟(jì)火,陰陽兩虛、陽虛而不能溫運,因虛致瘀,水液內(nèi)停,留滯于黃斑,終致黃斑水腫[15]。中藥治療DME報道不鮮,但療程長,對伴新生血管或中重度病例療效欠佳?;诖?,我們對氣陰兩虛絡(luò)脈瘀阻型的DME施以健脾益氣、活血利水、祛瘀清熱之法,并觀察聯(lián)合康柏西普應(yīng)用的療效。
DME發(fā)病與脾腎兩臟關(guān)系尤為密切,黃斑水腫脾虛濕盛,水液內(nèi)停,方中茯苓、車前子性味甘淡,歸心、脾、腎經(jīng),茯苓可健脾滲濕、利水消腫;三七粉、鬼箭羽相伍,止血散血、通經(jīng)活絡(luò),通補并行,共為君藥;柴胡、葛根疏散肝郁,調(diào)達(dá)三焦,通暢氣機;黃精滋補肝腎,填精益髓;黃連合肉桂溫腎助陽,化氣行水,四者共為佐藥助君藥活血通絡(luò),利水消腫;密蒙花性甘,微寒,歸肝經(jīng),與槐花相伍為使藥,清熱瀉火,養(yǎng)肝明目退翳。諸藥合用,共奏健脾益氣,活血利水,通絡(luò)明目,標(biāo)本兼治之功。
現(xiàn)代藥學(xué)研究表明茯苓素可抑制毛細(xì)血管通透性改變[16];葛根中異黃酮類物質(zhì)可抑制醛糖還原酶活性、降低山梨醇通路活性,降血糖[17-19],有效延緩或避免糖尿病血管病變發(fā)生;三七雙向調(diào)節(jié),可改善視網(wǎng)膜缺氧缺血狀態(tài)[20];黃芪皂苷等能清除自由基,抑制血小板凝聚,改善微循環(huán)[21]。密蒙花抗炎、免疫調(diào)節(jié)、降血糖、抗氧化、抗血管內(nèi)皮細(xì)胞增生[22],臨床上常用于治療干眼、DR等[15,23]。諸藥相配,可減輕黃斑水腫,提高視功能。
本研究中各組證候經(jīng)治均好轉(zhuǎn),實驗組、中藥組證候改善優(yōu)于對照組,表明糖明組方在改善氣陰兩虛絡(luò)脈瘀阻型DME的中醫(yī)證候方面確有優(yōu)勢。我們認(rèn)為,將中醫(yī)證候積分與視力、黃斑水腫程度一并納入本研究綜合療效評判指標(biāo),更能體現(xiàn)中醫(yī)學(xué)整體觀念,利于觀察臨床施治效果。研究發(fā)現(xiàn),實驗組和對照組顯效率高于中藥組,而各組總有效率并無顯著差異,可能與康柏西普藥效有限以及療效評判標(biāo)準(zhǔn)兼顧了證候改善有關(guān)。停藥后隨訪3個月,實驗組復(fù)發(fā)率更低,顯示中西醫(yī)結(jié)合治療DME效果更持久,遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步觀察。